原发性血小板增多症（ET)的诊疗 诊断 实用总结全.docx

原发性血小板增多症（ET）的诊疗诊断实用总结1：骨髓细胞：骨髓为主要造血组织，产生红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板等，故骨髓细胞包括各种血细胞系的不同发育阶段的细胞。如粒细胞系：原粒细胞/早幼粒细胞/中幼粒细胞/晚幼粒细胞/杆状粒细胞/分叶核粒细胞；淋巴细胞系：原淋巴细胞/幼淋巴细胞/淋巴细胞；红细胞系：原红细胞/早幼红细胞/中幼红细胞/晚幼红细胞/网织红细胞/红细胞；单核细胞系：原单核细胞/幼单核细胞/单核细胞；巨核细胞系：原巨核细胞/幼巨核细胞/巨核细胞/最后形成血小板；浆细胞系：亦称效应B细胞，免疫系统中释放大量抗体的细胞，包括原浆细胞、幼浆细胞和浆细胞。还含有其它细胞，如网状细胞、内皮细胞（吞噬细胞）等。某些化学物质（如苯）抑制骨髓细胞分裂增殖能力,造成白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血，或刺激粒细胞系过度增生，诱发白血病。2:骨髓增殖性肿瘤（MPN）（也称慢性骨髓增殖性疾病）：指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞持续克隆性增殖所致的一组造血系统肿瘤性疾病。表现为一种或多种血细胞的质和量异常，伴肝、脾或淋巴结肿大。病因及发病机制尚不完全明确,目前认为Janus型酪氨酸激酶2（JAK2）基因突变致酪氨酸激酶信号途径（JAKSTAT）过度活化与该组病发病密切相关。MPN分8类:慢性髓性白血病（又称慢性粒细胞白血病）、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病/高嗜酸性粒细胞综合征、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化、肥大细胞增多症和不能分类MPNo常见4类：慢性髓性白血病.真性红细胞增多症.原发性血小板增多症.原发性骨髓纤维化。本组病共同特征:病变发生在多能造血干细胞（为骨髓中原始造血干细胞/具有自我更新和分化为各种谱系造血细胞的能力）。各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主,同时均有不同程度累及其他系造血细胞的表现。细胞增生还可发生于脾、肝、淋巴结等髓外组织,即髓外造血髓外造血（指在疾病或骨髓代偿功能不足时，肝、脾、淋巴结可恢复胚胎时期的造血功能）。各种类之间可共同存在或相互转化，最终进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病。MPN的治疗：缺乏有效特异性药，以防治并发症为主，治愈手段是造血干细胞移植。新药JAK2抑制剂在临床试验中有望用于治疗。原发性血小板增多症（ET）一：定义：原发性血小板增多症（ET）,也称为出血，性血小板增多症,是一种以巨核细胞增生为主的造血干细胞克隆性疾疾病。主要表现为血小板持续性增多，脾大，出血或血栓形成。E大部分进展缓慢,中位生存期常在10-15年以上。约10%可转化为其他类型骨髓增殖性肿瘤,疾病进展后预后不良。二:病因和发病机制:发病机制可能与促血小板生成素（TPO）和促血小板生成素受体（MPL）的改变、基因的异常激活有关。大约50%有JAK2V617F基因突变，JAK2基突变阴性者70%80%可检测到钙网蛋白（CALR）基因突变，突变位点主要集中在该基因第9外显子。三：临床表现：1：症状及体征：出血：血小板虽多但功能不正常，常为反复发作自发性出血，胃肠道出血常见，也可皮肤黏膜瘀斑、鼻出血、牙龈出血、血尿。血栓和栓塞：发生率较出血少，肢体血管栓塞（致肢体麻木、疼痛,甚至坏疽）；脾及肠系膜血管栓塞（致腹痛、呕吐）；肺、脑、肾栓塞（致相应症状）。大于60岁及既往有血栓病史是发生血栓最确定的高危因素，动脉粥样硬化危险因素（糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟）也是ET血栓症危险因素。脾大：50%80%脾大,多为中度，约半数肝轻度肿大，一般无淋巴结肿大。疾病后期可出现向骨髓纤维化或急性白血病（AML）进展转化的表现。2:实验室检查：血液检查（外周血细胞计数和血涂片）：血小板计数450xl0*9L,多在（6003000）xl0*9L,涂片见聚集成堆，大小不一，有巨型血小板，偶见巨核细胞碎片。白细胞可增多常在(1030)xl0。/L之间，分类以中性分叶核粒细胞为主，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。通常红细胞正常，少数增多。血小板及凝血功能试验：血小板功能多有异常，聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降,对肾上腺素的反应消失。患者出血时间正常或轻度延长、血块退缩不良。骨髓穿刺活检涂片及病理检查：各系细胞增生均明显活跃，巨核细胞增生尤为明显，以大的成熟巨核细胞增多为特征,有大量血小板聚集。突变基因检测：约50%检测到JAK2V617F基因突变；10%有促血小板生成素受体(MPL)W515LK基因突变,JAK2基因突变阴性者中约7080%可测到钙网蛋白(CALR)基因突变。3:肝脏.脾脏超声或CT检查：50%80%脾大(多为中度)，约半数肝轻度肿大，一般无淋巴结肿大。四：诊断：1：ET的诊断：符合(4条主要标准)或(前3条主要标准+次要标准)即可诊断,主要标准：外周血持续血小板计数r450xl0*9Lo骨髓活检：提示巨核细胞增生，以成熟大巨核细胞数量增多为主，粒系、红系无显著增生或左移表现。不符合其他骨髓增殖性肿瘤：BCR-ABL阳性慢性髓性白血病、真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化(PMF)、骨髓增生常综合征和其他骨髓增殖性W瘤的WHO诊标准标准;有JAK2、CALR或MPL基因突变。次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据（即：不存在基因突变时应除外继发性血小板增多）。2:ET后骨髓纤维化（postETMF）诊断标准：采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）标准：主要标准（2条均需符合）：此前按WHO诊断标准确诊为ET;骨髓活检示纤维组织分级为2/3级（按03级标准）或3/4级（按04级标准）。次要标准（至少需符合2条）：贫血或血红蛋白含量较基线水平下降20g/L;外周血出现幼粒幼红细胞；进行性脾脏肿大（超过左肋缘下5cm或新出现可触及的脾脏肿大）；以下3项体征至少出现1项：过去6个月内体重下降10%,盗汗，不能解释的发热（37.5oC）o（骨髓纤维化是骨髓增殖性肿瘤的一种，主要是骨髓中髓系细胞的异常增殖，尤其是巨核细胞的异常增殖，导致骨髓异常的造血。早期可能会全血细胞增多，当骨髓中异常纤维蛋白及胶原蛋白增多致骨髓被大量纤维组织填充后，出现全血细胞下降，且会出现髓外造血表现为肝脾肿大。对骨髓纤维化者要注意是原发性还是继发性。原发性主要是基因突变，如JAK2基因突变,或者MPL基因突变，或CALR基因突变，导致疾病发生。继发性骨髓纤维化可发生于很多疾病如骨髓增生异常综合征,转移癌，都会继发性骨髓纤维化）。（BCR/ABL融合基因是抗细胞凋亡基因具有高度酪氨酸激酶活性,激活多种信号传导途径，使细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱。与定位于Ph染色体上BCR-ABLl融合基因密切相关的是慢性髓细胞白血病，存在95%以上的慢性粒细胞白血病（CML）患者，是CML最重要分子学标志。临床上可据是否存在BCR-ABL融合基因，来选择性地使用分子靶向治疗药物）。（中性粒细胞核左移是指外周血中分叶杆状核中性粒细胞，包括中性粒、中性杆状核粒细胞、晚幼粒细胞、中幼粒细胞，甚至是早幼粒细胞的百分比增高超过5%o最常见于各种感染，尤其是化脓菌性感染，也可见于急性中毒、急性溶血、急性失血，重度核左移主要见于粒细胞性白血病或中性粒细胞性白血病。另外中性粒细胞核左移也见于巨幼细胞贫血和应用抗代谢化学药物治疗后，由于叶酸或维生素B12缺乏，使脱氧核糖核酸合成障碍或造血功能减退而发生核左移）五：鉴别诊断：1:反应性血小板增多症：即继发性血小板增多症，见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等，有相应原发病表现，有血小板增高但很少超过600xl0*9Ll更少见多于1000xlO*9Lz且为一过性增高，原发病控制后血象恢复正常。最常见原因有感染.炎症（非感染性）、缺铁性贫血。感染和炎症常有CRP和红细胞沉降率增高,故应通过这2项检查结合病史首先应排除感染和炎症导致反应性血小板增多。缺铁性贫血时可通过血清铁等检查鉴别。充分补铁充治疗后再复查。2:与血小板增高有关的骨髓增殖性肿瘤:慢性髓性白血病(CML):也称慢性粒细胞性白血病,常表现为白细胞增高、核左移和脾脏肿大，部分血小板显著增高1000乂10。儿，可通过血象、骨髓象鉴别，并且有特征性细胞遗传学和分子学标志,即Ph染色体和BCR-ABL融合基因阳性。(Ph染色体最初在慢性粒细胞白血病(CML)中发现，发生率90%以上，是CML的细胞遗传学标志。后来在部分急性淋巴细胞白血病(ALL)中也发现Ph染色体，占儿童ALL的5%/成人ALL25%)0其它骨髓增殖性肿瘤/骨髓增生异常综合征(MPN/MDS):MPN除ET外还包括滇性红细胞增多症和骨髓纤维化。真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现；骨髓纤维化者外周血有幼红、幼粒细胞,红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞,骨髓大多干抽,骨髓活检有纤维化表现。MDS经常伴发贫血,骨髓象虽然巨核细胞在数量上是增多的,但通常有体积偏小、分叶少等病态造血现象,部分患者有5q-等细胞遗传学特征。骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增殖性肿瘤(MPN)不是同一种疾病。骨髓增殖性肿瘤(MPN)起源于造血干细胞，是一种骨髓一系或多系(如粒细胞系统、红细胞系统、巨核细胞系统和肥大细胞)过度增殖为特征的疾病。骨髓增殖性肿瘤常见原发性骨髓纤维化，原发性血小板增多症，真性红细胞增多症和慢性粒细胞白血病等。诊断骨髓增殖性肿瘤需要进行骨髓穿刺活检,基因及染色体检测等一系列检查来明确。骨髓增生异常综合征指起源于造血干细胞的一种异质性髓系克隆性疾病,特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病转化。临床表现为无效性造血，难治型全血细胞减少，患者一般会出现感染、出血或发热。由于患者白细胞减少、粒细胞缺乏，容易继发常见感染，临床最常见口腔感染、肛门感染、呼吸道感染以及泌尿系统感染。血小板减少存在出血倾向，出血部位较为广泛，轻度患者可以发现皮肤存在瘀斑、瘀点，可以发现结膜、齿龈渗血，严重时消化道可以出现咯血、呕血、便血，较严重存在内脏出血，甚至最危险时出现颅内出血。贫血可引起一系列相关症状,患者由于血红细胞过低不能满足日常生活需求，走路时可出现胸闷气急，还可出现食欲减退。骨髓增生异常综合征（MDS）目前没有很好的治疗药物，低危MDS患者可针对症状进行治疗，部分患者甚至可以不进行治疗，随访观察即可，而高危MDS者行骨髓移植（造血干细胞移植）是唯一能治愈该病方法。六：预后判断标准1：ET血栓国际预后积分系统（IPSET-thrombosis系统）：血栓是影响ET者生活质量和寿命的主要原因，确诊ET后首先按IPSET-thrombosis系统对患者发生血栓风险作评估：年龄60岁（1分），有心血管危险因素（CVR）（I分）,此前有血栓病史（2分），Jak2V617F突变阳性（2分）。依累计积分血栓危度分组：低危（01分）、中危（2分）和高危（3分）。各危度组血栓年发率为LO3%、235%和3.56%o2:ET国际预后积分（IPSET）系统：建议采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）提出的IPSET对总体生存预后作出评估:年龄（60岁/0分上60岁/2分）;白细胞计数（llxlO*9L/0分，lllO*9Ll分）;血栓病史（无0分,有1分）。依累计积分预后危度分组:低危组（0分），中危组（12分），高危组（3分）。各危度组者中位生存期依次为没有达到（也就是还没结束/还没结果/还属于未知）、24.5年和13.8年。六：治疗：目前缺乏特异性治疗,治疗目的主要是减少血小板数量预防血栓和出血，据发生血栓并发症危险度分级而制订治疗策略。血小板计数应控制在600×10*9L,理想目标值400l0*9L治疗措施：随诊观察、阿司匹林100mg每日1次；降细胞治疗+阿司匹林100mg每日1次;降细胞治疗+阿司匹林100mg每日2次；降细胞治疗÷系统抗凝治疗；降细胞治疗+系统抗凝治疗+阿司匹林100mg每日1次。1：治疗选择的原则：(1)无血栓病史：年龄<60岁：采用随诊观察策略；有CVR或JAK2V617突变者阿司匹林100mg每日1次；年龄60岁：予降细胞治疗+阿司匹林IOomg每日1次；有CVR或JAK2V617突变者给予降细胞治疗÷阿司匹林100mg每日2次。(CVR即心血管疾病危险因素:高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)。(2)有动脉血栓病史：降细胞治疗+阿司匹林100mg每日1次(如年龄60岁、有CVR或JAK2V617突变者，降细胞治疗+阿司匹林100mg每日2次)。(3)有静脉血栓病史：降细胞治疗+系统抗凝治疗(如有CVR或JAK2V617突变者,予降细胞治疗+系统抗凝治疗+阿司匹林100mg每日1次)。(4)动态调整治疗措施动态评估并据调整治疗PLT>1000×10*9L者服阿司匹林可增加出血风险，应慎用。PLT>1500l0*9L者不推荐服阿司匹林。阿司匹林不耐受或有使用禁忌者换用氯叱格雷。PLT>1500×109/L者无论任何年龄都予降细胞治疗。有CVR者，积极行相关处理(戒烟,控制血压,控制血糖等)。2:抗血小板治疗：小剂量阿司匹林QOomgd）,若不能耐受或有阿司匹林使用禁忌证,可用氯口比格雷抗血小板。如发生血栓形成和栓塞,可用纤溶激活剂治疗。3:非特异性骨髓抑制药（降细胞治疗）：降细胞治疗一线药物：羟基眼：是核甘酸还原酶抑制剂,是唯一一个在随机研究中被证明能减少血栓形成的减少细胞的药物，常见并发症包括可逆的骨髓抑制和口腔黏膜溃疡。剂量l2gd,分23次口服,起始剂量为1520mgkg-ld-l,8周内80%患者的血小板计数可降至500×109L以下，然后给予适当的维持剂量治疗。血常规监测：治疗前2个月每周1次，以后每月1次，血象稳定后每3个月1次。对羟基眼耐药或不耐受者可换用干扰素或阿拉格雷等二线药物。干扰素：可有效控制血小板数量,常用于年轻或怀孕者,是年龄40岁者首选治疗药。起始剂量300万U/d皮下注射，每周3次。据耐受性和治疗反应调整剂量。起效后调整剂量最低维持剂量300万U每周1次。醇化干扰素起始剂量0.5gkg每周1次，12周后如无疗效可增至LOgkg每周1次。部分患者用药后出现甲状腺功能减低、抑郁等精神症状，故使用前应行甲状腺功能检查，询问是否有精神病史。血常规监测：治疗第1个月每周1次，第2个月每2周1次，以后每月1次，血象稳定后每3个月1次。降细胞治疗二线药：阿拉格雷：是Ie嘤琳衍生物,抑制巨核细胞分化减少血小板计数,不影响白细胞计数,但贫血常见,且经常是进行性的。还有因扩血管和正性肌力作用致心悸、心律失常、体液潴留和头痛。起始剂量0.5mg每日2次口服,1周后开始调整剂量剂量增加每周不超过0.5mg/d,最大单次剂量为2.5mg,每日最大量为10mg,一般不超4mg日,维持剂量2.02.5mgd0维持PLT<60010*9L但Q50400）10*9L最佳。白消安.双溪丙哌嗪和32P:因最严重不良反应是远期发生治疗相关性白血病或骨髓增生异常综合征及肿瘤，仅作为老年者二线药物。4:血小板单采术：可迅速减少血小板量、改善症状。在紧急情况下（手术前、伴急性胃肠道出血的老年患者、分娩前及骨髓抑制药不能奏效时）采用。根据病情和需要决定血小板单采次数和时间隔期。一般临床上多与其他疗法并用。5.post-ETMF（ET后骨髓纤维化）和白血病转变患者的治疗：按相应指南进行处理。七：疗效判断标准：（注:MPN-SAFTSS:骨髓增殖性肿瘤总症状评估量君post-ETMF:原发性血小板增多症后骨髓纤维化）。完全缓解（CR）:以下4条必须全部符合:包括可触及的肝脾肿大等疾病相关体征持续（12周）消失,症状显著改善（MPN-SAFTSS积分下降>10分）:外周血细胞计数持续（N12周）缓解:PLT400xl0LWBC<10xl0L,无幼粒幼红血象;无疾病进展,无任何出血和血栓事件;骨髓组织学缓解,巨核细胞高度增生消失,无1级的网状纤维（欧洲分级标准）部分缓解（PR）：以下4条必须全部符合:包括可触及的肝脾肿大等疾病相关体征持续（12周）消失，症状显著改善（MPN-SAFTSS积分下降>10分）：外周血细胞计数持续（12周）缓解:PLT<400xl（V/LWBC<10xlOL无幼粒幼红细胞;无疾病进展,无任何出血或血栓事件;无骨髓组织学缓解,有巨核细胞高度增生。无效（NR）:疗效没有达到PR疾病进展(PD):演进为post-ETMF,骨髓增生异常综合征或急性白血病。