糖尿病人血脂管理.ppt

糖尿病人血脂管理,西安市第四医院内分泌科王文渊,糖尿病：全球的健康危机,中国糖尿病患病率显著增加,JAMA.2013,310:948发表的由上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长宁光教授等完成的中国成人糖尿病流行与控制现状研究表明，中国18岁及以上成人糖尿病患病率达11.6%，糖尿病前期率为50.1%。,糖尿病相关的死亡率逐年升高,ADA/AHA糖尿病患者心血管疾病预防共识：除血糖外，还需干预血脂血压、体重等多重因素,Diabetes Care 30:162172,2007,心血管疾病一级预防,血压,血糖,吸烟等其他因素,抗血栓,血脂,体重,需要关注糖尿病带来的哪些威胁？,ADA/AHA.Diabetes Care 2007;30:162172,糖尿病,必须严格控制血糖！,控糖之外更要加强心血管疾病的预防！,2型糖尿病的大血管病变较微血管病变更为常见,9%,0,5,10,15,20,25,糖尿病确诊人群9年内并发症发生比例（%）,Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.,n=5102,大血管病变,微血管病变,20%,n=5102,大血管病变是微血管病变的2倍,大血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因,冠心病，卒中和外周血管病其它,67%,33%,Alexander CM,Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.Morrish NJ et al.Diabetologia2001;44(suppl 2):s14-21.,2 型糖尿病病人52%死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。1 型糖尿病病人44%死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。,糖尿病患者的死亡原因构成,UKPDS研究显示：LDL-C和HDL-C水平与冠心病风险密切相关,80%的2型糖尿病患者伴有血脂异常,糖尿病患者血脂异常的特点：,升高,甘油三酯(TG),升高或正常；LDL-C亚型小而密LDL比例增高,LDL-C,降低,HDL-C,2.Drexel H,et al.Diabetes Care 2005;28;106-114.,CODIC-2：中国2型糖尿病大血管并发症的发病率,Chen Xingbao,Chinese Health Economics 2003.Tang Ling,China Diabetic Journal 2003.,患者（%）,并发大血管疾病会大幅降低糖尿病患者生存率,LUCINDA WHITELEY,et al.Diabetes Care 2005;28:15881593.,0 5 11 16 22 27,0.0,0.2,0 5 11 16 22 27,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1 DM+CHD+2 DM+CHD-3 DM-CHD+4 DM-CHD-,0.4,0.6,0.8,1.0,生存率,生存率,4,3,2,1,4,3,2,1,男性,女性,血脂管理对糖尿病患者预防大血管事件意义重大,A-A1C,B-BP,C-Cholesterol(LDL),其他危险因素包括吸烟、肥胖、体力活动不足等。,（2006）胰岛素治疗率50%,（2006）高血压治疗率52%,（2006）他汀治疗率17%,26项随机研究，共170 000例患者数据，其中DM患者32210 例(19%),20%,治疗1年，LDL-C每 1mmol/L大血管事件风险,Lancet 2010;376:167081,针对T2DM患者（积极降LDL-C治疗的荟萃分析）：降低LDL-C的血脂管理可带来心血管事件风险的降低,1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239.2.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-409.3.European Heart Journal 2011;32:17691814.Diabetes Care.2012;35(Suppl 1):S11-635.中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社,各大权威指南：LDL-C是糖尿病患者血脂干预的首要目标,Strong Heart Study研究显示：HDL-C水平降低，心血管疾病风险显著增加,20,BV Howard.Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology.2000;20:830.,4.549位受试者（2034例糖尿病患者）,冠心病风险随着TG水平的增高而增高,Castelli WP.Am J Cardiol.1992;70:3H-9H.,4S研究证明：血脂三联征患者（LDL、TG、HDL）冠心病风险增加,血脂三联征患者无事件存活率更低,血脂三联征安慰剂组主要冠脉事件为35.9%单纯LDL-C升高安慰剂组主要冠脉事件为20.8%,Christie M et al.Circulation 2001;104;3046-3051.,UKPDS研究显示：LDL-C、HDL-C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素,A Bolam et al.BMJ 1998;316:805.,多因素分析后危险因素模式,2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南：他汀治疗的目标是降低ASCVD事件,基于高质量RCT，指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,Stone NJ,et al.Journal of the American College of Cardiology(2013),doi:,糖尿病血脂异常的特征及与心血管危险的相关程度,TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升小而密的颗粒致粥样硬化的脂蛋白颗粒乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo)CIII的上升低水平HDL-C小而密的颗粒,UKPDS心血管危险因素回归分析 CHD危险 LDL-C 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 SBP 10 mmHg 15 HbA1c1%11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex,but it was not an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,LDL-C,HDL-C和TG水平都与糖尿病患者的冠心病风险显著相关,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study;HbA1c=hemoglobin A1c.Turner RC,et al.BMJ.1998;316:823-828.,思 考,因此什么是DM患者血脂干预首要控制指标？如何选择药物依据？,*然而,缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21.Isles CG et al.QJM.2000;93:567-574.2.Guyton JR.Expert Opin Pharmacother.2004;5:1385-1398.Isles CG et al.Q J Med.2000;93:567-574,血脂治疗药物,不同类别调脂药的疗效,+：强效+：中效+：弱效-：无效,赵水平.降脂药物临床疗效评价.实用药物与临床2006;9:67-70.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,糖尿病患者冠心病一级预防临床试验(主要为他汀研究),*根据病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他为亚群分析 均值 30 mg/d 1或2型糖尿病,糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验(主要为他汀研究),*在4D和VA-HIT研究中包括卒中 根据病史 根据病史或血糖126 mg/dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他为亚群分析,1或2型糖尿病|血管影像学研究,针对糖尿病患者（CTT 2008糖尿病人群Meta分析）他汀治疗降低LDL-C可带来心血管事件风险的降低,CTT荟萃分析结果显示：主要冠脉事件风险降低22%冠脉血运重建风险降低25%卒中风险降低21%主要血管事件风险降低21%,LDL-C每降低1mmol/L,Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaborators.Lancet 2008;371:11725.,14项他汀随机研究，18,686名糖尿病患者(T2DM 17,220名),Lancet 2008;371:117-125,糖尿病类型,性别,年龄,是否降压治疗,BMI,收缩压,舒张压,吸烟状况,eGFR,CV风险,无论何种糖尿病患者均从积极他汀治疗中获益（CTT 2008糖尿病人群Meta分析）,权威指南：糖尿病患者应积极启用他汀类药物降低LDL-C,LDL-C达标治疗策略：推荐他汀治疗对于未合并心血管疾病的患者，血脂干预的首要目标为LDL-C100mg/dL（2.6mmol/L）对于合并心血管疾病的患者，血脂干预的首要目标为LDL-C70mg/dL（1.8mmol/L）,2012 ADA 指南,在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药，以使LDL-C降至80mg/dl(2.07mmol/L)以下或较基线状态降低30%40%。,2010 中国2型糖尿病防治指南,权威指南：糖尿病患者应积极启用他汀类药物降低LDL-C,他汀发展历史,洛伐他汀,美降脂（默克）1987,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,来适可（诺华）1997,普固拉（施贵宝）1994美百乐镇（日本三共）2004,舒降之（默沙东）1997,立普妥（辉瑞）2000,可定（阿斯利康）2007,美降脂（默克）1987,普固拉（施贵宝）1994美百乐镇（日本三共）2004,立普妥（辉瑞）2000,普固拉（施贵宝）1994美百乐镇（日本三共）2004,立普妥（辉瑞）2000,美降脂（默克）1987,来适可（诺华）1997,美降脂（默克）1987,舒降之（默沙东）1997,来适可（诺华）1997,美降脂（默克）1987,普固拉（施贵宝）1994美百乐镇（日本三共）2004,舒降之（默沙东）1997,来适可（诺华）1997,美降脂（默克）1987,立普妥（辉瑞）2000,普固拉（施贵宝）1994美百乐镇（日本三共）2004,舒降之（默沙东）1997,来适可（诺华）1997,美降脂（默克）1987,可定（阿斯利康）2007,立普妥（辉瑞）2000,普固拉（施贵宝）1994美百乐镇（日本三共）2004,舒降之（默沙东）1997,来适可（诺华）1997,美降脂（默克）1987,HMG辅酶A还原酶,甲羟戊酸（内源性胆固醇）,减少血浆 胆固醇,肝细胞表面LDL受体的数量,HMG辅酶A,他汀类：HMG-CoA 还原酶抑制剂,肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明，HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。,他汀类药物作用机理,亲和力量2000-20000倍,HMG-CoA：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,Circulation.2008;117(19):2458-2466.,升高HDL-C与动脉粥样硬化的逆转相关,HDL-C变化与QCA分析的管腔直径的变化密切相关,CCAIT安慰剂,PLACI安慰剂,MAAS安慰剂,CCAIT洛伐他汀,PLACI普伐他汀,MARS安慰剂,MAAS辛伐他汀,MARS洛伐他汀,LCAS安慰剂,LCAS氟伐他汀,病变进展,病变消退,ASTEROID瑞舒伐他汀,平均HDL-C(mg/dL),QCA分析的管腔直径狭窄的变化百分比（%）,1.2,40,0.8,0.4,0,-1.2,-0.8,45,50,发表在Circulation中一篇覆盖2528例病人的他汀研究的荟萃分析表明：当他汀类药物显著降低LDL-C并升高HDL-C达7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块,安慰剂他汀,常规剂量他汀可以满足中国绝大多数患者的降脂需求,他汀类的选用应根据给药前具体患者的TC、LDL-C水平和该要求患者治疗的目标值间的差距，选用恰当的他汀种类和剂量。如需用他汀剂量不大，可以直接采用；如所需剂量较大，也可以先用不大的剂量，以后调整。,13.中华心血管病杂志 2010;38(4):294-297.,现有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需剂量（标准剂量）,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-413.,新英格兰杂志对2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南的临床实用解读：更清晰定义“高强度他汀”,高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C50%。推荐：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg中等-高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C 30-50%。推荐：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀(缓释)80mg氟伐他汀40mg 一日两次匹伐他汀2mg-4mg,Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569,*瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准且禁用于亚裔人群,大剂量他汀与常规剂量他汀相比：临床获益相似，但不良反应却大大增加,JAMA，November 16,2005-vol 294,常规剂量他汀耐受性更佳,21.Silva M,et al.Clin Ther 2007;29:253-260.,大剂量治疗更佳,中等剂量治疗更佳,大剂量他汀增加新发糖尿病的风险,一项纳入5项临床研究，32,752名患者平均4.9年数据的荟萃分析结果显示：大剂量他汀与常规剂量他汀相比增加12%糖尿病发生风险,22.David P,et al.JAMA 2011;305(24):2556-2564.,1.一般副作用消化系统反应(如恶心、便秘、腹泻)以及头昏、皮疹等，但症状往往较轻，大多能耐受，很少需停药，若停药，不良反应均能消失。也有报道服用他汀类药物早期的副作用明显，随着用药时间的延长，症状可逐渐自行缓解。,他汀安全性（一）,他汀安全性（二）,2.他汀类药物与肌损害SPARCL研究中LDL-C 降低幅度超过50%患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%3.0%。FDA不良事件报告系统(AERS)数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为0.32.2例，横纹肌溶解症为0.313.5例。Thompson 等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治疗组患者共有49 例发生肌病，其中7例发生肌溶解；而安慰剂对照组共有44 例发生肌病，其中5例出现肌溶解，两组差异没有统计学意义。,与他汀类药物相关的肌损害可表现为：轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高；出现肌痛，肌无力或痉挛,且CK10ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。目前对横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现：肌无力、肌痛、跛行；CK10ULN；肌电图（EMG）示肌源性损害；肌肉活检为非特异性炎症性改变；尿中出现肌球蛋白。,他汀安全性（三）,ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素,他汀相关性肌病多见于：1）老年(尤其 80 岁)；2）体形瘦小虚弱；3）患多系统疾病(如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病);4）已经联合应用多种药物;5）围手术期;6）合用以下药物或食物:贝特类药物(尤其吉非贝齐)、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒;7）剂量过大；8）既往他汀相关性肌病病史或家族史。,为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK。如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗。,服用他汀类药物后，肌酸激酶（CK）升高怎么办？,若升高小于正常上限5倍，应将他汀类药物减量。若升高大于正常上限5倍以上，应减量或停药。严密监测CK，同时应排除可引起CK升高的药物或其它因素，如剧烈运动、肌肉损伤等。,他汀安全性（四）,他汀诱导的肝酶异常的特点：3.他汀类药物与肝损害 发生率约1%2%。多发生在开始用药的3个月之内。多为一过性，且呈剂量依赖性。在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。,他汀相关转氨酶异常的处理,他汀所致无症状性转氨酶增高：轻度升高小于正常上限3倍（多数），此时不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶的变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。肝功能不全症患者：不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理。单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需减量或停药。停药以后ALT一般在23 个月内可恢复到基础水平。慢性肝病或代偿性肝硬化患者：并不禁用他汀类药物，可继续使用他汀，只有急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化才是他汀的禁忌证。联合使用保肝药物(如易善复、水林佳、甘利欣)可能有助于医患沟通及减少医疗纠纷。,他汀安全性（五）,4.他汀类药物与肾功能在目前美国FDA批准使用的剂量范围内，未见他汀类药物引起肾损害，包括蛋白尿、血尿、肾小球损害、肾功能不全、急、慢性肾功能衰竭。慢性肾脏疾病患者大多是心脑血管疾病的高危人群，一般更需要他汀类药物治疗，此类患者并不禁用他汀，当然，使用他汀时应根据肾功能不全的严重程度进行剂量调整。,安全有效推广应用他汀,当前我国他汀应用的问题:不足-应用面不够广 积极 不规范-安全掌握不够 谨慎指南要求严格注意事项治疗:根据不同对象进行危险估计，设定起治水平和治疗目标值按降脂强度和安全性合理选用药物达标或降低LDL-C达30-40%选择他汀单药或与其他药物合并应用起用前后检查肌酶和肝酶,严密观察肌肉症状合理安排剂量,不宜追求高效而盲目加大剂量,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),6-12月复查一次,调整剂量或药品种类或联合用药；4-8周复查,达标安全,2.48周复查 6-12月复查一次,降脂治疗过程中的安全性监测,血脂、AST、ALT、CK达标,48周复查,未达标,注：肝脏转氨酶丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶(AST)肌酸激酶(CK),总 结,糖尿病患者80%的死亡来自于大血管原因，大量的临床医学证据显示糖尿病患者应积极启用他汀类药物降低LDL-C,提高HDL-C水平，可以降低大血管原因导致的死亡率。常规剂量的他汀类药物完全可以满足大部分中国患者的降脂需求；与大剂量他汀相比，常规剂量他汀带来相同的心血管获益，而安全性更好。,谢谢！,