生物药剂学基础.ppt

工业药剂学,生命科学学院,马君义,(Industrial Pharmacy),生物药剂学基础,第二章 生物药剂学基础 2.1 概述 2.2 药物的胃肠吸收及其影响因素 2.3 药物的分布、代谢和排泄,生物药剂学基础,2.1 概述,生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和人体生物因素与药效的关系的一门科学。研究目的主要是正确评价药剂质量，设计合理的剂型及制剂工艺以及为临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。,生物药剂学基础,2.1 概述,生物制剂学主要是研究药理上已证明有效的药物。当制成某种剂型，以某种途径给药后是否很好的吸收，从而及时分布到体内所需作用的组织及器官（或称靶器官，靶组织），在这个作用部位上只要有一定的浓度以及在一定时间内维持该浓度，就能有效地发挥药理作用。,生物药剂学基础,2.1 概述,药效=f（剂型因素、生物因素）,药物的理化性质赋形剂=辅料+附加剂药物配伍与相互作用剂型及用法工艺流程等,种族差异性别差异年龄差异生理差异病理差异等,疗效副作用毒性反应,生物药剂学基础,2.1 概述,吸收,人体,消除,吸收 分布 代谢 排泄 消除=代谢+排泄 配置=分布+代谢+排泄 剂量=吸收部位量+体内量+消除量 药物在体内变化率=吸收速率-消除速率,药物从用药部位进入体循环的过程,药物在血液与组织间的可逆转运过程,药物在体内发生的化学结构变化的过程,药物及其代谢物排出体外的过程,生物药剂学基础,2.1 概述,体内三个阶段：,药剂学 药代动力学 药效学,剂型因素,生物因素,生物药剂学基础,2.1 概述,实验设计:,1 采样：血样、尿样、唾液2 测定方法：灵敏度和精密度要高 3 实验对象：人、鼠、兔、狗、猫等4 目的：为临床合理用药提供参考,生物药剂学基础,2.1 概述,生物制剂学研究的是给药后药物的吸收、分布、代谢和排泄的全过程以及各种剂型因素和生物因素对这一过程和药效的影响。吸收药物从给药部位进入血液循环的过程，是药物发挥治疗作用的先决条件。,生物药剂学基础,2.1 概述,一、生物膜的结构,由脂质、蛋白质及少量的糖、核酸、金属离子组成。膜中脂质主要是磷脂，呈双分子层；头部为磷酸甘油基团呈亲水性，向膜外；尾部为脂肪酸链呈疏水性，向膜内部；蛋白质嵌于脂质双分子层中，亲水性（极性）基团向外，疏水性（非极性）基团向内，在生物膜上还有一些孔道。药物可以通过脂质、蛋白质或孔道进行转运。,生物药剂学基础,2.1 概述,一、生物膜的结构,生物药剂学基础,2.1 概述,一、生物膜的结构,生物药剂学基础,2.1 概述,一、生物膜的结构,生物药剂学基础,2.1 概述,二、药物通过生物膜的转运机理,1.被动扩散（自由扩散）,特征：顺浓度梯度运输；不需要载体；不需要消耗能量,生物药剂学基础,2.1 概述,二、药物通过生物膜的转运机理,特征：顺浓度梯度运输；需要载体；不需要消耗能量,2.促进扩散（协助扩散）,生物药剂学基础,2.1 概述,二、药物通过生物膜的转运机理,3.主动转运,特征：逆浓度梯度运输；需要载体；需要消耗能量,生物药剂学基础,2.1 概述,顺浓度梯度,顺浓度梯度,逆浓度梯度,不需要,需要,需要,不消耗,不消耗,需要消耗,氧气、水、二氧化碳等通过细胞膜,葡萄糖通过红细胞,葡萄糖、氨基酸通过小肠上皮细胞膜；离子通过细胞膜等,生物药剂学基础,2.1 概述,二、药物通过生物膜的转运机理,4.胞饮作用（胞吞、胞吐）,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,给药部位与吸收,药物从给药部位向循环系统转运的过程。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,吸收与药时曲线,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,由于药物在消化道内是透过上皮细胞而吸入循环系统，故上皮细胞膜的性质决定药物吸收的难易。被动扩散：脂溶性药物由被动扩散透过生物膜。服药以后，胃肠液中浓度高，细胞浆液内浓度低，药物能被动扩散通过，又以同样机理转运到血液而吸收。药物被动扩散的吸收速度与浓度成正比，主动转运：一些机体所必须的物质，如单糖、氨基酸等，是借助于载体的帮助，需要消耗能量，从浓度低处往浓度高处逆向转运。载体量是有限的，在吸收部位，药物达到某一临界浓度时，转运系统变成饱和，浓度再大也不能加快药物的吸收速度；对主动吸收的药物可能存在最适剂量，超过此剂量不会有更高的治疗效应。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,促进扩散：有相当多的物质，如一些非脂溶性物质或亲水性物质借助于细胞膜上载体的帮助，从高浓度向低浓度区扩散，也不需要消耗能量。扩散速度取决于膜两侧浓度差。与被动扩散的区别在于它借助于膜上载体的结合或释放而扩散的。膜孔转运：能通过上皮细胞的细孔（平均为4A），那样大小的物质可穿过充满水的细孔而被吸收，膜孔转运的吸收速度受药物分子或离子的大小、浓度以及水的吸收速度影响。多数药物的吸收属于“被动扩散”，故胃肠道上皮细胞对这些药物起着脂溶性屏障的作用，其中脂溶性药物通过被动扩散而吸收，非脂溶性药物的扩散通过屏障则相当困难。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,口服给药,崩解,分散,溶解,血液循环,吸收,游离型 蛋白结合型,原型或代谢物,组织结合,作用部位,分布,代谢,排泄,分布,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,一、药物在胃肠道的吸收,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,药物在胃肠道吸收的影响因素,生理因素:主要包括种族、体重、性别、年龄、遗传及生理病理条件等。通过对制剂的生物药学研究，所提供的资料可以改进药物制剂的处方、生产工艺、给药方式等。剂型因素:包括与剂型有关的药物各种理化因素，如所加的辅料、附加剂等的性质及用量、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等；药物的物理性质如粒径、晶型、溶解速度等，药物的某些化学性质如化学稳定性，药物的配伍及相互作用等。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,胃：pH值1.8，粘膜面积比小肠、大肠小，有许多皱裂，缺乏绒毛，故吸收面积有限，主要起贮存、混合、向小肠排空。一些弱酸性药物在胃中吸收，多为被动吸收。,1.胃肠液的pH与性质,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后，其pH即改变为1-3。一般空腹时可降低pH1.2-1.8，食后，正常人的胃内容物可上升到pH3-5。某些药物及食物可能对胃液的分泌或中和胃液影响特别大，如抗胆碱药阿托品和普鲁本辛，脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌，制酸药则使pH升高。,1.胃肠液的pH与性质,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,小肠：pH值约为6，分十二指肠(pH4-5)、空肠和回肠(pH6-7)；有许多环状皱裂，其上布满了绒毛，绒毛上有微绒毛，表面积巨大，为消化和吸收的主要部位，各种吸收均有。,1.胃肠液的pH与性质,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,大肠：pH值为8，分盲肠、结肠和直肠，无环状皱裂和绒毛，故吸收面积有限，主要吸收水分和电解质，以及贮存和排出粪便。,1.胃肠液的pH与性质,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,直肠；是大肠的末端，长约20cm，直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，故直肠不是药物吸收的合适部位，但近肛门端血管丰富，故也是某些剂型如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位，吸收效果良好。栓剂药物吸收与其塞入直肠的深度有关，应距肛门口约2cm处为妥。,1.胃肠液的pH与性质,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,生物药剂学基础,普通药的吸收方式,pH值影响：大部分药物属于弱酸性或弱碱性。能使药物保持分子状态的pH值，有利于药物的吸收。粘膜表面积大小:小肠粘膜面积最大，达70M2，最易吸收药物。体内活性物质影响：胆酸盐：增加溶解度；酶：酶促作用；粘蛋白：结合阻止吸收。消化酶：首过效应。,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,生物药剂学基础,避免首过效应（胃酸破坏）,速释型口腔溶解片,口腔吸收药物的模型,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,生物药剂学基础,速释型肺部给药系统,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,2.胃排空与胃肠道蠕动,在胃中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效决定于药物离开胃进入十二指肠的速率，需要立即止痛的药物如可待因，延迟胃的排空将延迟镇痛作用的开始；对有些受胃酸和胃酶活性影响不稳定的药物，胃的排空缓慢也影响药物的有效性，如氨苄青霉素的降解程度决定于它在胃内停留时间，在胃酸条件下能解离为离子的胺类药物及包肠衣制剂等胃排空速率对疗效的开始是十分重要的。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,2.胃排空与胃肠道蠕动,胃内液体量：增加，胃排空速度加快 胃排空速度：空腹 饱腹胃内容物的成分：脂类消化慢，主动转运的药物饭后服用 为宜。胃内黏度低，渗透压低时，一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药物、麻醉药物时，胃排空速率都可下降。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,2.胃排空与胃肠道蠕动,由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,2.胃排空与胃肠道蠕动,蠕动（推动）：药物在肠中滞流时间长，药物破坏多；同时，与吸收部位接触时间长，吸收效果好。收缩（混合）：促进药物的混合与分解，增加药物吸收，饭前服用吸收破坏少。小肠末端结肠，吸收水、电解质和贮存粪便。是缓释制剂主要吸收部位。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,3.循环系统的影响,血液循环途径：体循环：在胃、小肠、大肠吸收的药物，存在肝脏的“首过效应”。淋巴循环：无肝脏的首过效应，多为脂类。血流量：血流量大时，吸收的限速过程不是血流速度，而是药物的扩散。但当血流慢时，则血流速度变为主要因素。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,3.循环系统的影响,避免首过效应（胃酸破坏）,避免首过效应（肝脏酶解破坏）,速释型口腔溶解片,口腔吸收药物的模型,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,二、影响药物胃肠道吸收的生理因素,4.食物的影响,食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收。食物在消化时消耗水分，可延迟固体制剂的崩解与药物的溶出，妨碍药物向胃肠道壁的扩散而减慢吸收。当食物中含有较多脂肪时，由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物在胃肠道吸收的剂型因素,1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响,未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收。由于非解离型和解离型的比例与环境的pH直接相关，同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。其关系可用Henderson-Hasselbalch缓冲方程式表示。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响,弱酸性药物：pKa-pH=lgCu/Ci 弱碱性药物：pKa-pH=lgCi/Cu,非解离型药物浓度,解离型药物浓度,酸性或碱性药物的脂溶性大小取决于药物的Pka及药物所处的胃肠道介质的pH弱酸性药物：当pHPka时，分子型比离子型多，易于吸收中性药物和极弱的碱性药物的吸收受PH影响较少,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响,K o/w增大，药物脂溶性增大，水溶性减小K o/w减少，药物脂溶性减少，水溶性增大,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响,弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收。除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pH分配假说相当一致。但在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与pH分配假说相吻合。一般情况下，小肠中的吸收比pH分配假说预测的值要高。其原因主要是肠黏膜具有巨大的表面积，另外，解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。对于两性药物，则在等电点的pH时吸收最好。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,2.药物的溶出速度对吸收的影响,含义：指药物从固体或半固体制剂中溶解，扩散到周围的溶出介质的速度溶出速度：Noyes-Whitney方程式,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,2.药物的溶出速度对吸收的影响,D：扩散系数 h：扩散层厚度S：药物的表面积 CS：药物的溶解度C：药物的浓度,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,2.药物的溶出速度对吸收的影响,当溶出为限速时,CS C 0,难溶性药物或溶出速率很慢的药物与制剂往往成为吸收过程的限速阶段。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,2.药物的溶出速度对吸收的影响,溶出度：指按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质的累积百分率。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,2.药物的溶出速度对吸收的影响,1）难溶或难吸收的药物；2）治疗量与中毒量接近的药物；3）要求速效或长效的制剂；4）用于治疗严重疾病或急救用的药物等。,凡属于下列情况必须进行溶出度试验：,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,2.药物的溶出速度对吸收的影响,100,t,药物百分浓度-溶出时间曲线,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,2.药物的溶出速度对吸收的影响,1）粒子大小：粒径减小，其溶解度增大。2）多晶型：亚稳定型溶解度稳定型3）无定形：溶解速度快于结晶型4）溶剂化物：有机溶剂化物无水物水合物5）成盐：提高溶解度、增加溶出,下列因素显著影响药物的溶出度：,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,3.药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响,肠壁细胞粘膜是药物代谢的主要部位。影响药物稳定性的主要因素包括;代谢活性酶；胃肠道内微生物；胃肠道的pH；肠溶材料包衣等。,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,4.剂型和给药途径对吸收的影响,生物药剂学基础,2.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素,三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素,4.剂型和给药途径对吸收的影响,通常口服剂型中，吸收速度的次序：水溶液剂乳剂混悬剂散剂胶囊片剂包衣片肠溶片 肌肉注射：丰富的毛细血管网和淋巴管网，吸收快 皮下注射：间隙较多，血管较少，吸收慢 肺部吸收：气雾剂 口腔、舌下吸收：口含片、舍下片 直肠吸收：栓剂 眼部吸收：滴眼剂、眼膏剂 透皮吸收：软膏剂、贴剂,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,一、药物的分布,定义：药物从给药部位吸收进入血液后，由血液循环运送到体内各脏器组织（或靶器官）中的过程。,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,一、药物的分布,口服给药,崩解,分散,溶解,血液循环,吸收,游离型 蛋白结合型,原型或代谢物,组织结合,作用部位,分布,代谢,排泄,分布,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,一、药物的分布,1）血液循环速度与血管的透过性；2）药物与血浆蛋白的结合 3）药物与组织细胞内成分的结合及药物的蓄积 4）淋巴系统的转运 5）血脑屏障与胎盘屏障的影响。,影响体内药物分布的因素：,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,一、药物的分布,表观分布容积,体内药物量，g/kg,血药浓度，g/ml,评价体内药物分布程度的指标：,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,二、药物的代谢,定义：药物在体内所经历化学结构的变化。,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,二、药物的代谢,肝脏内代谢,肝脏外代谢：消化道、肾、肺、脑、血液、细胞,酶促作用：药酶活性提高，药物代谢加快，导致药物活性或毒副作用减弱,酶抑作用：药酶活性下降，药物代谢减慢，导致药物活性或毒副作用增强,药物代谢的部位：,药物代谢酶,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,二、药物的代谢,药物代谢的步骤,氧化、羟基化、开环、还原、水解,药物,羟基、氨基、羧基等极性基团增加,结合 反应,葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸等,葡萄糖醛酸苷、硫酸酯、乙酰化物等,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,二、药物的代谢,影响药物代谢的因素,种族差异、性别差异年龄差异、个体差异疾病、饮食合并用药、酶促与酶抑,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,三、药物的排泄,药物经吸收、分布、代谢后，以代谢物或原型排出体外的过程。消除=代谢+排泄,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,三、药物的排泄,药物排泄的途径,肾排泄；胆汁排泄；汗液排泄；唾液排泄；乳汁排泄；呼吸道排泄。,生物药剂学基础,2.3 药物的分布、代谢和排泄,三、药物的排泄,药物排泄的途径,生物药剂学基础,作业,1.解释：药剂学、剂型、制剂、药典、处 方、处方药、非处方药、工业药剂学、生 物药剂学2.简述药物通过生物膜的转运机理。3.简述影响药物胃肠道吸收的因素。,