2023原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则要点解读.docx

2023原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则要点解读原发性胆汁性胆管炎(PBC)治疗领域药物选择有限，存在较大的临床需求。近年来，国内外PBC治疗药物研发活跃，有多个不同靶点的药物正在开展临床试验。为指导和规范PBC治疗药物临床试验,国家药品监督管理局于2023年2月13日发布了原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则。现简要介绍指导原则的要点，围绕药物临床评价难点，通过文献检索和组织专家讨论等方法，结合审评经验，探讨了受试人群和有效性终点选择等临床试验关键要素，介绍了其确定过程和科学考量。原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)是一种以肝脏为主要靶器官的自身免疫性胆汁淤积性疾病，呈慢性进展性，最终可导致肝纤维化及肝硬化。熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)是目前全球公认的PBC一线治疗用药，但约40%的患者对UDCA治疗应答不佳口,另有极少数患者会出现过敏和不能耐受药物不良反应(主要为胃肠道症状UDCA生物化学应答不佳的患者长期预后差、生存率低，需考虑二线治疗。PBC在欧美药品监管机构被视为罕见病，奥贝胆酸(Obeticholicacid,OCA)在美国和欧盟地区分别通过加速批准和附条件批准，用于UDCA应答不佳或不耐受的患者。此外，国内外临床诊疗指南推荐的二线治疗还包括贝特类药物、布地奈德等，但并未经各国药品监管机构正式批准用于PBC适应证2,3,4。因此，PBC治疗领域药物选择有限，存在较大的临床需求。近年来，国内外PBC治疗药物临床研发较为活跃,2018年欧盟发布关于慢性非传染性肝病（原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎）药物开发监管要求的意见书（草案）5,但未正式发布PBC药物研发指导原则。为指导和规范PBC治疗药物临床试验,国家药品监督管理局药品审评中心通过调研国外相关指导文件、国内外公开发表的文献和临床诊治指南等，结合审评实际，并征求相关方意见，组织制定了原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则，于2023年2月13日正式发布。本文将简要介绍指导原则的要点以及制定过程中的重点讨论内容，对受试人群、主要疗效指标等临床试验关键要素的确定过程和科学考量进行解读。一、指导原则要点1 .总体考虑：药物临床试验的设计基于临床试验目的而定。在目前UDCA是唯一标准一线治疗的情况下，将PBC目标人群分为未使用UDCA的初治患者和已接受UDCA治疗的患者。其中，已接受UDCA治疗的患者包括UDCA生物化学应答、应答不佳和不耐受者。临床试验中受试者的具体选择取决于试验药物的预期临床定位，能够代表目标人群。有效性评价包括临床结局评价、生物化学评价、临床症状评价,以及对肝组织病理学检查、影像学检查等其他指标的评价，根据目标适应证临床定位等合理选择相应的主要、次要和探索性终点。安全性评价原则上遵循共性标准。由于PBC需要长时间的连续服药，因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察。临床试验中应特别注意药物性肝损伤。2 .临床药理学试验：通常，临床药理学试验包括人体耐受性试验、药代动力学(pharmacokinetics,PK1药效学(pharmacodynamicszPD而PK/PD试验等。对于可能涉及到肝脏代谢或排泄的药物，在早期研发阶段通常应开展肝功能损害对药物PK的影响研究，为后续临床试验中合理的给药方案及剂量调整等提供支持。由于女性PBC患病比例较高，早期试验建议考虑到性别因素，同时纳入男性和女性受试者。3 .探索性临床试验:建议采用随机、双盲、对照设计。可基于前期PK/PD评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。疗效指标可参考确证性临床试验部分。研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用。对于改善疾病病程的试验药物，一般为1224周。对于缓解PBC瘙痒症状的试验药物,探索阶段的重要内容必要时应包括症状评价工具的开发和验证。4 .确证性临床试验(1)用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者：采用随机、双盲、安慰剂或阳性7寸照设计。目前一般推荐安慰剂对照，如选择阳性对照，对照药应具备充分的疗效基础(包括对临床结局的改善)和可接受的安全性。受试者入选UDCA应答不佳的患者，也可同时纳入不耐受UDCA治疗的患者。入选标准中应明确对UDCA应答不佳的标准,如：使用UDCA治疗至少6个月,碱性磷酸酶(alkalinephosphatasezALP)1.67正常值上限(upperlimitofnormal,ULN),具体可参考相关临床诊治指南。鉴于在试验过程中出现临床终点事件的可能性很大程度上取决于纳入标准的严格程度,因此可考虑选择以下标准：使用UDCA治疗至少6个月，ALPNI.67XULN且总胆红素ULN。临床试验入选人群的性别比例应能够代表目标人群。试验过程中，UDCA应答不佳者也能够从UDCA治疗中有所获益7,应在UDCA的基础上进行加载治疗zDCA治疗剂量应在研究中预先明确；对于UDCA不耐受的患者，试验药物为单药治疗。临床结局是理想的主要疗效终点。临床结局终点建议为包括出现肝硬化失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等肝细胞癌、肝移植或肝病相关死亡等事件的复合终点，无肝硬化的患者还包括进展至肝硬化。对于已发生肝硬化的患者，推荐采用临床结局为主要终点。对于不伴有肝硬化的PBC受试者，可接受生物化学替代终点，在自然史和UDCA试验中证明，ALP和总胆红素两种生物化学指标的下降与临床结局总体改善相关，替代终点可选择ALP和总胆红素降低（包括百分比降低以及降低到特定阈值下）的受试者比例，结合纳入标准，设定主要疗效终点的适当阈值。可接受ALP<1.67倍ULN且ALP较基线下降15%且总胆红素ULN这一标准，但推荐采用更严格的阈值（如：最接近正常状态的阈值），具体阈值应基于充分的数据分析，建议提前与监管机构沟通。试验药物应有至少12年的生物化学疗效数据。当前，替代终点与临床结局的因果关系尚未完全确立，因此，以替代终点开展研究的试验药物，需有充分的次要终点评估以进一步支持替代终点的临床相关性，建议包括但不限于：临床结局、生物化学指标、肝纤维化/硬度值的非侵入性影像学检查、组织学检查、临床症状等。并应继续开展研究获得试验药物对临床结局终点改善的确证性证据。以安慰剂为对照的临床试验获得长期结果可能有一定挑战，建议设置合理的退出机制。(2)用于替代一线治疗：试验药物定位于可替代UDCA,应进行随机、双盲、以UDCA作为阳性对照的有效或劣效设计。出于维护受试者权益的考虑，用于一线治疗的试验药物，在开展确证性临床试验前，对于前期临床有效性证据要求较高，特别是UDCA完全应答者。同时建议试验中设置合理的补救治疗。如果目标人群同时包括初治的PBC患者和已接受UDCA治疗的患者(包括完全应答和应答不佳者)，建议预先规定不同人群在总体人群中所占比例。对于初治患者，在基于明确的PBC诊断的同时，应有疾病的肝生物化学指标异常，特别是ALP伴或不伴总胆红素升高。主要疗效终点可选择临床结局终点，考虑到以临床结局为主要终点开展临床试验的长期性、可行性、伦理等挑战，可接受采用治疗至少1年时生物化学应答的受试者比例作为主要疗效终点，生物化学应答的具体标准应有临床结局终点改善的相关性证据，建议提前与监管机构沟通。同时需有充分的次要终点评估以进一步支持主要终点的临床相关性。(3)用于缓解PBC瘙痒症状：若研究药物定位于改善患者瘙痒症状，而非改善疾病病程，确证性临床试验一般为随机、双盲、安慰剂对照设计,PBC受试者应至少具有特定严重程度的瘙痒症状。疗效评价基于测量直接症状的工具，辅之间接评估症状产生的影响，通常采用患者报告结局(patient-reportedoutcome,PROs)进行评估。因此，主要疗效指标应基于直接评估瘙痒症状、标准化、经过验证的工具/量表，次要指标建议包括生命质量评估、睡眠评估、基于其他适合量表进行的瘙痒症状评估、与缓解瘙痒相关的药效学指标、PBC相关肝生物化学指标和临床结局终点评估等。主要疗效评价时间可为6个月。二、解读在本指导原则起草之初，PBC临床研发中存在诸多关键争议问题，包括入选人群、主要终点等。指导原则制定期间，通过文献检索和组织专家讨论等方法，并多次征求内部和外部各相关方意见，针对重点问题进行了研究。现将制定过程中的重点讨论内容和考虑进行介绍，以期为临床研发中使用本指导原则时提供参考。1 .试验药物临床定位分类：指导原则中根据PBC当前诊疗和药物研发情况)各试验药物临床定位分为3类并分别阐述用于替代一线治疗、一线治疗应答不佳或不耐受的患者、用于缓解PBC瘙痒症状,不同临床定位的试验药物需要采用不同的临床试验设计。当前已有PBC公认的标准一线治疗药物UDCA,临床对于UDCA应答不佳或不耐受患者的治疗需求更为迫切，这部分患者更有可能从临床试验中获益，国内外新药研发热点也集中于这部分患者，因此，指导原则重点阐述了二线治疗新药研发部分。鉴于目前PBC一线治疗药物选择单一，并有一定改善空间，开发可替代UDCA的新一线治疗药物也具有重要的临床意义，虽然目前尚无此临床定位的药物在研，指导原则仍前瞻性地纳入了一线治疗新药研发的原则性内容。除前两类改善疾病病程的治疗定位，基于”以患者为中心”的药物研发理念8,指导原则还纳入了定位于仅拟缓解PBC瘙痒症状的药物研发。随着疾病进展，约70%PBC患者出现胆汁淤积性瘙痒，并对生活质量产生显著影响2,药物和其他方法疗效不佳的严重瘙痒患者可以考虑肝移植9,10。瘙痒与疾病严重程度之间缺乏良好的相关性11,UDCA和OCA临床数据均未显示对PBC瘙痒有改善作用。因此，对PBC的最佳管理不仅应解决肝脏疾病的进展，还应充分考虑到患者需求，解决瘙痒等严重影响患者生活质量的核心症状。以瘙痒症状作为目标适应证进行新药研发,也可为患者带来临床获益。目前，国内外有顶端钠依赖性胆酸转运体抑制剂等药物正在开展此类研究。2 .受试者的入选标准：对于定位二线治疗的药物临床试验,受试者入选应明确UDCA治疗应答不佳的具体标准。国际上有多种评价UDCA治疗后生物化学应答的标准，如巴塞罗那标准、巴黎标准、鹿特丹标准、多伦多标准等，不同的应答标准主要评估ALPx胆红素或其他可能与临床结局相关的肝生物化学指标。在选择应答标准时需要考虑疾病的严重程度，例如巴黎I和巴黎11标准分别用于评估晚期PBC（11IIV期）和早期PBC（I11期）患者生物化学应答2。目前，学界对于最佳的单一标准尚未达成共识，而应答标准的不同会影响应答率和应答不佳者临床结局事件的发生率。奥贝胆酸是目前国际上唯一获批的二线治疗药物，其研发过程中充分挖掘已有数据并与国外监管机构持续沟通以探讨临床试验设计。在定义UDCA生物化学应答标准和确定生物化学替代疗效终点时，引用了GlobalPBC和UK-PBC2个研究数据库/组织的分析数据。GlobalPBC的回顾性研究包括了4845例患者数据,结果显示：研究入组1年后ALP2×LN是患者预后的最佳预测值，但并不明显优于其他阈值，在ALP2×ULN和>2×ULN的患者中，10年生存率分别为84%和62%（P<0.01）;研究入组1年后，胆红素水平为IXULN最能预测患者无肝移植生存率；共同评估ALP和总胆红素可提高预测患者生存率的能力12oUK-PBC为前瞻性研究，结果显示：较高水平的ALP（1.67×LN）或胆红素（ULN）均与降低无肝移植生存率独立相关；ALP1.67×LN与不良预后的关系独立于胆红素水平、随访时间、性别、诊断年龄、组织学分期和UDCA治疗；共同主要终点（ALP1.67×LN和胆红素ULN）与PBC患者提高无肝脏事件生存率显著相关。使用ALP的1.67XULN作为阈值计算分析，GlobalPBC和UK-PBC的数据均显示，胆红素正常时ALP以及ALP+胆红素都是无肝移植生存率的预测因素，且ALP+胆红素的预测能力更好。上述生物化学指标的阈值是通过研究所有严重程度的PBC患者而确定的。从GlobalPBC和UK-PBC的数据分析来看，ALP是早期PBC预测临床预后的敏感指标，随着疾病进展，胆红素变得更为重要13。奥贝胆酸关键III期临床试验入选标准中规定的生物化学应答标准为UDCA治疗至少1年（稳定剂量用药N3个月），入组时ALP1.67ULN和/或总胆红素ULN且2×ULN,实际入选人群主要为满足ALP1.67×ULN的患者,约90%受试者胆红素正常14。国际上已进入III期阶段的在研药物日afibranor、Seladelpar等，采用的入选标准均为奥贝胆酸标准15,16o欧盟在其发布的慢性非传染性肝病药物开发监管要求意见书（草案）中认为，严格的入选标准可能更容易在试验过程中出现临床终点事件，其推荐的标准为：使用UDCA标准推荐剂量治疗至少1年，ALP2×ULN且总胆红素ULN5。对于临床试验人群的ALP和总胆红素入选标准,既应能代表需要治疗的患者群体，也应兼顾临床试验的可行性和结果的可解释性。指导原则制定过程中专家组认为，ALP1.67XULN和2ULN阈值的实际临床差异不大，在ALPI.67XULN和胆红素ULN阈值已被广泛接受的情况下，临床试验中可以选择纳入ALP1.67ULN、胆红素正常或ULN的受试者另外，纳入疾病严重程度更高的受试者意味着试验中更容易发生临床终点事件，因此临床试验中也可选择纳入ALP1.67×LN且总胆红素ULN的受试者。申办方可通过评估，选择合适的入选标准。为纳入更广泛的受试者，促进受试者的多样性，指导原则未明确胆红素上限，但提示申办方，出于受试者安全性考虑，可能需要设定适当的总胆红素上限。对于既往UDCA应答不佳定义中的评估时间，目前绝大多数UDCA应答标准以UDCA治疗1年作为评估生物化学应答的时间点，同时有研究显示治疗6个月时的生物化学应答具有与12个月相似的预测效能2,17。结合亚太和国内临床诊疗指南，指导原则中UDCA使用时间推荐为至少6个月，兼顾科学性和可操作性。另外，临床上部分患者UDCA应答不佳可能是由于使用剂量不足,因此既往UDCA的治疗剂量在研究中应预先明确。3 .主要疗效终点：在以改善病程为主要目标的药物（包括一线和二线治疗的药物）临床试验中，临床结局是最为理想的首选主要终点，然而由于PBC患病率较低，疾病发展缓慢，使用临床结局终点进行研究通常是事件驱动的，对于不伴有肝硬化的PBC患者较难在有限时间内研究长期临床结局,需要寻找合适的临床试验替代终点以促进药物上市。目前，尚无经过验证的替代终点。从自然史、UDCA试验、已有的UDCA生物化学应答标准和前述的文献研究等可见，ALP和总胆红素2种生物化学指标的下降与临床结局总体改善相关。在用于UDCA应答不佳或不耐受的患者治疗药物临床试验中，奥贝胆酸和目前国际在研药物的关键临床试验主要疗效终点均为治疗12个月时ALP<1.67XULN、ALP降低15%以及总胆红素ULN的受试者比例，这很可能作为预测临床获益的替代终点，依据为前述GlobalPBC和UK-PBC的分析数据13。欧盟认为可接受奥贝胆酸试验的主要终点，同时提出了一个更严格的共同终点，ALP<1.5×ULNxALP降低40%以及总胆红素ULN,但未提供数据来源5。经反复论证后认为，当前在二线治疗药物试验中仍可接受奥贝胆酸使用的主要终点，但基于近年来已发表文献中生物化学指标与临床结局的相关性报告，期待采用最接近正常状态的阈值。最近一项同样来自GlobalPBC数据库的研究显示，ALP水平在正常范围内和/或胆红素水平<0.6×ULN的患者生存率会进一步提高18o苯扎贝特开展的一项非注册随机安慰剂对照临床试验，采用完全生物化学应答作为主要终点，定义为治疗24个月时总胆红素、ALPx转氨酶、白蛋白以及凝血酶原指数正常水平19。因此，指导原则二线治疗药物临床试验在接受奥贝胆酸终点的同时，推荐申办方基于数据分析采用更严格的阈值；对于一线治疗，目前尚无药物在研，已有的UDCA应答标准或生物化学指标正常可能是潜在的替代终点，因此，指导原则未做具体推荐，需要有临床结局终点改善的相关性证据作为科学依据，具体建议提前与监管机构沟通。在以患者为中心理念下开展的改善PBC瘙痒症状临床试验中具有效性评价，更关注患者身心感受、功能状态和生存状态的获益。建议采用患者报告结局(PRO)进行评估，能够提供患者体验的直接证据。4 .肝组织病理学检查：现行PBC诊断标准中，满足3条中的2条即可诊断PBC:(1)存在胆汁淤积的生物化学证据；(2)PBC特异性自身抗体阳性；(3)组织学证据。临床上仅对原因不明的持续性胆汁淤积症患者(大部分为PBC特异性抗体阴性者)进行组织学肝活检以明确诊断2。肝组织病理学检查对于明确疾病分期、特点、预后具有重要作用，欧盟强烈推荐在后期试验基线和随访评价时进行组织学评估5。指导原则制定过程中对于是否应开展肝组织病理学检查进行了论证，一方面认为在临床试验中开展病理学基线和随访的配对检查很有意义，另一方面考虑到生物化学替代指标可接受且肝组织病理学检查对于PBC诊断并非必须,有创性检查会额外增加患者负担，同时也兼顾到为促进受试者多样性而入组UDCA应答不佳的PBC抗体阴性患者的可能性，最终，指导原则建议在后期临床试验中可以要求开展部分患者的肝组织学检查，具体比例依据目标适应证定位和药物特点等综合考量。三、结语PBC的治疗目标在于延缓、阻止、逆转疾病的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高生存率，改善生活质量等。目前,PBC领域在研药物涉及多个靶点，部分已进入m期临床试验阶段20。本指导原则是国内外监管机构首个公开发布的PBC新药研发技术指南，在制定过程中广泛听取了临床研究者和工业界的意见，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。建议申请人临床研发过程中关注国内外同适应证领域药物临床开发情况，与临床研究者共同讨论临床试验方案，谨慎逐步推进临床试验，鼓励在关键阶段与审评机构进行沟通。从而更加高效地促进PBC治疗药物的临床研发，解决未满足的临床需求。参考文献1PouponREzBonnandAM,ChretienY,etal.Ten-yearsurvivalinursodeoxycholicacid-treatedpatientswithprimarybiliarycirrhosis.TheUDCA-PBCStudyGroupJ.Hepatology,1999,29(6):1668-1671.DOI:10.1002hep.510290603.2中华医学会肝病学分会.原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)J.中华内科杂志,2021,60(12):1024-1037.DOI:10.3760112138-20211112-00794.3张奉春，王立帅宗文，等.原发性胆汁性胆管炎诊疗规范(2021)J.中华内科杂志，2021,60(08):709-715.DOI:10.3760112138-20210520-00360.4YouH,MaX,EfeC,etal.APASLclinicalpracticeguidance:thediagnosisandmanagementofpatientswithprimarybiliarycholangitisJ.HepatolInt,2022,16(1):1-23.DOI:10.1007s12072-021-10276-6.5EMACHMRReflectionpaperonregulatoryrequirementsforthedevelopmentofmedicinalproductsforchronicnon-infectiousliverdiseases(PBC,PSC,NASH)DRAFTEBOL.(2018-11-15)2023-02-15.https:/www.ema.europa.eu/en/draft-reflection-paper-regulatory-requirements-development-medicinal-products-chronic-non-infectious.国家药品监督管理局药品审评中心.原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原贝!EBOL(2023-02-10)2023-02-15,therapyonthenaturalcourseofprimarybiliarycirrhosisJ.Gastroenterology,2005,128(2):297-303.DOI:10.1053j.gastro.2004.11.009.孙昱文海若，汪祺.以患者为中心的药物研发策略J药物评价研究,2020,43(09):1719-1727.DOI:10.7501j.issn.1674-6376.2020.09.008.9CarboneM,NeubergerJ.LivertransplantationinPBCandPSC:indicationsanddiseaserecurrenceJ.ClinResHepatolGastroenterol,2011,35(6-7):446-454.DOI:10.1016j.clinre.2011.02.007.10中华医学会肝病学分会.胆汁淤积性肝病管理指南(2021)J.中华肝脏病杂志，2022,30(03):253-263.DOI:10.3760112138-20211112-00795.11LindorKeithD,BowlusChristopherL,JamesB,etal.PrimaryBiliaryCholangitis:2018PracticeGuidancefromtheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseasesJ.Hepatology(Baltimore,Md.),2019,69(1):394-419.DOI:10.1002hep.30145.12LammersWJ,vanBuurenHR,HirschfieIdGM,etal.Levelsofalkalinephosphataseandbilirubinaresurrogateendpointsofoutcomesofpatientswithprimarybiliarycirrhosis:aninternationalfollow-upstudyJ.Gastroenterolog,2014,147(6):1338-4139.e5;quize15.DOI:10.1053j.gastro.2014.08.029.13FDA.MedicalreviewforNDA207999EBOL.(2016-05-27)2023-02-15.https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/2079990rig1s000MedR.pdf.14NevensF,AndreoneRMazzeIIaG,etal.Aplacebo-controlledtrialofObeticholicacidinpPrimarybiliarycholangitisJ.NEnglJMed,2016,375：631-643.DOI:10.1056NEJMoa1509840.15MedinineUSLo.Studyofelafibranorinpatientswithprimarybiliarycholangitis(PBC)(ELATIVE)EBOL.(2020-08-26)2023-02-15.https:/dinicaltrials.gov/ct2/ShOW/NCT04526665?term二日afibranor&draw=2&rank=8.16MedinineUSLo.RESPONSE:responsetoSeladelparinsubjectswithprimarybiliarycholangitis(PBC)andaninadequatecontroltooranintolerancetoursodeoxycholicacid(UDCA)EBOL.(2020-11-09)2023-02-15.https:/clinicaltrials.g0v/ct2/sh0w/NCT04620733?term=Seladelpar&draw=2&rank=6.acidandlong-termprognosisofprimarybiliarycirrhosis:resultsofa14-yearcohortstudyJ.Hepatology,2013,58(1):264-272.DOI:10.1002hep.26322.18MurilloPerezCF,HarmsMH,LindorKD,etal.Goalsoftreatmentforimprovedsurvivalinprimarybiliarycholangitis:treatmenttargetshouldbebilirubinwithinthenormalrangeandnormalizationofalkalinephosphataseJ.AmJGastroenterol,2020,115：1066-1074.DOI:10.14309ajg.0000000000000557.19ChristopheC,OIivierC,AIexandraR,etal.Aplacebo-controlledtrialofbezafibrateinprimarybiliarycholangitisJ.NEnglJMed,2018,378(23):2171-2181.DOI:10.1056NEJMoa1714519.20刘洪涛，杨玉鹏，任炳楠.胆汁淤积性肝病治疗药物的临床研究进展J.化学试剂，2021,43(01):34-40.DOI:10.13822ki.hxsj.2021007745.