有机氟化合物的合成.ppt
1,药明康德新药开发有限公司,药明康德版权所有,有机氟化合物的合成,经典化学合成反应讲座(?),化学合成部执行主任:马汝建,2,1.前言,1771年 Scheele 第一次报导了氟化氢，1836年Dumas 和 Peligot 报导了第一个有机氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在50年后，1886年Henri Moissan 分离到了氟气。Table 1 H，F，Cl的比较:,3,氟原子半径小，是电负性最强的元素，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。因此它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。如下面三个聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很稳定，而聚四氯乙烯则不稳定。,氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。如235U的浓缩，将铀转化为UF6，通过气体扩散从238U中分离出同位素235U，这是原子弹制造的核心技术；在液晶材料中，用于TFT-LCD的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷保持中间、粘度低、电阻率大（1.0103m）的高性能TN材料，以往，含氰基和酯类化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于TFT-LCD，近十年来，几乎所有向列相材料的开发都是含氟液晶化合物；而号称塑料王的聚四氟乙烯现在正应用在各个工业领域中。,4,在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。比如氟喹诺酮类抗菌素，是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药。用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已产生某些抗药性，导致部分人群对它过敏而不能使用。而氟喹诺酮类抗菌素则杀菌谱较广、毒副作用较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素。Lily开发的氟西汀(Fluoxetine)，是全球第一个上市的SSRIs抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，使其具有独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。,5,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。由于F2和HF的使用不便以及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用较多。多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃1。,而单氟代烷烃则是通过HF对烯烃的加成制备，反应遵循Markovnikov规则。由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用Olah试剂（HF/Pyridine）2。,6,同样，Olah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃2。,AcOF，CF3OF，FOClO3，和CsSO4F等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团，得到邻位取代的氟化物3。,7,NO2BF4对烯烃加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能团4。,邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得，如环己烯，在不同的条件下生成邻氯，邻溴和邻碘的氟代环己烷。,8,9,3通过重氮盐合成氟化合物,3.1 Balz-Schiemann 反应,芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物，是合成氟化合物的一个重要方法，我们称为BalzSchiemann反应。一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸盐ArN2BF4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮盐，便得到氟化物11。,10,对一些热稳定性差的化合物，也可以通过光解或超声波12分解得到相应的氟物。用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮盐ArN2PF6溶解性更小，因此提高了反应产。,11,反应示例,另外，其他重氮盐如ArN2SbF6，ArN2AsF6，ArN2SiF6也有报道。这个方法的缺点是有时候硼氟酸盐ArN2BF4不太稳定，容易分解，其制备和分离比较困难，反应的重复性较差。,这个反应的另一个改进方法就是直接用HF/NaNO2进行重氮化，或在一些碱如吡啶，2羟基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后热解生成相应的氟化合物14，苯胺类化合物和氨基取代的杂环化合物，如吡啶，嘧啶等都能发生这种反应。,12,在Olah试剂（HF/pyridine）存在下，-氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成-氟代羧酸。高HF/pyridine比例(70/30)可能导致重排生成-氟代羧酸，通常情况下使用的HF/pyridine比例为48/52。-氨基酸酯也能发生同样的反应。,3.2 从-氨基酸合成-氟代羧酸,反应示例,13,亲核性的氟代试剂如HF，包括HF的盐(HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF,Me3N.2HF)，SbF3,SbF5，FBr3，MF(M为碱金属)，MoF6，SiF4，SF4，Ishikawa reagent和DAST及其衍生物Deoxo-Fluor等，能对含氧和含硫底物（如环氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）发生亲核取代，生成相应的氟化合物。,4.亲核氟代,环氧化合物在HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF，Me3N.2HF，SiF4，DAST等亲核试剂作用下开环，生成邻位氟代的醇。HF/Pyridine在温和的条件下高产率的使环氧开环，有些底物的区域选择性和立体选择性也不错18。,4.1环氧开环合成氟化合物,14,15,SiF4是更温和的一个试剂，很多官能团如双键，醚键，C-Si键在这个条件下也不会断裂。,反应示例：,16,含氧官能团如羟基，醛，酮，羧酸及其衍生物在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代，生成相应的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。常用试剂包HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF，SbF3,SbF5，FBr3，MoF6，SF4等，最常用的有三种：Ishikawa reagent，SF4和DAST及其衍生物如Deoxo-Fluor等，其中DAST的应用最为广泛。,4.2氧被氟取代合成氟化合物,17,Ishikawa试剂能将伯醇，仲醇和叔醇转化为相应的氟化合物，对羰基没有影响。其中伯醇反应性能比较好，仲醇和叔醇会有消除或偶联的副产物产生。反应通常在乙醚或二氯甲烷中进行。,Ishikawa试剂,18,用Ishikawa试剂氟代条件比较温和，选择性也很好，如下面这个分子的全合成中，环氧，双键和保护基都没被破坏25。,反应示例：,19,DAST是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长期保存，DAST在90oC会分解，处理不当会有爆炸的危险。但由于操作简单和通用性强，DAST是使用得最广泛的氟代试剂之一。这个试剂能将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物26，而对羧酸及其衍生物的羰基则没有影响。,DAST,20,所以在羧酸及其衍生物如酯，内酯，酰胺，内酰胺等存在下，能选择性的取代羟基，醛和酮27。,脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高产率的转化为相应的氟化合物。反应通常用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶剂，取代羟基通常在较低温度下反应（78oC），取代羰基一般在0oC40oC反应。,21,22,仲醇在取代时可能会发生碳正离子重排，所以异丁醇氟代后得到氟代异丁烷和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇类化合物同样会发生重排32：,仲醇在取代的过程中会发生构型翻转，为手性合成提供了一个方法，如(S)-2-辛醇在反应中构型完全翻转，得到(R)-2-氟辛 烷，ee为97.6%33。这个方法在糖类和甾体的合成中应用较多34。,23,DAST对羰基的亲核氟代反应，醛作为底物活性比酮的活性高，所以在酮存在下可以选择性的取代醛基35。除了DAST以外，其他一些类似物如Dimehtylaminosulfur trifluoride，Diisopropylaminosulfur trifluoride，Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride(Deoxo-Fluor)，Morpholinosulfur trifluoride，Tris(dimethylamino)sulfur(trimethylsilyl)difluoride，Piperidinosulfur trifluoride，Pyrrolidinosulfur trifluoride也能进行亲核氟代。特别是Morpholinosulfur trifluoride和Deoxo-Fluor，其稳定性更好，所以反应能在较高的温度进行。,应示例6：,24,SF4,SF4是氟代能力很强的一种试剂，通常和HF一起使用。除了能把羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物之外，还能把羧基转化为三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一个重要方法，特别是芳香类三氟甲基化合物。,SF4在氟化学的发展史上是很重要的一种氟代试剂，随着DAST等新型氟代试剂的发展，SF4在氟化学中的应用逐渐减少，对羟基化合物和醛酮的氟代反应基本已被DAST等试剂取代。SF4最重要的应用就是从羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸为底物反应收率不高，生成的副产物是醚37。,25,26,芳香族羧酸底物的产率还可以，不过反应需要加入2030当量的HF38，反应操作 不方便。,反应示例：,27,和氧一样，含硫化合物如硫醇，硫缩酮，硫缩醛以及硫羰基化合物在氟代试剂的作用下，碳硫键断裂，硫原子被氟取代，生成相应的氟化物。这个方法于1976年由Kollonitsch和Marburg首次报导。和氧相比，硫更容易被取代。常用的试剂包括HF/CF3OF，HF/F2，HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Tol-IF2，SF4，FBr3，MoF6和DAST等。硫醇被氟取代生成相应的一氟代化合物40。,4.3 被氟取代合成氟化合物,而硫缩酮和硫缩醛则生成二氟代化合物，如果底物含有对酸敏感的基团，Bu4NH2F3是很好的替代方法。,28,Tol-IF2也能在温和地的条件下高产率的取代硫缩酮43。,29,硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等经HF/Pyridine，Bu4NH2F3，MoF6或DAST处理，也生成氟代化合物44。,反应示例：,30,磺酸酯，如甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯在极性非质子溶剂（DMF，CH3CN,DMSO等）中与碱金属氟化物发生亲核取代反应，得到氟化合物。碱金属氟化物在非质子溶剂中活性如下：CsFKFNaFLiF。CsF的活性最高，但由于KF价格相对便宜，所以最常用。反应体系中加入冠醚等相转移催化剂会加快反应进行，提高产率。有的底物在离子液体中进行反应，能得到很好得结果。如下这个反应在离子液体bmimBF4中进行，产率相当高45。,4.4 磺酸酯被氟取代合成氟化合物,31,黄原酸酯也能被取代生成氟化物46。,反应示例,32,亲电性的氟代试剂对芳环，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金属有机化合物等底物发生亲电取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法。这些亲电氟代试剂主要包括如下几类：(1).F2,XeF2,(2).含O-F键类试包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F(3).含N-F键类试剂 这是最为庞大的一类亲电氟代试剂，大部分已经商业化。由于使用方便，对这一类试剂的研究也很多，其在合成中的应用较为广泛。其中包括著名的Selectfluor(F-TEDA-BF4)。(4).含X-F键类试剂：包括FClO3,Tos-IF2,5亲电氟代,33,34,用硫酸或甲酸作溶剂，用氮气稀释的F2能直接对苯环发生亲电取代，生成氟代苯，不过由于用到F2，其操作不方便。,5.1 芳环的亲电氟代,前面列出的大多数试剂，都能对活化的芳环发生亲电取代，得到相应的氟化合物。如下所示，但反应的选择性不是很好，产物主要是邻对位取代的混合物：,35,36,反应示例：,37,羰基化合物在碱性条件下烯醇化，或转化为烯醇醚，酯，烯胺，然后在亲电氟代试剂的作用下，能制备相应的-氟代羰基化合物，这是比较方便，也用的比较多的一种方法，特别在甾体化合物的合成中用的比较多。所用的氟代试剂包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F，XeF2，Tos-IF2以及以Selectfluor为主的大部分含N-F键的化合物等。,5.2 通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成-氟代羰基化合物,38,二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延长时间，生成的主产物是更稳定的二氟代产物，如果分步氟代，则能缩短时间，提高效率。,39,如果想要得到单氟代的产物，Tos-IF2是一个很好的选择。反应选择性很高，没有二氟代的产物生成65。,反应示例：,40,格式试剂，有机汞化合物，有机锡化合物等底物在一些亲电氟代试剂作用下，能转化为氟化合物67。,5.3 有机金属化合物的氟代,其中格式试剂的应用最多，也容易操作，缺点就是产率比较低。,41,42,反应示例：,化合物3134作为氟代试剂，在碱性条件下作用于羰基化合物，由于立体位阻的影响，往往能得到立体选择性的-氟代羰基化合物，但其ee%不是太高74。,5.4 不对称亲电氟代,43,如果底物是手性的，也能得到高选择性的对映异构体75。,反应示例：,44,由于三氟甲基的强电负性，高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性质，特别是其生理活性发生显著的改变，其在新药开发中越来越被关注。所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题。经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，如我们前面提到的用SF4将羧基转化为三氟甲基，按照反应机理，三氟甲基的引入主要分为三大类：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化和亲电三氟甲基化76。,6三氟甲基的引入,三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其亲电性强，所以能与富电子的苯环发生亲电加成反应。,6.1 自由基三氟甲基化,45,但这种方法产率低，选择性差，而且反应难于控制，所以在有机合成中的应用受到限制。,46,1990年Umemoto报道了化合物1和2的合成及应用，这是第一种亲电性的三氟甲基化试剂77。随后Umemoto报道了化合物3和4的合成及应用78。,这几个化合物是稳定的晶体，具有良好的稳定性。苯并环是很好的离去基团在取代过程中容易离去，有利反应进行。反应易于处理，特别是化合物4，反应生成后的磺酸是水溶性的，极易除去。这种三氟甲基化并不是通过CF3进行，也不是SN2取代，可能是通过SET机理产生三氟甲基自由基，然后对碳负离子的亲电加成。,6.2 亲电三氟甲基化,这种方法通用型强，通过这种方法，可以在多种亲核性化合物（anions of b-diketones,b-keto esters and malonates,acetylide ions,silyl enol ethers,enamines,activated aromatics,heteroaromatics,alkane-and arenethiolate anions,halide anions,and various enolate anions）上引入三氟甲基。但这几个试剂制备困难，价格较高，限制了其应用。,47,反应示例：,48,在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是通过CF3-的亲核反应实现，主要包括两大类：基于CuCF3对卤代苯的亲核取代和TMSCF3对羰基化合物的亲核取代。最早发现的方法是基于CuCF3作为CF3-源对卤代苯（通常为溴代苯或碘代苯，后者活性更高）的亲核取代，从而合成三氟甲基取代的芳基化合物。这个方法是由McLoughlin于1969年首先报导，经过多年的发展，成为三氟甲基化最主要的方法之一。,6.3 亲核三氟甲基化,CuCF3可以通过多种方法，在Cu的存在下现制现用。,49,50,其中最常用的是CuI/MeO2CCF2SO2F和CuI/KF/ClCF2CO2Me这两个体系。反应操作很简单，收率较高。需要注意的是产物和原料在TLC上有时不会有明显的差异，需要做核磁来辨别（13C-NMR和19F-NMR）。,CuI/MeO2CCF2SO2F 体系80,反应示例：,CuI/KF/ClCF2CO2Me体系81,51,另一个方法就是TMSCF3（Prakash试剂）对羰基化合物的亲核取代。此方法是在1984年由Ruppert首先报道，随后Prakash对其应用做了大量的工作82，这是从羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反应条件温和，操作方便，产率较高，在有机合成中的应用也很广泛。,52,反应加入少量氟化物（如TBAF,CsF等）催化，TMSCF3对羰基的缺电子碳进行亲核取代，最后生成三氟甲基取代的化合物，如果是酯作为底物，水解后则生成三氟甲基酮。,53,反应示例：,另外，近来Dolbier等使用CF3I/TDAE体系，在温和的条件下也成功地实现了对亲电物种的三氟甲基化84。,54,The End,
