糖尿病治疗早期的联合用药.ppt

糖尿病治疗早期的联合用药,苏州大学附属第一人民医院内分泌科成兴波,2型糖尿病的预防2007,面临的问题心血管疾病流行病学的结果预防的可行性举措 生活方式的干预可以预防2型糖尿病预防与干预指南筛查和预防措施的实施药物对于糖尿病及心血管疾病的预防未来,非洲17 million(2.5)215 million(3),西太平洋地区143 million(3)276 million(4),东南亚139 million(5.5)282 million(7.5),北美洲123 million(8)236 million(10),欧洲148 million(8)259 million(9),中东地区119 million(7)239 million(8),南美洲114 million(5.5)226 million(7),糖尿病患病率持续增加,总体1194 million(5)2333 million(6),1:Prevalence in 2003(%)2:Prevalence in 2025(%),IDF Diabetes Atlas.,糖尿病流行病学调查:20032025国际项目(百万),25.0 39.759%,10.419.788%,38.244.216%,1.11.759%,13.6 26.998%,全世界 2003=189 million 2025=324 million增加 72%,81.8156.191%,18.235.997%,Zimmet P et al.,Nature 414(2001)782,近50未被诊断,北美洲120 million(7)230 million(8),非洲121 million(7)239 million(7),欧洲163 million(10)271 million(11),西太平洋地区179 million(6)2120 million(7),中东地区119 million(7)237 million(7.5),南美洲119 million(7)230 million(8),东南亚193 million(13)2146 million(13.5),糖尿病前期的患病率持续增加,1:Prevalence in 2003(%)2:Prevalence in 2025(%),IDF Diabetes Atlas.,总数1314 million(8)2472 million(9),糖尿病前期:美国糖尿病协会（ADA）,目前认为空腹血糖受损(IFG)和/或糖耐量异常（IGT）的患者处于“糖尿病前期”，提示这些患者发生糖尿病的危险相对较高。IFG和IGT（非妊娠状态）本身并不构成具体的临床疾病，但是今后发生糖尿病和心血管疾病的风险已明显增加。,Diabetes Care,2006,S43,IFG 和IGT,IFG:空腹血糖受损空腹血糖 ADA 1997，WHO 6.1 mmol/l(110 mg/dl)或 ADA 2003 5.6 mmol/l(100 mg/dl)且未患糖尿病IGT:糖耐量异常糖负荷后2小时血糖(口服75 g葡萄糖)7.8 mmol/l(140 mg/dl)且未患糖尿病,IFG与IGT 的区别两种不同的糖尿病前期状态,单纯IFG肝脏胰岛素抵抗基础胰岛素分泌受损第一相胰岛素释放受损甘油三酯升高游离脂肪酸升高单纯IGT外周胰岛素抵抗第一相胰岛素释放受损第二相胰岛素释放受损IFG与IGT合并出现将造成更严重的代谢紊乱,DECODE 研究,欧洲流行病学研究的荟萃分析来自欧洲糖尿病流行病学研究组(1998)流行病学研究的指标空腹血糖以及口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后的2小时血糖现有的心血管病死亡率接近40 000 名男性和女性患者 超过20篇文献,患病率:糖尿病前期DECODE 研究,The DECODE group Diabetes Care 2003,患病率:糖尿病前期DECODE 研究,The DECODE group Diabetes Care 2003,男 女 男 女 男 女 男 女 男 女 男 女 3039 4049 5059 6069 7079 8089 年龄,小结糖尿病前期的患病率,糖尿病前期的患病率:10%30%糖尿病前期的患病率随年龄增加而升高60岁以前男性的患病率高于女性单纯IGT的发生几率随年龄而升高的趋势较单纯IFG更明显是否需要进行餐后血糖“点”筛查，以便及时发现单纯的餐后高血糖患者?,糖尿病前期的糖尿病并发症,糖尿病心血管疾病死亡率周围动脉疾病视网膜病变肾病周围神经病变自主神经病变,糖尿病的发生率,Vaccaro Diabetes C 1999,De Vegt JAMA 2001,Gabir Diabetes C 2000,Shaw Diabetes C 1999,*IFG:空腹血糖 6.1 mmol/l,糖尿病前期并发症 1:糖尿病(DM),小结糖尿病发生率,5 年内 20%30%的 IGT 或IFG(6.1 mmol/l)患者将进展为糖尿病同时合并IGT 和IFG的患者进展为糖尿病的几率加倍,糖尿病前期并发症 2:心血管疾病(CVD)死亡率,CVD死亡率 DECODE 研究,4.6 6.1 7.0空腹血糖(mmol/l),11.1 10.3 7.8 6.3 5.3 餐后2小时血糖(mmol/l),DECODE Diabetes Care 2003,增加的CVD死亡数量DECODE 研究,0,10,20,30,40,50,糖尿病,IGT,正常,正常,IFG,糖尿病,增加的CVD死亡人数,2 小时血糖,糖尿病前期,糖尿病,22 514人增加的CVD死亡 46例糖尿病 65例糖尿病前期 49例单纯IGT,空腹血糖,DECODE Arch Int Med 2001,IGT可预测CVD死亡率对不进展为糖尿病的患者亦然FINMONICA 2620 人，4564 岁,Qiao Diabetes Care 2003,*经校正年龄和性别的危险比,IFG可预测CVD死亡率但仅对进展为糖尿病的患者适用霍伦研究,Rijkelijkhuyizen EASD 2006,*经校正年龄和性别的危险比,小结心脑血管疾病,IGT:对CVD的预测力较IFG更强CVD死亡率增加见于IGT患者(超过糖尿病患者)，在IFG患者中较低CVD死亡率 在IGT患者，与是否进展为糖尿病无关在IFG患者，仅对进展为糖尿病者有预测作用,糖尿病前期并发症 3:周围血管疾病(PVD),PVD发生率印度，霍伦(荷兰)，AusDiab(20 岁，5074 岁，25 岁),Premalatha Diabetes Care 2000,Beks Diabetologia 1995,Tapp Diab Med 2003,*ABI:踝臂指数,随访6年PVD的发生率法国 D.E.S.I.R.研究,Tapp Diab Med 2003,小结 周围血管疾病,研究较少 PVD 的发生率IFG 和IGT患者与血糖正常人群相近一旦诊断为糖尿病，PVD并发症似乎会很快发生,糖尿病前期并发症4:视网膜病变,Gabir Diabetes Care 2000,视网膜病变的患病率*5023例印第安比马人,*视网膜病变:出血、微小动脉夹层、增生性视网膜病变,视网膜病变的患病率AusDiab，n=2177，25 岁,Tapp Diabetes Care 2003,随访9年中视网膜病变的发生率霍伦研究 n=233，5074岁，随访 9.4年,van Lieden Arch Opthalmol 2003,小结视网膜病变,IGT/IFG 患者视网膜病变发生率较高见于印第安比马人但未见于澳大利亚人 与餐后2小时血糖相比，空腹血糖与视网膜病变的相关性是否更强?为什么在糖尿病前期视网膜病变发生率的升高无统计学意义(霍伦研究)?检验效能不够,糖尿病前期并发症 5:肾 病,Gabir Diabetes Care 2000,肾病患病率*5023例印第安比马人,*视网膜病变:出血、微小动脉夹层、增生性视网膜病变,肾病发生率Framingham心脏研究,Fox Diabetes Care 2005,胰岛素敏感 胰岛素抵抗,%肾小球滤过率(GFR)60 ml/min 肾脏疾病饮食修正(MDRD),0,5,10,15,20,正常,正常,IFG/IGT,新发糖尿病,已知糖尿病,IFG/IGT,趋势P 值 0.001,小结肾 病,研究极少IFG 和IGT与以下状况有关患有肾病发生肾病,糖尿病前期并发症 6:周围神经病变,周围神经功能Malm,48岁男性基线时两次检测出IGT随访13年分为持续性 IGT(n=51)，1215年从 IGT进展为糖尿病(n=35)与血糖始终正常的男性进行比较(n=62),Eriksson Diab Med 1994,小结周围神经病变,对糖尿病前期的研究很少IGT 根据试验可以看出其对神经功能有一定的影响在进展为糖尿病的患者中影响比较明显没有发现有关IFG的研究,糖尿病前期并发症 7:自主神经病变,小结自主神经病变,有关糖尿病前期的研究较少IGT 和IFG看似对自主神经功能具有一定影响,Unwin N,et al.Diabet Med 2002;19:70823.,各种糖尿病前期状态进展为糖尿病百分率,IFG or NGT,IGT and IFG,IGT,IFG,0 20 40 60 80,糖尿病前期与进展为糖尿病的风险相关,对糖尿病前期的长期控制,正常血糖,糖尿病前期,2型糖尿病,一线治疗:生活方式干预,Met,Acarbose,Rosi,CVD,Acarbose,Met Acarbose,芬兰糖尿病预防研究:未发展为糖尿病的累积概率,Tuomilehto J,et al.N Engl J Med 2001;344:1343-50.,干预组,对照组,Study Year,未发展为糖尿病的累积概率,高风险人群 总例数.507 471 374 167 53 27,0 1 2 3 4 5 6,p.001,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,芬兰糖尿病预防研究:随诊期间糖尿病发病率,生活方式干预,针对特异性目标进行强化生活方式干预:体重减少:7%膳食中脂肪含量:脂肪所占每日热量摄入比1/3,糖尿病前期的药物干预,糖尿病前期的需要进行药物干预:单纯IGT:2hr餐后9.5mmol/L混合型：空腹6.1mmol/L;2hr餐后8.5mmol/L,321例IGT,男性179例,女性142例，年龄 25 岁按1985年WHO标准诊断IGT，随机分组,对照组 饮食控制+运动锻炼阿卡波糖 二甲双胍,常规教育,个体化方案饮食控制运动锻炼,阿卡波糖 50mg t.i.d 饮食控制运动锻炼,二甲双胍 饮食控制运动锻炼,杨文英 等 中华内分泌代谢杂志 2001,Jun17(3)131-4,阿卡波糖和二甲双胍干预IGT 3年多中心前瞻性研究,各组IGT 人群糖尿病年发病率,杨文英等.中国内分泌代谢杂志 2001，17：131,阿卡波糖干预IGT研究,Pan Changyu et al,阿卡波糖干预IGT研究结果,Pan Cy,et al.Diab Res 61(9):183-190,P=0.0001;95%CI(-26.4,-12.0);,Isolated fasting DM,Isolated post-challenge diabetes,Combined DM,华人糖尿病特点餐后血糖高为主,上海社区调查资料,具有药物分餐作用的降糖药,空肠,回肠,空肠,回肠,未服用阿卡波糖,服用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,*,p0.05,8.4,6.8,HbA1c,治疗前,治疗后,6个月,阿卡波糖尤其适合使用于中国人,摄入碳水化合物热卡/总热卡50%患者疗效最好 HbA1c 降低1.5-2%,Hara T,et al.Diabetes Care,1996;19(6):642-646,糖尿病治疗的联合用药,阿卡波糖与胰岛素的联合使用,一、两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 10Am左右小量加餐或加用糖苷酶抑制剂 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量较难控制量 引起血糖波动和午餐后高血糖（NPH不能覆盖）午餐时口服药 糖苷酶抑制剂 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 加用糖苷酶抑制剂 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖，后半夜 NPH不足导致清晨FPG控制不满意 调整预混比例或加用糖苷酶抑制剂,阿卡波糖与胰岛素强化的联合使用,二、四次注射 R R R NPH 睡前,配合糖苷酶抑制剂 防止胰岛素剂量过大/弥补胰岛素剂量不足,阿卡波糖与胰岛素的联合使用,三、超长效胰岛素一天一次 优点：补充基础胰岛素，干预空腹血糖疗效显著，发生低血糖机会减少 缺点：不能控制由于进餐引起的血糖波动和高血糖机会：使用糖苷酶抑制剂拜唐苹延缓食物中碳水化合物的吸收，降低由于进餐引起的餐后高血糖和血糖波动,小结：阿卡波糖与胰岛素联合使用的优势,优化胰岛素分泌模式，优化降糖疗效餐后高血糖、餐前低血糖夜间低血糖、清晨高血糖阿卡波糖降低心血管事件发病危险的双重收益起到“节约胰岛素分泌”的作用对体重影响不明显,拜唐苹与瑞格列奈联合使用,血糖(mg/dl),胰岛素分泌AUC(小时 x pmol/L),Rosak C,et al.Diabetes Nutr Metab.2004 Jun;17(3):137-42.,P0.001,P0.001,拜唐苹用于SU控制不满意的患者,Costa B et al.,Diab Res 38:33-40,HbA1c 变化(%),餐后1小时 血糖水平(mg/dL),10,10,0,20,30,40,p 001,0.3,1.1,p 0.01,饮食+SU+安慰剂,饮食+SU+拜唐苹,0,0.5,0.5,1.0,饮食+SU+安慰剂,饮食+SU+拜唐苹,23.4,41.4,n=65 2型糖尿病;磺脲剂量10 mg/日血糖控制不满意基线值:A 安慰剂组HbA1c 9.0 8.8%2小时血糖 214 223 mg/dL时间:6 月拜唐苹剂量第一月:3 x 50 mg 第2-6月:3 x 100 mg磺脲类药物维持不变如平均 14.3 mg,Chiasson JL et al.,Ann Intern Med.1994;121:928-35,加拿大拜唐苹联合用药研究,HbA1c(%),联合饮食控制70%,联合饮食+胰岛素33%,联合饮食+二甲双胍36%,联合饮食+SU31%,7.1,6.7,6.2,7.7,7.5,7.1,7.8,8.1,7.3,8.0,8.1,7.2,安慰剂组,拜唐苹组,0.4,0,0.8,0.4,0.6,0.2,0.2,基线值,拜唐苹与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者,Phillips P,et al.,Diabetes Care.2003 Feb;26(2):269-73.,HbA1c 变化(%),空腹血糖值(mmol/L),n=83采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值:A+M P+MHbA1c 8.05%7.82%空腹血糖 9.97 9.41(mmol/L)治疗时间:24周拜唐苹日剂量:3 x 100 mg二甲双胍 2 x 850 mg,0,1.0,0.5,0.5,1.0,+0.7,0.32,0,4,2,2,4,+1.36,+0.08,6,6,p 0.0001,p=0.0395,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+拜唐苹,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+拜唐苹,结论,IFG(6.16.9 mmol/l)对发生糖尿病的预测力与 IGT相等IGT在预测心血管疾病方面优于 IFG干预生活方式对延缓IGT患者进展为糖尿病十分有效，但目前的临床实践中并不对IGT进行筛查，对餐后血糖进行“点”筛查可能会有帮助拜唐苹:目前唯一被批准用于IGT治疗的降糖药拜唐苹：是早期、联合应用控制餐后血糖的关键药物,Thank You!,