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转 药理学心血管部分知识点总结第21章钙拮抗药又称钙通道阻滞药，选择性阻滞电压依赖性外钙流入细胞内，治疗心血管重要药。第一节钙离子和钙通道(一)钙离子的生理意义心脏：窦房结、房室结起搏；工作肌的兴奋收缩，需Ca+。血管：动、静脉的收缩。平滑肌：胃肠、支气管、泌尿道、子宫收缩。血小板：激活、集聚。神经细胞：释放递质。肥大细胞：脱颗粒，释放组胺。肌肉收缩、血液凝固、腺体分泌等。(二)钙通道的类型钙通道为细胞膜上蛋白小孔，通过Ca+、Ba+，膜电位-40mV开放。电压依赖性通道(VDC)：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心血管系统)T型：开放时间短(传导系统，特别窦房结)N型：非L、T型(神经元，调节递质释放)P型：小脑蒲肯野细胞，失活慢。受体依赖(调控)型(ROC)：与膜受体偶联，经配体(NA)激活。钙拮抗药阻滞二类通道，对VDC阻滞强。药物分类：(一)选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。1.苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。2.二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平等。3.地尔硫卓类：地尔硫卓(二非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道4.二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。5.普尼拉明类：普尼拉明6.其他类：哌克西林第二节药理作用与应用【药理作用】主要为心血管作用1.心脏(1)负性肌力作用：心收缩力维拉帕米地尔硫卓硝本地平(在位心脏)(2)负性频率、负性传导作用：阻滞Ca+内流，窦房结和房室结(0、4相)自律性传导性不应期，有利抗心律失常。维拉帕米地尔硫卓硝本地平(疗效差)。(3)缺血心肌的保护作用心肌缺血能量代谢障碍各种功能(钙泵)胞内"钙超载"沉积线粒体ATP细胞死亡(凋亡、坏死)。钙拮抗药(1)阻滞Ca+内流-保护心肌细胞。(2)扩血管、抑制心脏-改善心功能，降低心肌耗氧。(3)抗氧化作用(脂质过氧化)保护细胞膜2.舒张血管：对动脉强，静脉弱。(1)舒张冠脉(输送、侧枝、阻力血管)-改善心肌供血，治疗各型心绞痛。(2)舒张外周血管-治疗高血压、外周血管痉挛病(硝本地平等)(3)舒张脑血管-治疗缺血性脑病(尼莫地平、桂利嗪)3.松弛平滑肌：胃肠道、输尿管、子宫、支气管。4.善组织血流(1)抗血小板集聚(I相可逆行、II相不可逆行集聚需Ca+)。(2)增强红细胞变形能力，降低血粘滞度红细胞内Ca+变形能力粘滞度血流障碍。钙拮抗剂阻滞Ca+内流，改善血液流变学。5.抗动脉粥样硬化(1)Ca+内流减轻钙超载所致动脉壁损伤(2)抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管顺应性。(3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4)增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇。6.抑制内分泌：较大剂量抑制缩宫素、促性腺激素、促皮质激素、促甲状腺激素、胰岛素、醛固酮等分泌。三种钙拮抗药对心血管作用的比较硝本地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-冠脉流量+扩外周血管+心率0，+-心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0-房室结ERP 0-+增加-减少0无影响【对钙通道的作用方式】钙通道有三种功能状态，通道有双重门控系统。静息态：激活门(A)闭，失活门开，CA+不能通过。硝本地平主要作用于开放态。开放态：兴奋去极(0相)由静息转开放态，CA+内流。维拉帕米作用于开放态。失活态：0相末期由开放转失活态，失活门关闭静息态地尔硫卓作用于失活态。频率依赖性：通道开放频繁，阻滞作用强。维拉帕米、地尔硫卓有明显频率依赖性，硝本地平无。受体间的相互影响：二氢吡啶类与地尔硫卓类彼此提高对受体的亲和力：维拉帕米结合受体则减弱另二类药物与受体结合。【临床应用】1.高血压：各期高血压，常用硝本地平,其他药也有效。2.心绞痛(1)稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数硝酸甘油量运动耐量，改善心电图。(2)不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平(不单用)+阻断药。(3)变异型：扩血管强，三药均有效，首选。3.心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓，不用硝本地平(心率)。室上性心动过速-疗效好房颤、房扑-有效(少数转窦性心律)。4.肥厚性心肌病：维拉帕米、氨氯地平逆转左室肥厚，改善左室舒张功能，减轻流出道狭窄。5.脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病。6.其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘动脉粥样硬化等。【不良反应】(1)外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓。(2)扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。(3)窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰-禁用维拉帕米、地尔硫卓。硝本地平禁用低血压。第三节常用药物硝本地平1.扩血管强：扩外周血管-治高血压、雷诺病。舒张冠脉-变异、稳定型心绞痛。不稳定型-和用阻断药。2.抑制心脏弱：心率，无抗心律失常应用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心血管疾病。维拉帕米、地尔硫卓1.抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导,治疗-室上性心律失常。2.舒张冠脉-治疗各型心绞痛。舒张外周血管-治疗高血压。氨氯地平属第二代而二氢吡啶类特点(1)口服吸收好，长效(t1/2 36h,1次/日)，降血压波动小。(2)明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧逆转心肌肥厚等。应用：高血压、各型心绞痛、慢型心衰。尼莫地平扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管(强效)还保护脑细胞。治疗脑血管功能障碍。第24章利尿药及脱水药第一节利尿药直接作用于肾脏，促进水和电解质(钠)排出，主要治疗水肿。药物分类及作用部位：1.高效利尿药：作用于髓袢升支髓质部皮质部，如呋塞米、依他尼酸、布美他尼。2.中效利尿药：作用于近曲小管近端,如噻嗪类、氯噻酮.3.低效利尿药：作用于远曲小管,如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等。一.利尿药作用的生理学基础尿液生成的环节(一)肾小球滤过1.滤过膜通透性：炎症,缺氧通透性改变,与利尿药关系不大。2.有效滤过压：强心,扩肾血管,有效滤过压尿量(氨茶碱),肾脏"球-管平衡"，对尿量影响不大。(二)肾小管重吸收及分泌1.近曲小管重吸收Na+60%,NaHCO390%Na+重吸收方式：Na+-H+交换(1：1)H+的来源：H2O+CO2=H2CO3H+HCO3(碳酸酐酶)乙酰唑胺抑制碳酸酐酶，影响Na+-H+交换，有利尿作用。作用于近曲小管药物，作用弱(代偿性再吸收)。2.髓袢升支粗段髓质部及皮质部重吸收Na+30%,重吸收方式：K+-Na+-2Cl-共同转运方式.Na+由小管液中向细胞扩散,Na+-2Cl-经载体同时转运.Na+通过Na+泵,转运到细胞间质.K+通过管腔膜侧K+通道,回到管腔.造成细胞内负电位,促进Mg+,Ca+吸收.【肾脏稀释功能】髓袢升支粗段只通透NaCl,不通透水,小管液被稀释.【肾脏浓缩功能】重吸收的NaCl转运至髓质间质,形成高渗,小管液经集合管时,大量的水被再吸收,产生浓缩功能.高效利尿药抑制升支髓、皮质部NaCl重吸收，影响肾脏稀释、浓缩功能，利尿强大。中效利尿药仅影响稀释功能，不影响浓缩功能.3.远曲小管和集合管远曲小管近端：经K+-Na+-2Cl-共同转运，重吸收NaCl 10%远曲小管远端、集合管重吸收NaCl 5%。重吸收方式：(1)Na+-H+交换(2)K+-Na+(受醛固酮调节)低效利尿药抑制K+-Na+交换，利尿。二、常用利尿药(一)高效利尿药：呋塞米(furosemide呋喃苯胺酸，速尿)【作用】1.利尿迅速高效口服：0.5h作用,1-2h达高峰,持续6-8 h.静脉：5min作用,0.5h达高峰,持续2-4h.抑制Na+重吸收20%,持续大剂量尿量达50L.尿中NaCl,K+(K+-Na+交换，醛固酮分泌),Cl Na+(低氯性碱中毒).【机理】抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部K+-Na+-2Cl-共同转运,抑制NaCl重吸收,干扰肾脏稀释及浓缩功能,利尿强大。2.舒张肾血管,增加肾血流量(促进PG合成),有利改善肾功能.【应用】1.心、肝、肾严重水肿(其他药无效)。2.急性肺水肿：舒张血管,静脉容量左室舒张末压；利尿,血流量。急性脑水肿：血流量,血浆渗透压,促进水肿液进入血循环。3.肾功衰竭：明显增加尿量,使肾小管充盈,可防止肾小管萎缩坏死。4.加速毒物排泄：配合输液.【不良反应】1.水盐代谢紊乱：低钾、低血容量、低钠、低镁、低氯性碱中毒。2.耳毒性：依他尼酸呋塞米布美他尼。耳鸣、听力,耳聋，剂量依赖性，禁与氨基甙类合用。3.高尿酸血症：血流量促进尿酸重吸收；药物与尿酸竞争排泄，尿酸排除。4.胃肠道反应、过敏、胃出血等。(二)中效利尿药噻嗪类：氢氯噻嗪、氟氯噻嗪、苄氟噻嗪等强弱不一，调整剂量，效应相同。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)【作用及应用】1.利尿消肿：口服吸收好,1h作用,4-6h达高峰,持续15h.尿量尿中NaCl,K+,NaHCO3(抑制碳酸酐酶),GFR。【机理】抑制远曲小管近端K+-Na+-2Cl-共同转运,抑制NaCl重吸收,只干扰肾脏稀释缩功能,中效利尿。治疗各种水肿，心性水肿常用，与强心甙合用，注意补钾。2.降低血压：治疗高血压，一线降压药。3.抗利尿作用：治疗尿崩症，主要用于肾性尿崩症，加压素无效的垂体性也有效。4.治疗特发性高尿钙血症及钙结石：促进远曲小管重吸收Ca+，尿钙预防结石。【不良反应】(1)低钾、低镁等电解质紊乱。注意补钾。(2)高尿酸血症、升高血糖(胰岛素分泌；抑制磷酸二酯酶，cAMP,糖原分解)(3)长期使用影响血脂，TGLDL-CHD(三)低效利尿药螺内酯(spironolactone安体舒通)为醛固酮拮抗药【作用】利尿弱而长久。口服1天作用，3-4天高峰，持续5-6天。尿量,尿中NaCl,K+,留钾利尿药。【机理】在远曲小管、集合管竞争醛固酮受体，抑制K+-Na+交换，利尿。【应用】1.顽固性水肿(醛固酮，肝硬化腹水、肾病综合征)。2.原发性醛固酮增多症(见于皮质肿瘤)【不良反应】高血钾氨苯蝶啶(三氨蝶啶)利尿作用弱、较快，留钾利尿药,口服1-2h作用，持续10h。【机理】在远曲小管、集合管阻滞Na+通道，抑制K+-Na+交换，利尿。【应用】顽固性水肿【不良反应】高血钾乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制药抑制碳酸酐酶，影响H+-Na+交换，利尿弱。抑制对睫状体、中枢神经细胞碳酸酐酶，使房水脑脊液，治疗青光眼、脑水肿。第二节脱水药(渗透性利尿药)为小分子物质(1)静脉，不进入组织，渗透压(2)通过肾小球滤过(3)不宜被重吸收、体内不代谢。甘露醇(mannitol)20%高渗液【作用】1.脱水作用：静脉快速滴注，提高渗透压，促进水肿液血循环。2.利尿作用：(1)稀释血液，GFR(2)抑制NaCl重吸收，使间质高渗，电解质排除，利尿。【应用】1.降低颅内压治疗脑水肿：为首选药,20min作用，3h降至最低，维持6h。降低眼内压，青光眼术前用药，便于手术。2.预防急性肾衰：维持足够尿量，稀释小管内有害物质，防止肾小管坏死。【不良反应】慢性心功不全禁用，一过性头痛，视力变化。山梨醇(25%高渗液)为甘露醇同分异构体，可部分转为果糖，脱水作用弱，不如甘露醇。葡萄糖(50%高渗糖)静脉给药超过肾小管重吸收能力，脱水利尿。可吸收，有反跳。尿素：作用相似山梨醇，50%被重吸收,颅内压可反跳，给药后3-4h需加其他药物，用于脑水肿、青光眼等。【利尿药使用原则】水肿是细胞外液增多，Na+潴留为主要原因，动员细胞外液进入血循环，再利尿。限钠，增强利尿效果；严重水肿也限水。1.心性水肿：轻、中度氢氯噻嗪，或合留钾利尿药；重度高效利尿药，或合用留钾利尿药，但同类药物不能配伍。利尿药是治疗心性水肿辅助药，中、重度要合用强心苷。利尿采用阶梯式，避免血容量过度，代偿性醛固酮，药物效果。2.肾性水肿：急性肾炎，限盐、卧床，无效时，氢氯噻嗪。肾病综合征：输血浆蛋白，提高胶体渗透压，可用氢氯噻嗪，或合用留钾利尿药；或高效利尿药，或合用留钾利尿药。急性肾功不全：强效利尿药3.肝性水肿：血浆渗透压伴醛固酮，先选留钾利尿药，或合用中效利尿药。效果不好，留钾利尿药合用高效利尿药。4.急性脑水肿和肺水肿：静脉注射速尿，可减少循环血量，促进脑水肿液进入血循环；还通过舒张静脉，回心血量，左室舒张末压，消除肺水肿。第25章抗高血压药又称降压药，降低动脉血压，主要治疗高血压病,防止并发症。第一节血压的调节及降压药分类影响血压的主要器官组织小动脉：阻力血管小静脉：容量血管心脏：泵血器官肾脏：水盐调节及分泌肾素等血压的调节：1.神经调节：主要是交感神经2.体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)血管紧张素原紧张素血管紧张素(1)缩血管强大，刺激血管增生(2)促醛固酮分泌，增加血容量(3)促髓质和交感神经分泌AD和NA一、高血压病的概况据WHO估计，成人患病率约20%，75%未得到有效治疗，高血压死亡率占心血管疾病中的50%。原发性高血压：占95%，原因不明继发性高血压：继发于其他疾病的症状。缓进型：分轻、中、重三级急进型：发病急剧，血压显著升高，1-2年内重要器官受损。高血压急症：高血压危象、脑病、卒中。成人正常血压140/90 mmHg根据1999年世界卫生组织/国际高血压联盟(WHO/ISH)关于高血压治疗指南，高血压分类如下(18岁以上)类别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)理想血压120 80正常血压130 85正常高值130-139 85-89级高血压(轻度)亚组(临界高血压)140-159 140-149 90-99 90-94级高血压(中度)160-179 100-109级高血压(重度)180110单纯收缩期高血压亚组：临界高血压140 140-149 90 90抗高血压药应具备的特性：(1)对各型高血压有较强降压及持续时间(2)用药后仍维持心血管正常调节,无体位性低血压,心动过速,卧位降压有效.(3)不升高肾素活性(4)不良反应少,尤其严重不良反应,如过敏、白细胞减少、肝和肾损害。(5)口服吸收好(6)不易产生耐药性，不引起水钠潴留。(7)能减轻或逆转左室肥大和血管硬化。(8)每日服药1次，最多2次。第二节抗高血压药物的分类一.影响血容量的降压药，利尿药(氢氯塞嗪)二.血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体(AT1)阻断药1.血管紧张素转化酶抑制药(卡托普利)2.血管紧张素受体(AT1)阻断药(氯沙坦)三.受体阻断药(普萘洛尔)四.钙拮抗药(硝苯地平)五.交感神经抑制药1.作用中枢咪唑啉受体降压药(可乐定)2.神经结阻断药(美加明)3.抗去甲肾上腺素能神经末梢药(利舍平)4.肾上腺素受体阻断药-受体阻断药(哌唑嗪)和-受体阻断药(拉贝洛尔)六.舒张血管的降压药1.直接舒张血管药(肼屈嗪,硝普钠)2.钾通道开放药(砒那地尔)3其他扩血管药(吲达帕胺,酮色林)第三节常用降压药一.利尿药氢氯噻嗪【降压】单用作用弱，合用治疗各期高血压基础降压药：1.本身具降压作用(较弱)2.提高其他药物疗效【机理】近期效果(几天)：利尿减少血容量远期效果(数周)：降低外周阻力利Na+,Na+-Ca2+交换，血管Ca2+血管阻力。降低血管对NA的反应性。(3)诱导血管壁产生扩血管物质(激肽、PG)。【应用】一线降压药，单用-轻度高血压；合用-各期高血压【不良反应】低钾、升高血糖、高脂血症。吲哒帕胺利尿作用弱，扩血管(阻滞外钙内流)；促进PGI2合成。对脂蛋白胆固醇无不良影响。心率、心输出量、肾血流量不变。【应用】轻、中度高血压(伴浮肿者尤为合适)，有效率近70%。【不良反应】较少，消化道反应，血糖轻度升高，长期使用可致低血钾。二、血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)及血管紧张素II受体1(AT1)阻断药(一)血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)70年代初首次合成肽类ACEI，壬肽抗压素(静脉给药)1977年研制出可供口卡托普利.陆续成不含巯基、长效、高效的药物，如依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinpril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)，西拉普利(cilazapril)等，这些新型药物多为降压活性前体物质，经体内代谢产生活性代谢物。卡托普利(captopril)【药理作用】降压作用较强，血压降低15-25%，心率不变、改善肾血流量。1.抑制转化酶，AT形成，扩血管降压。舒张小动脉：外周阻力(初期效应)；舒张小静脉：心脏前后负荷，改善血流动力学。长期使用肾素，使AT I，可部分对抗ACEI作用。2抑制组织中的RAS，减少AT的形成。对局部组织(心血管、脑、肾等)中RAS的抑制作用尤为重要(与酶结合持久，作用时间长)，与其心血管效呈平行关系。3.抑制激肽酶水解，扩血管。缓激肽,促进ON释放；促细胞膜磷脂游离花生四烯酸，PG,扩血管并抑制血小板聚集、粘附。4.抑制AT诱导的心血管重构，抑制、逆转心肌肥厚、血管增殖。【应用】1.治疗原发性高血压(轻、中、重度)肾性高血压,合用利尿药,效应，死亡率和病残率。可降低糖尿病、肾病等肾小球损伤(ACEI扩张出球小动脉，改善入球小动脉阻力，降低肾小球毛细血管内压力，阻碍AT引起的肾小球肥大，防止和延缓肾病的发生和发展，减少蛋白尿)。2.充血性心衰减少心肌缺血事件的危险性和心肌梗死的发生。高危病人的死亡率。对强心苷和利尿药治疗无效的病人。ACEI常有效。【不良反应】干咳(激肽活性物质增加)5-20%；低血压2%；味觉异常、血管神经性水肿(罕见)；无致畸但影响胎儿发育。(二)血管紧张素(AT1)受体阻断药这类药物的研制大体可分为三个阶段：70年代沙拉新属肽类不能口服，静脉给药，作用时间短，兼部分激动活性，治疗价值不大。80年代对苯咪唑醋酸盐类进行广泛研究，筛选出具高度亲和力、特异性阻断AT1受体的化合物。90年代氯沙坦(losartan)第一个非肽类AT1拮抗药用于临床，以后陆续有缬沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦。AT1主要存在于心、血管、脑、肾、肾上腺等，功能包括收缩血管，增加交感活性、水钠潴留、促细胞生长等。AT2主要存在于脑、肾上腺髓质、卵巢等，胚胎期丰富，随生长发育急剧下降，功能尚不清楚，可能与细胞或胚胎的生长、发育、分化有关。氯沙坦(losartan)【药理作用】(1)选择性拮抗AT1受体,舒张血管，血压，效果相似依那普利。(2)醛固酮(3)逆转心血管重构(4)无转换酶抑制活性。【应用】1.原发性高血压2.充血性心衰治疗轻、中、重度高血压，耐受性好，已被WHO推荐为一线药物。初始50mg/d，疗效欠佳加至100mg/d，与利尿药氢氯噻嗪12.5mg/d合用，降压作用协同。【不良反应】无干咳、血管神经性水肿，其他与ACEI相似。三、受体阻断药普萘洛尔【降压作用】口服降压缓慢、温和、可靠，不易产生耐药性，12W显著(收缩压降1520%；舒张压降1015%)。【机制】1.阻断1受体：抑制心脏，心输出量(适于高心输出量型)2.阻断肾脏1受体：减少肾素释放(适于高肾素型)。3.阻断突触前膜2受体：NA释放减少。4.阻断中枢受体。5.增加PG合成(与阻断受体无关)。【应用】一线降压药,更适合高肾素、高输出量、心率快或伴心绞痛者。【禁忌】低血压、心动过缓、传导阻滞、支管哮喘，不可突然停药。美托洛尔、阿替洛尔效果优于普萘洛尔四、钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)口服：吸收90%，0.5-1 h作用，持续3h。舌下：5min作用，20min明显。【作用】降压较强，阻断外钙内流，扩血管(主要小动脉)，对正常人作用不明显。可逆转左室肥厚，但不及ACEI。有报道短效类可能加重心肌缺血，长期大剂量能提高心性猝死率。【应用】一线降压药，适于轻、中度高血压【不良反应】心率加快，踝部水肿、头痛。氨氯地平(amlodipine)二氢砒啶类长效药，口服吸收好，不受食物影响。起效慢，1-2周明显，6-8周最大效应，t1/235-50h,1次/日。作用特点：选择性扩血管，对心率、传导系统心收缩力影响不大。不良反应：相似其他钙拮抗药。第四节其他类降压药一.交感神经抑制药(一)中枢降压药可乐定(clonidine)降压作用较强,心率，具有中枢抑制作用。【机制】微量锥动脉注射降压，外周注射无效；分层破坏中枢至延髓，降压消失，表明作用于延髓。1.激动延髓腹外侧嘴部咪唑啉1(I1)受体(I1-咪唑啉受体)2.激动突触前膜2受体，NA释放,血压3.与中枢2受体有较强亲和力(口干、镇静)开始认为激动孤束核次一级神经元(抑制性)突触后膜2受体降压，后证实作用部位在延髓外侧吻端的网状核(NRL),损毁NRL药物无作用,局部注射2受体激动药,血压无变化。局部注射咪唑啉物质,血压降低.(咪唑啉受体的研究始于可乐定，1987年证实，在牛脑干，3H-para-aminoclonidine仅70%与2受体结合，余30%对咪唑啉类有高度亲和力，称为咪唑啉结合位点。受体分布：主要在中枢；肾、肾上腺、肝、血小板、尿道平滑肌也分布。)I1受体：与血压和心血管活动有关I2受体：与K+通道开放、线粒体内钙释放有关。【应用】中度高血压，中枢抑制明显。兼有抑制胃肠蠕动、抑制胃酸分泌，适于伴溃疡病者。【不良反应】突然停药，可引起反跳现象；嗜睡。甲基多巴(methydopa)降压作用快、较强，心率外周阻力肾素舒张肾血管明显。应用：中度高血压，尤其适于肾功不良、肾型高血压。不良反应：中枢抑制；胃肠反应等。莫索尼定(moxonidine)第二代中枢降压药,口服生物利用度88%，不受进食影响，半衰期2h，作用维持长(与受体结合牢，中枢消除慢),60%原型药经肾排除，肾功不良，消除减慢。【作用】1.降压：口服0.20.4mg/d,血压下降1020%，相当于卡托普利,心率停药血压无反跳.2.逆转心室重构：动物实验,口服3M,能减轻左室肥厚,微血管病变.防止缺血再灌引起的心律失常(心动过速,室颤)3.利尿,利钠(作用于肾I1受体),并能改善肾小球硬化，肾小管肥厚,改善肾功能。【应用】原发性高血压(轻,中度)【不良反应】对中枢、外周2受体弱，嗜睡及口干少见。(二)神经节阻断药美加明阻断交感神经节-降压作用强阻断副交感神经节-腹胀、尿潴留、扩瞳等。(三)抗去甲肾上腺素能神经末梢药利舍平(1)降压：缓慢、温和、持久、心率。(2)抑制中枢作用明显机制：破坏囊泡膜功能，耗竭(中枢、心脏、外周)交感递质。应用：少用，中枢抑制明显，少数人抑郁。(四)肾上腺素受体阻断药-受体阻断药哌唑嗪(pzazosin)选择性阻断1受体，降压作用中等偏强，降压时心率、心输出量、肾血流量不减少。舒张小动脉-外周阻力-心脏后负荷舒张小静脉-回心血量-心脏前负荷血HDL，总胆固醇、甘油三酯、LDL。应用：中度高血压、慢性心功能不全。不良反应：偶见首剂现象(1%)乌拉地尔(urapadil)新型1阻断药作用：(1)阻断血管1-扩血管，降压。(2)作用心血管调节中枢-抑制交感反射(激动5-HT1A受体)，降压。应用：治疗高血压及并发症左心衰竭。不影响血脂、血糖、心率。、受体阻断药拉贝洛尔(labetalol)作用：阻断12，阻断1弱，对2无作用。降压时心率心输出量应用：轻、中度高血压；静注治高血危象。(五)血管扩张药(一)直接扩血管药肼屈嗪(hydralazine,肼苯哒嗪)【降压作用】快而较强，扩张小动脉-反射兴奋交感，心率心输出量耗氧量肾素释放【应用】不单用，常与阻断药、利尿药合用【不良反应】1.反射兴奋交感：头痛、心悸、诱发心绞痛。2.水钠潴留3.长期大量发生类风湿性关节炎，类红斑狼疮。硝普钠(亚硝基铁氰化钠)【作用】(1)扩血管作用迅速、强大、短暂。静脉(给药避光)。1min作用，停药5min血压回升，便于调节血压。(2)舒张小动脉、小静脉，改善心功能。药物与血管内皮接触，释放NO促cGMP，扩血管。【应用】高血压危象、难治性心衰。【不良反应】低血压(密切监视血压)，新配制(4h用完，时间长在体内转化为硫氰酸盐)，小量无毒，量大有毒)。(二)钾通道开放药使细胞膜ATP敏感K+通道开放，促K+外流，致细胞膜超极化，使PDC不能激活，抑制外Ca+内流；并促进Ca+-Na+交换，使胞内Ca+舒张血管。米诺地尔(长压定)口服吸收完全,经肝转化产生活性。作用1.扩张小动脉，血压；降压强而持久；对小静脉无明显影响。2.促毛发生长(1)使皮肤、毛发滤泡血流增加(2)激活毛发杆蛋白基因，促毛发生长成熟。应用：重度高血压(其它药无效)；治疗脱发不良反应：水钠潴留、心动过速、久用多毛。二氮嗪(diazoxide)静脉注射给药，降压快而强，1min起效，5min内作用明显，持续3-8h,舒张小动脉，降血压。特点：反射性心率肾素释放应用：高血压危象、高血压脑病,不良反应多常被硝普钠代。不良反应：心动过速、血糖(抑制胰岛素分泌)水钠潴留(长期)，松弛子宫，孕妇禁用。第五节抗高血压药物的应用原则现在强调治疗个体化，而且强调24h血压稳定降低，因为24h血压及波动程度与靶器官损害正相关。目前推荐谷/峰比率50%，为评价药物的重要指标。主流降压药物有利尿药、受体阻滞剂、钙拮抗药、转换酶抑制药和AT1受体拮抗药。强调综合治疗，改变生活方式，控制其他危险因素(戒烟、减体重、节制饮酒、限盐、复合饮食、体育锻炼、心理因素、环境压力)。用药视病人情况，强调个体化，上述6类主流药物均可以作为初始药物。初始治疗，宜选用利尿药或受体阻滞剂，这两类药物均能明显降低并发症和死亡率，当不能耐受或无效时，再选用转换酶抑制药、钙拮抗药、受体阻滞剂。轻度病人选用一药，中、重度可二、或三药联合。根据合并症选用药物(1)心率过快者，选用受体阻断药。(2)伴抑郁，不宜用利舍平、甲基多巴(3)伴心衰，心脏扩大，用氢氯噻嗪、转化酶抑制药，不用受体阻断药。(4)伴支气管哮喘，不用受体阻断药。(5)伴肾功不良，宜用转化酶抑制药，甲基多巴等。(6)伴糖尿病、痛风，不用噻嗪类利尿药。第26章治疗心力衰竭的药物充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是多种原因引起的心排出量心脏充血的综合征，表现为呼吸短促、外周水肿、肺水肿等。第一节CHF的病理生理(一)心功能的改变1.心收缩性能下降：心室内压最大上升速度，心肌纤维最大缩短速度。2.心率：早期代偿性加快，使心搏出量后期失代偿，心率快，心输出量3.心衰时，心前负荷(左室舒张末压)心后负荷(外周阻力)(二)结构改变心衰早期：可见心肌肥厚重构(AngII刺激心肌细胞及胞外基质合成)。心衰后期：恶性发展至细胞肥大，凋亡。(三)神经内分泌的改变1.交感神经的激活：早期代偿机制，在心衰时窦弓及心内压力感受器敏感性，使交感长期处于激活状态，NA。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：中、重度心衰，肾素活性,激活(RAAS)使AngII,收缩血管，外周阻力,还刺激心室肥厚。3.精氨酸加压素作用受体经过PLC通路，胞内Ca+,收缩血管。4.内皮素(endothelin,ET)由内皮细胞分泌，心衰时,参与心室肥厚的重构。5.肿瘤坏死因子(TNF-a)为免疫和炎症反应细胞因子，有负性肌力作用，使心功能6.内皮松弛因子(NO)能舒张血管，抑制心肌，逆转心血管重构。7.PGI2舒张血管，舒张肾血管-排钠利尿；舒张外周血管-改善心功能。治疗：传统治疗-仅改善症状及血流动力学。现代观点：防止、逆转左室肥厚，延长生命，降低病死率，改善预后。【药物分类】1.强心苷类：地高辛等2.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等血管紧张素II(AT1)受体阻断药：氯沙坦3.利尿药：氢氯噻嗪等4.其他(1)?-阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等(2)钙拮抗药：胺氯地平(长效)(3)非强心苷正性肌力药：磷酸二酯酶抑制药(米力农、维司农)(4)扩血管药：硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠等第二节强心苷类来源：洋地黄、铃兰、黄花夹竹桃等结构：甙元(活性部分)甾核+不饱和内酯环；糖部分(水溶性作用时间)脂溶性：甾核上羟基少-极性小，脂溶性高，羟基多-极性大，脂溶性低【分类】慢效：洋地黄毒甙口服2h作用t1/2 5-7d中效：地高辛口服1-2h 33-36h快效：毛花苷丙静脉30min内30h(西地兰)【作用】1.正性肌力作用(增强心收缩性)(1)心收缩敏捷有力，肌纤维收缩张力,肌纤维最大缩短速率(2)使衰竭心脏心输出量(正性肌力作用；舒张心衰病人外周血管)(3)降低心肌耗氧量【强心机制】影响心肌收缩因素：收缩蛋白；心肌代谢与供能；兴奋收缩偶联所需Ca+.强心苷与Na+-K+-ATP酶(受体)结合，抑制酶活性(20%)，水解ATPNa+-K+交换胞内Na+促进Na+-Ca+交换，胞内Ca+；Ca+内流，还促进肌浆网Ca+释放(以钙促钙)，收缩力。中毒量：显著抑制酶活性，胞内缺K+中毒。还造成心肌细胞Ca+超载。2.对神经-激素的影响(1)CHF交感活性NA-心毒性。治疗量强心苷抑制交感，使NA。(2)地高辛抑制肾素-血管紧张素系统，使肾素血管紧张素II-保护心脏3.负性频率作用使心衰的心率由快慢。心衰：输出量窦弓反射敏感性-心率强心苷：输出量窦弓反射敏感性心率强心苷还兴奋迷走中枢；增强Ach敏感性。4.生理影响窦房结自律性：兴奋迷走，K+外流电压负值，原离阈电位蒲氏纤维自律性：抑制Na+-K+-ATP酶，跨膜K+浓度差接近阈电位。蒲氏纤维ERP缩短：最大舒张电位负值接近阈电位，故ERP缩短。心房ERP缩短：促K+外流，细胞内缺K+接近阈电位，故ERP缩短。5.心电图：治疗量使T波低，倒置，ST段降低；P-R延长(抑制传导)；P-P延长(心率)；Q-T间期缩短(蒲氏纤维ERP、APD缩短)。中毒可见各种心律失常及相应心电图变化。6.对肾脏的影响强心-输出量-肾血流量-利尿，抑制肾小管Na+-K+-ATP，水重吸收利尿。【应用】治疗CHF能改善症状，仍为部分CHF的首选药。久用致钙超载，缺乏正性松弛作用，长效差，不延长生存时间，使用受限。1.治疗CHF：伴心房纤颤CHF-疗效最好高血压、心瓣膜病CHF-疗效良好贫血、甲亢、VB1缺乏CHF-疗效差缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄-无效2.心房纤颤：房率400-600/分，心室率强心苷抑制传导，心室率保护心室，为治疗首选药心房纤颤。3.心房扑动：房率300次/分，易进入心室强心苷缩短心房ERP,不均一，使房扑房颤，进而产生治疗房颤作用。4.阵发性室上性心动过速通过兴奋迷走，抑制传导，终止发作(少用)，室性禁用。【不良反应】安全范围窄，毒性大，发生率20%1.胃肠道：恶心呕吐(催吐化学感受区)、腹泻等。2.中枢神经：眩晕、头痛、谵妄；视力模糊、色视(黄、绿)，中毒先兆，停药。3.心脏毒性：各种心律失常(1)快型：早搏、二联率(中毒先兆，停药)各种心动过速、室颤等。(2)房室传导阻滞(各种程度)(3)窦性心动过缓，60次/分，停药。【中毒的防治】有中毒先兆，及时停药。(1)停强心苷，补钾(口服、静脉，阻止药物与Na+-K+-ATP酶结合)。(2)快型失常严重者：苯妥英钠：与强心苷争夺酶，抑制快型失常，不抑制传导。利多卡因：严重的心动过速、室颤。地高辛Fab静注(能结合、中和地高辛，使其与酶脱离)20分钟见效，80mg拮抗1mg地高辛。【给药方法】1.传统法先全效量：短时间达治疗量；后维持量：补充排出量(1)缓给法：用于一般病情，3-4天达全效量。口服地高辛0.5mg,6h后给半量-全效量(1.25-2.5mg).(2)速给法：适于急重病人，24h达全效量。(3)维持量法：目前常用，口服地高辛0.125-0.375mg/d，6-7天达稳定有效浓度。依据：地高辛t1/2=36h,5个t1/2达稳态浓度。洋地黄毒苷：生物利用度近100%，t1/2 7天，主要经肝脏代谢，全效量0.8-1.2mg,维持量0.05-1mg,现少用。去乙酰毛花苷(西地兰)：静注，用于急症，10分钟见效，全效量1-1.2mg.毒毛花苷K：静注，5-10分钟见效。第三节转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药一、血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)【常用药】卡托普利、依那普利等。ACEI明显改善CHF症状及血流动力学，防止或逆转心室肥厚，降低病死率，是治疗高血压和CHF的重要药。【治疗CHF作用】1.抑制血管紧张素I(AngI)转化酶：使血浆及局部(血管、血管内皮、肾脑)AngII抑制其对心血管的刺激作用。2.抑制缓激肽水解；促进NO,PGI2,血管内皮超级化因子生成，扩血管作用增强。3.降低儿茶酚胺，减少内皮素、加压素释放，上调受体数量4.改善血流动力学：扩血管使外周阻力，肺楔压，心输出量，改善心收缩、舒张功能，缓解症状，提高运动耐力及生活质量。5.逆转心肌重构肥厚CHF早期就有心肌重构肥厚，影响心收缩、舒张功能，是CHF的主要危险因子。(1)AngII增加细胞内DNA,RNA含量及蛋白质合成促心肌细胞增生及纤维化；(2)AngII还刺激细胞核内原癌基因c-myc,c-fos的转录表达，促细胞生长增殖及重构肥厚。ACEI低于降压的剂量能有效防止、逆转心血管的重构肥厚，是治疗CHF的基础药，常与利尿药、强心苷合用。二、血管紧张素II(AT1)拮抗药常用药物：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等作用：高度选择性阻断AT1，拮抗AngII对心血管的作用，逆转心肌肥厚、左室重构、心肌纤维化。对缓激肽代谢途径无影响，无咳嗽、血管神经性水肿。第四节利尿药【常用药物】氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等【作用】利尿消肿-并降低心脏前负荷扩血管降压-降低心脏后负荷CHF时水、钠潴留并加重CHF.利尿药是治疗CHF常用辅助药，适用于消除水肿、充血和淤血。无上述症状不用。轻度CHF-单用利尿药效果良好中、重CHF-需合用ACEI,强心苷严重CHF，急性肺水肿、全身浮肿、腹水，氢氯噻嗪常无效，需用强效利尿药，或合用螺内酯。第五节其他治疗CHF药物一、受体阻断药CHF发病过程中，交感活性产生重要作用。1975年最先报道，阻断药治疗CHF，经研究证实，病情恶化前早期使用，可降低死亡率，提高生活质量。【常用药物】美托洛尔、卡维洛尔等。【作用与机制】CHF交感活性，高浓度儿茶酚胺损害心肌；激活RAAS，使水钠潴留，心脏前后负荷；上调受体(对正性肌力药物反应)。阻断药(1)抑制交感张力，保护心肌。(2)抑制RAAS，降低心脏负荷。(3)下调受体，恢复心脏对药物的敏感性。(4)心率，心肌血流灌注，并使心肌耗氧量。卡维洛尔兼有阻断a-受体、抗生长、抗氧自由基作用，长期使用提高生存率。【应用】适于-级CHF,更适合扩张型心肌病。目前尚不作为一线药，用于常规治疗无效者，或伴有高血压、心律失常、冠心病。【注意事项】(1)小剂量开始，严密观察下增加剂量，需3个月奏效；剂量过大加重心衰。(2)要合并使用利尿药、ACE、地高辛等基础药。(3)严重心动过缓、心衰、传导阻滞、低血压、支气管哮喘禁用或慎用。二、钙拮抗药短效药如硝本地平等，加重CHF,病死率(负性肌力作用激活交感神经、RASS等)。氨氯地平长效二氢吡啶类t1/2 35-50h,1次/日，作用维持24h。【作用】(1)扩血管改善血流动力学(2)对神经激素无明显影响(3)逆转左室肥厚作用相似ACEI(4)兼有抗动粥、抗TNF-a、抗白介素作用。【应用】治疗CHF；心绞痛；高血压等。三、非强心苷类正性肌力药CHE交感长期处于激活状态，是CHE形成和恶化因素之一，不宜用受体激动药(普瑞特罗等)和受体部分激动药(扎莫特罗等)。多巴酚丁胺选择性1受体激动药,正性肌力作用>频率作用。治疗严重CHF,死亡率，不作常规治疗。磷酸二酯酶(PDE)抑制药；PDE抑制药具有正性肌力和扩