中药抗肿瘤血管生成研究近况.ppt

中药抗肿瘤血管生成研究近况,概述,肿瘤的发展与转移是多阶段、复杂、高度选择性的过程，涉及肿瘤细胞和宿主之间错综复杂的关系，其机理尚不甚清楚。近年来，关于新的血管生成与肿瘤发展、转移和预后关系的研究进展迅速，同时在临床试验中发现抗血管治疗不仅可以阻止肿瘤体积的增大，使肿瘤“休眠”，甚至使肿瘤缩小。传统中医药在肿瘤治疗领域中发挥着重要的作用，随着肿瘤新生血管形成机制的深入研究，发现一些中药的有效成分及复方能抑制新生血管生成，从而发挥其抗肿瘤作用。,1、肿瘤血管生成机理及过程,Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在“血管生成开关机制”，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。这些途径可分为以下几种：,肿瘤血管生成机理,(1)肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型，诱导局部新血管形成；(2)肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织内，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成；(3)肿瘤生长到一定程度其内部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成；(4)内皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成。,肿瘤血管生成过程中涉及到血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。这一过程不仅涉及促血管生成因子分泌增加，而且内源性血管生成抑制因子产生相应减少。目前已分离和纯化了20多种血管生成因子和10多种血管生成抑制因子：,血管生成因子 主要包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF，bFGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盘生长因子(PIGF)、白介素-8、肿瘤坏死因子(TNF)等。血管生成抑制因子 主要包括血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、血小板因子 4(PF4)、干扰素(IFN-)、白介素-10(IL-10)、可溶性 VEGF 受体(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受体(sTie-2)等。,无论肿瘤转移的起始或终末阶段，血管生成均发挥着重要作用，因为新生血管是提供病理组织养分、保证其生长增殖的基础，同时，肿瘤新生血管使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相通，这也是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件。肿瘤新生血管的形成是一个连续的过程，大致可以分为以下6个步骤：,肿瘤血管生成过程,（1）肿瘤细胞及其它相关细胞如血管内皮细胞释放多种血管生成因子；（2）在血管生成因子的作用下，血管内皮细胞发生形态改变，包括细胞器数目的增多、大小的改变以及伪足的形成；（3）内皮细胞和肿瘤细胞释放多种蛋白溶酶以降解细胞外基质和毛细血管基底膜，继而引起细胞外基质重塑；（4）内皮细胞从毛细血管后微静脉迁移出来，形成血管新芽；（5）血管内皮细胞增殖；（6）肿瘤血管结构重建。,2、抗肿瘤血管生成治疗优势及策略,肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 12 mm3。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：,抗血管生成治疗的优势,(1)正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，所用药物剂量小、疗效高；(3)血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；(4)作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50100个肿瘤细胞生长。,抗肿瘤血管生成的策略,抗肿瘤血管生成的治疗策略是对肿瘤血管调控因子及其作用环节进行干预。治疗方法有：抑制血管生成促进因子的表达与释放；促进抑制血管生成因子的表达与释放；诱导血管内皮细胞的凋亡和直接抑制肿瘤血管的生成。近年来，许多种具有抗血管生成活性的物质被鉴定出来，这些药物的作用机制如下：,抗肿瘤血管生成药物的作用机制,(1)阻断血管生成因子的合成和释放，或拮抗其作用，如VEGF单抗Avastin、Endostatin、IFN-2a、SU5416等；(2)抑制内皮细胞的增殖，如TNP470等；(3)阻断内皮细胞降解周围基质的能力，如基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，Marimastat、AG3340、Neovastat等；(4)阻断内皮细胞表面整合素的作用，如Vitaxin、EMD121974等；(5)其他非特异性作用机制的血管生成抑制剂，如CLA、IL-12、IM862 等。,目前临床常用药物,目前应用于临床的药物主要有贝伐单抗、恩度和反应停等。现期进入临床的一些分子靶向药物，如多靶点酶抑制剂索拉非尼、苏尼替尼和范得他尼，以及酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼，也可阻断血管生成相关的信号途径，发挥抑制肿瘤新生血管的作用。,3、中药对肿瘤血管生成的影响,近年来，从天然植物或中药中寻找新型抗肿瘤血管生成药物，是肿瘤研究的热点和突破口。从中草药中提取的有效成分，如白及提取物、人参皂苷Rg3等显示出了较强的肿瘤新生血管抑制作用，同时一些中药复方制剂如参麦注射液、鳖甲煎丸等也显示出了较强的抗肿瘤血管生成作用。,3.1 单味中药的研究,3.1.1 白及提取物,白及提取物中含有较多的多糖类物质，其主要成分为葡配甘露聚糖。冯敢生等从细胞及分子水平上研究白及提取物抑制肿瘤血管形成的机制，应用细胞培养方法，比较空白组、对照组及不同浓度白芨胶组之间人肝癌细胞系（Hep-G2）细胞增殖率、凋亡率、血管内皮生长因子（VEGF）分泌水平的差异，并观察细胞培养上清对人脐静脉内皮细胞系（ECV-304）生长的影响。结果显示经白芨胶处理后的Hep-G2细胞上清液可明显抑制ECV-304内皮细胞的增殖。,对Walker-256移植性肝癌大鼠行经动脉化疗栓塞治疗，分为对照组、单纯化疗组、碘油栓塞组及白芨微球栓塞组，每组20只大鼠。栓塞术后2周，用免疫组织化学法检测肿瘤细胞因子、VEGF及碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）表达情况。结果显示白及微球栓塞组大鼠肿瘤生长率低于其他各组，虽然各组间血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达的差异无显著意义，但白及微球栓塞组肿瘤微血管密度（MVD）明显降低，推测白及提取物可能通过抑制肿瘤血管内皮生长因子与其受体的结合而抑制肿瘤血管生成。,3.1.2 羟基红花黄色素A,羟基红花黄色素A是从活血化瘀中药红花中提取分离出来的。张前等从红花中提取分离羟基红花黄色素A，利用鸡胚尿囊膜（CAM）实验观察羟基红花黄色素A对新生血管的抑制作用，并通过RT-PCR实验，观察羟基红花黄色素A对CAM组织中碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGF-R）（flt-1）mRNA表达的影响。结果提取出的羟基红花黄色素A纯度达到了98.9%，浓度为0.59g/L的羟基红花黄色素A能使CAM血管数明显变细减少（P0.01）并能显著抑制CAM组织中bFGF、VEGF及VEGF-R（flt-1）的mRNA表达（P0.05）。,实验结果表明，在一定浓度范围内，羟基红花黄色素A能抑制鸡胚尿囊膜毛细血管的生成，其抑制作用随着浓度的降低越来越强，其抑制新生血管生成的作用机制之一是通过抑制bFGF、VEGF及VEGF-R（flt-1）的mRNA表达来实现的。提示羟基红花黄色素A可能是一很有潜力的血管生成抑制剂。,3.1.3 川芎嗪,川芎嗪可从植物川芎的根茎提取分离，也可人工合成。徐晓玉等观察川芎嗪对实体肿瘤及其血管生长的抑制作用及作用环节。用C57BL小鼠接种Lewis肺癌细胞造模，川芎嗪注射液50、100、200mg/kg/d腹腔注射21d后，检测肿瘤体积、重量、肺转移灶数及微血管密度，并用Western Blot法和免疫组化法分析肿瘤细胞VEGF的表达。实验发现川芎嗪能减少小鼠Lewis肺癌肿瘤体积、重量和肺转移灶数，并能降低肿瘤微血管密度，抑制肿瘤细胞VEGF的表达。,3.1.4 姜黄素类化合物,姜黄属传统的活血化瘀药，是抗肿瘤复方常用组方，其主要有效成分姜黄素在防治肿瘤等方面有明显作用。姜黄活性成分对人内皮细胞增殖具有抑制作用。丁志山等采用CAM模型观察姜黄素对血管生成的影响，采用鸡胚绒毛尿囊膜模型观察姜黄素对血管生成的影响；采用电子显微镜及流式细胞仪观察姜黄素诱导SMMC-7721细胞凋亡的作用。实验结果表明，姜黄素能明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜内的血管生成，20mol/L的姜黄素即可诱导肝癌细胞SMMC-7721细胞凋亡。,3.1.5 人参皂苷Rg3,人参皂苷Rg3是存在于中药人参中的四环三萜皂苷。实验结果表明人参皂苷Rg3有抑制肺癌细胞诱导血管内皮细胞增殖的作用；人参皂苷Rg3对胃癌细胞条件培养液诱导的VEC增殖具有抑制作用；20（S）-人参皂苷Rg3对B16黑色素瘤的生长转移有抑制作用。刘力伟等观察Rg3对甲状腺癌血管生成抑制作用，结果实验组血管减少明显，高倍镜下可见血管内皮细胞支架塌陷、变性、坏死；而对照组血管无明显改变，两组比较差异有统计学意义（P0.001）。初步研究结果提示，Rg3具有抑制甲状腺癌血管生成的作用，可有效抑制其生长和转移。,耿怀成等发现来自肺癌细胞的条件培养液（CM）能刺激内皮细胞呈管状结构生长，用人参皂苷Rg3处理肺癌细胞后的CM对管状结构生长的刺激作用减弱。这一结果可能是因Rg3下调了肿瘤细胞血管形成因子的表达，CM中血管形成因子含量减少所致。因此，人参皂苷Rg3可抑制肿瘤细胞诱发新生血管的形成，这可能是它抑制肿瘤生长和转移的基础。,3.1.6 鲨鱼软骨提取物,鲨鱼软骨提取物具有明显的抗肿瘤作用，鲨鱼软骨中存在多种抗肿瘤活性成分，其中主要有血管生成抑制因子、肿瘤细胞抑制因子和酸性粘多糖。鲨鱼软骨提取物在体外对短期培养的人脐静脉内皮细胞增殖具有明显的抑制作用，其抑制作用主要发生在细胞周期的s期，进一步说明其可抑制内皮细胞DNA的合成，具有抑制血管生成的作用。据报道鲨鱼软骨提取物对Lewis肺癌具有明显的抑制作用。,梁安民等观察鲨鱼软骨粉及其提取物对荷肝癌（Hep）小鼠和肉瘤S180小鼠的抑瘤作用，研究发现鲨鱼软骨制剂对小鼠Hep和小鼠S180实体瘤均有一定的抑制作用，但其提取物的抑瘤率明显高于鲨鱼软骨粉（P0.01或P0.05）。吕家本等用鸡胚尿囊膜（CAM）技术，检测鲨鱼软骨提取物抑制新生血管生长的活性，结果表明鲨鱼软骨提取物能显著的抑制CAM的新生血管生长，并对B16黑色素瘤促新生血管形成作用亦有非常显著的抑制作用。梁中琴等研究发现鲨鱼软骨制剂可有效抑制荷小鼠的肿瘤生长，口服剂量5001000mg/k时，抑瘤率达31.9%34.2%，对其瘤块的病理切片中发现用药组间质小血管数减少，血管壁增厚，并有血栓形成增多现象。,3.1.7 苏木抗癌有效成分,苏木是抗癌活性较强的传统中药，其抗癌有效成分对HL260细胞增殖抑制率显著，并优于环磷酰胺。目前已被制为稳定的注射剂CAE-B，其治疗移植性肝癌H22抑瘤率达47.7%（P0.001），生命延长率达145.4%，CAE-B治疗鼠的TSGF含量接近正常鼠含量，且与荷瘤鼠有显著性差异。（P0.001），这就提示我们CAE-B治疗移植性肝癌H22可能是抑制了恶性肿瘤特异性生长因子的产生，阻断了肿瘤体内毛细血管的增生，达到了治疗康复的目的。,3.1.8 红素,红素是从雷公藤根部分离出来的一个生物活性单体。红素对新生血管的抑制作用是多方面的，如抑制其增殖、抑制小管形成能力、抑制迁移等。实验结果表明：体外雷公藤红素能够明显抑制内皮细胞株ECV304增殖，低浓度（5g/mL、10g/mL和15g/mL）的雷公藤红素主要引起血管内皮细胞S期受阻，高浓度（20g/mL）同时还表现为细胞毒作用，引起血管内皮细胞坏死，说明雷公藤红素通过阻碍DNA合成及细胞毒作用抑制血管内皮细胞的体外增殖。黄煜伦等报道，雷公藤红素可明显抑制血管内皮细胞株（ECV）的体外增殖；可抑制ECV的迁移和小管形成，并且呈明显的剂量依赖性；同时具有抑制鸡胚尿囊膜血管生成和Matrigel plug中的血管新生的作用。,3.1.9 去甲斑蝥素,去甲斑蝥素是斑蝥素的衍生物，经研究发现，去甲斑蝥素对人脐静脉内皮细胞有较强的细胞毒作用，并能抑制细胞正常分裂。莫日根等运用免疫组织化学法进行检测，结果证明斑蝥素不仅能够降低Bel7402肝癌细胞分泌VEGF，而且能降低VEGF的特异性受体flk的蛋白表达量。,3.2 复方中药的研究,3.2.1 参麦注射液,参麦注射液（红参，麦冬）具有益气养阴功效。高承贤等研究参麦注射液对肿瘤组织内血管生成和细胞增殖核抗原表达的影响，通过建立小鼠移植性S180肿瘤模型，从整体水平上观察参麦对肿瘤生长的影响，并采用免疫组织化学方法，检测肿瘤组织中第因子相关抗原（vWF）和细胞增殖核抗原（PCNA）的表达。实验结果表明参麦具有抑制肿瘤生长作用；参麦能降低肿瘤组织中微血管密度，能减少PCNA的表达。,尹丽慧等采用MTT法检测参麦对牛血清促进的牛内皮细胞、人肝癌细胞SMMC-7721增殖的影响；琼脂糖刮除法检测参麦对牛血清促进的牛内皮细胞迁移的影响；利用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型，观察参麦对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响。结果发现参麦能明显抑制牛内皮细胞增殖，与人肝癌细胞SMMC7721比较，差异有显著性；参麦能抑制牛内皮细胞迁移；并可抑制鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成。结果表明参麦能抑制血管生成；抑制内皮细胞增殖和迁移可能是参麦抗血管生成的机理之一；同时也说明参麦是一种特异性血管生成抑制剂。,3.2.2 鳖甲煎丸,鳖甲煎丸是东汉末年张仲景所创，收载于伤寒杂病论，处方由鳖甲胶、阿胶、蜂房（炒）、鼠妇虫、蜣螂、柴胡、黄芩、半夏（制）、党参、干姜、白芍等二十三味药物组成。张绪慧等进行了鳖甲煎丸活血化瘀抗肿瘤作用的实验研究，结果表明具有破血化瘀、软坚散结之功效的鳖甲煎丸能显著抑制肿瘤的生长。陈达理等通过实验发现，鳖甲煎丸可以显著降低荷瘤小鼠肿瘤的微血管计数，这说明鳖甲煎丸可通过抑制荷瘤小鼠肿瘤的血管生成来达到抑瘤作用的，鳖甲煎丸抑制肿瘤血管生成可能是通过抑制肿瘤VEGF来实现的。,3.2.3 肺岩宁,肺岩宁由黄芪、白术等组成，具有益气养精、解毒抗癌功效。肺岩宁方具有明显的改善晚期肺癌患者的生活质量，显著提高患者的免疫功能的作用。徐振晔等观察中药肺岩宁（黄芪、白术等）对血管内皮生成因子（VEGF）分泌的影响及抗晚期非小细胞肺癌侵袭转移的临床疗效。将（91例）病例分为化疗组（31例）、肺岩宁+化疗组（综合组32例）、肺岩宁组（28例）。化疗组化疗后对症治疗，综合组化疗前后服肺岩宁方，肺岩宁组单纯服用肺岩宁；治疗前后测定血清VEGF水平，观察患者原发瘤灶、转移灶变化和新转移灶出现情况，评价生活质量和毒副反应，疗程34个月。,结果发现治疗后原发病灶瘤体综合组与化疗组比较有显著性差异（P0.05）；转移灶瘤体综合组治疗后转移灶的增大显著低于化疗组（P0.05）；新转移灶肺岩宁组和综合组淋巴结转移和远处转移的发生情况显著低于化疗组（P0.05）；治疗前后相比，化疗组患者血清VEGF水平表现出上升趋势，肺岩宁组和综合组治疗后血清VEGF水平显著下降（P0.05）。实验采用C57BL小鼠，接种Lewis肺癌细胞株，随机分为对照组、化疗组、肺岩宁组、综合组。用免疫组化法测定肿瘤切片的VEGF表达。结果表明益气养精、解毒抗癌的肺岩宁具有抗肺癌侵袭转移的作用，减少VEGF分泌，抑制血管生成，可能是肺岩宁抗肺癌生长转移的机理之一。,3.2.4 固本消瘤胶囊,固本消瘤胶囊由西洋参、冬虫夏草、全蝎、水蛭、浙贝母等组成，温而不燥，滋而不腻，共同起到益气培本、活血散结之功效，调节阴阳平衡，维持内环境稳定。杨国旺等运用体内动物实验观察小鼠肿瘤生长；免疫组化染色SP法、病理彩色图像定量分析法检测小鼠肿瘤组织中微血管密度（MVD）、VEGF表达。实验结果表明，固本消瘤胶囊对小鼠Lewis肺癌有明显抑制作用，能够抗肿瘤新生血管生成。,3.2.5 肺一丸,本方重用解毒祛瘀之姜黄、蜂房，配合白花蛇舌草、大黄和儿茶等达到解毒祛瘀、消积抗癌功效。田菲等采用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型，将含有肺一丸提取液的载体置于7d胚龄的CAM上，作用48h观察抑制血管生成情况，并予氢化可的松相比较。采用家兔角膜移植肿瘤模型观察肺一丸对肿瘤血管生成抑制作用；采用LA795肺腺癌皮下接种T739小鼠模型，灌胃给药法及局部给药法，观察中药肺一丸对肿瘤血管生成及肺转移的抑制作用。结果肺一丸能够使CAM及家兔角膜移植瘤的血管生成明显减少甚至消失、抑制荷瘤小鼠肿瘤生长，抑瘤率为49.6%，降低血管密度，肺转移抑制率为60%。从而表明中药复方肺一丸能够抑制CAM、家兔角膜移植瘤及肺腺癌移植瘤的血管生成，并具有抗肿瘤转移作用。提示肺一丸能够通过抑制肿瘤血管生成起到抑制肿瘤生长、抗转移作用。,田菲等探讨血管生成因子的表达对荷瘤小鼠肿瘤生长及肺转移的影响，以及肺一丸对其干预作用。采用LA795肺腺癌皮下接种T739小鼠模型、灌胃及腹腔给药法，观察中药肺一丸对肿瘤血管生成、VEGF的表达及肺转移的抑制作用。结果肺一丸能够抑制荷瘤小鼠肿瘤生长，高剂量抑瘤率为49.6%；降低血管密度，肺转移抑制率为47.62%。肺一丸能够通过调控肿瘤VEGF的表达，抑制肿瘤血管生成，起到抑制肿瘤生长和抗转移作用。,4、抗血管生成西药的临床研究,4.1单克隆抗体,贝伐单抗(Avastin)罗氏公司研发的贝伐单抗(Avastin)是一种抗VEGF 的人源化抗体(IgG1)，由93%的人源结构域和7%的鼠源结合区域组成，是全世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，2004年2月得到美国食品和药品管理局(FDA)的批准。Avastin联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期结直肠癌患者，明显延长患者生存期。,2005年美国ASCO评出贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年十一个重要成果之二。2006年ASCO会议报道的TREE临床试验显示合理的使用化疗和靶向治疗可以使晚期大肠癌患者的中位生存期超过 2 年，其结果进一步确立了贝伐单抗在晚期大肠癌一线治疗中的地位。2007年ASCO会议报道IFL方案(伊立体康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)加AvastinIV期大规模AVIRI5临床试验，结果显示结直肠癌中位存活期和无进展生存期明显延长。Avastin除了与化疗药物联用外，2007年ASCO会议Souglakos报道Avastin联合靶向EGFR的单克隆抗体Cetuximab(西妥昔单抗)可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性结直肠癌。Avastin 在非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌等方面的治疗作用也引起了人们的关注，Avastin联合卡铂或紫杉醇治疗进展期非小细胞肺癌，可延长患者出现进展的时间。,4.2化学抑制剂,内皮抑素(endostar，恩度)1997 年，Reilly 等从小鼠血管内皮瘤(EOMA)细胞培养液中提取出一种血管生成抑制剂血管内皮抑制素(Endostatin，ES)，简称内皮抑素，目前被认为是作用最强、效果最好、最广谱的肿瘤血管生成抑制剂。我国科学家首次将重组人内皮抑素(endostar，商品名：恩度)开发成抗肿瘤药物，2003年4月2004 年 7 月由中国工程院院士孙燕教授牵头，中国医学科学院肿瘤医院联合全国 24 家临床医院，对恩度进行了493例晚期NSCLC患者期临床实验，结果显示恩度联合长春瑞滨与顺铂具有协同作用，能明显提高晚期非小细胞肺癌的生存率，延长中位肿瘤进展时间，且安全性好。,4.3多靶点酶抑制剂,索拉非尼(sorafenib)是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。2005年12月20日获美国FDA批准上市，是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。2007 年 ASCO 年会上报道了 TARGET 研究的最终报告，Sorafenib 与安慰剂相比显著延长晚期肾癌患者PFS和OS，高水平VEGF和低水平VEGF的肾癌患者均可获益，但VEGF低水平的患者预后更好。,马来酸苏尼替尼(sunitinibmalate，SU11248，商品名Sutent)是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体1、2、3(VEGFR1、2、3)、干细胞因子受体(c-Kit)和胎肝激酶3(Flt3)。sunitinib使对伊马替尼(imatinib，商品名Gleevec)耐药的胃肠道间质瘤患者的存活率提高了一倍以上。2006年1月26日经美国FDA 批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。2007 年 ASCO 会议上报道了临床试验最新结果，所用亚组(根据 MSKCC 危险因素分组)的转移性肾细胞癌患者均从sunitinib治疗中获益，MSKCC 危险因素越少，PFS越长。,范得它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和 RET酪氨酸激酶。期研究结果显示，Vandetanib 治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效明显且毒副作用小，使用Vandetanib后，血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了72%和25%。其所针对的适应证为滤泡型、髓质型、未分化型、以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。,4.4信号转导酪氨酸激酶抑制剂(TKI),吉非替尼(ZD1839，IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制药，可以通过与 EGFR 的 ATP 结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而通过 AKT和MAPK途径阻断参与肿瘤生长与转移的EGFR 信号传导通路，并通过阻断血管生成相关的信号途径，发挥出抑制肿瘤新生血管作用。2006年Uramoto等人证实EGFR基因突变，将有助于预测肺癌用药Gefitinib的使用疗效，其中以女性、腺癌和不吸烟患者突变率较高。2007年ASCO会议上进一步报道EGFR外显子19或21基因突变的患者使用Gefitinib 治疗生存期明显延长。因此得出结论亚洲人种、女性、不吸烟、腺型、PS 评分好的患者对 Gefitinib的疗效较好。,盐酸埃罗替尼是一种小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，它通过抑制ATP 与细胞内TK的结合抑制磷酸化，此外还可以阻断VEGF、bFGF和TNF-的产生，从而阻断信号传导，干预肿瘤血管生成、细胞的增殖、分化等过程。2004 年11 月19 日，美国FDA 批准Erlotinib用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。,5、展 望,肿瘤的血管生成涉及许多方面，如肿瘤细胞和内皮细胞所产生的蛋白酶、血管生成调控因子、细胞粘附分子等。抑制肿瘤血管形成研究在抗癌领域中前景宽广，已显示出巨大的潜力。抗血管生成疗法的作用对象是遗传特性较为稳定的血管内皮细胞，而非易于突变的肿瘤细胞，因此其治疗效果稳定，不易产生耐药。抗肿瘤血管生成治疗在控制肿瘤生长和转移，延长患者生存时间或提高生存质量等方面取得了一定的疗效，但这类药物大多价格昂贵，且有一定毒副反应。传统中药在肿瘤治疗中有不可忽视的作用，中药抗血管生成治疗实体瘤的新策略，为探求中药抗癌机理和筛选有效抗肿瘤中药开辟了新的途径、新的思路。,虽然中医药治疗恶性肿瘤具有一定优势，但是相当部分研究还没有较明确地阐明抗肿瘤血管形成的具体机制，另外，中药对肿瘤新生血管的影响目前主要局限于对具有抗癌活性的中药提取物的研究，尽管中药复方制剂抗肿瘤血管生成的实验研究也有所报道，但是临床研究缺乏，而药物配伍及复方恰恰是中医治疗肿瘤应用的主要途径。因此，开展中药复方抑制肿瘤血管生成、抗肿瘤生长转移的临床研究，必将在抗肿瘤血管生成治疗这一崭新的领域中发挥其独特的作用。,