中药制剂的新技术与新工艺.ppt
中药制剂的新技术 与新工艺,中药制剂工作的基本过程,有效方药,药效物质,适宜剂型,中药药效物质提取、分离、纯化的新技术、新工艺,中药制剂成型的新技术、新工艺,主 要 内 容,中药制剂前处理的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术、新工艺中药制剂发展展望,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术,一、超微粉碎技术概述,不同药材有不同的低温脆性范围羚羊角最佳低温粉碎温度为-70-60杏仁最佳低温粉碎温度为-160-150熟 地最佳低温粉碎温度为-105-95,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细 粉末的技术。,一、超微粉碎技术优缺点,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,优 点:a.可粉碎在常温下难以粉碎的药材 b.提高易燃易爆药品粉碎的安全性 c.防止芳香性、挥发性药材有效成分的损失 d.避免产品污染 e.改善物料流动性,缺点：能耗大，生产成本高,一、超微粉碎技术设备,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,JB系列超微粉碎振动磨,气流粉碎机,中草药超微细气流粉碎,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术,二、超声提取技术概念,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,超声提取是利用超声波(频率20KHz)具有的机械效应、空化效应及热效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取中药有效成分的技术。,组织细胞变形植物蛋白变性,生物分子解聚,二、超声提取技术原理(机械效应),超声波在介质中的传播可以使介质质点在其传播空间内产生振动，从而强化介质的扩散、传质，即超声波的机械效应。,超声波传播,辐射压强,分子摩擦,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,微激波,二、超声提取技术原理(空化效应),介质内部溶解的微气泡在超声波的作用下增大，形成共振腔，然后瞬间闭合，即超声波的空化效应。,微气泡,超声波,增大,共振腔,形成,植物细胞破裂,瞬间闭合,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,成分溶出,介质及药材组织,导致,二、超声提取技术原理(热效应),超声波在传播过程中，声能不断被介质所吸收，并全部或大部分转化成热能，导致介质本身和药材组织温度升高，促使有效成分的溶解，这就是超声波的热效应。,超声波传播,声能,热能,介质吸收,促使,温度升高,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,二、超声提取技术优点,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,提取过程不需要加热,提取过程为物理过程,溶剂用量少,提取物有效成分含量高,适用于热敏物质节省能源,不影响有效成分的生理活性有效成分的提取率高,利于精制,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术,三、超临界流体萃取技术相关概念,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,超临界流体(Supercritical fluid,SCF,SF),物质处于其临界温度(TC)和临界压力(TP)以上的单一相态，即超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体,超临界流体萃取技术,在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不同成分进行分步萃取的技术。,三、超临界流体萃取技术原理,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,三、超临界流体萃取技术原理,采用CO2超临界流体的原因CO2的临界温度(Tc)为31.06，接近室温CO2的临界压力(Pc)为7.39MPa，比较适中CO2的临界密度为0.448g/cm3，在超临界溶剂中属较高的CO2性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,三、超临界流体萃取技术工艺参数,压力温度CO2流量萃取时间药材粉碎度,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,Supercritical fluid extraction,三、超临界流体萃取技术优势,萃取效率高，无溶剂残留萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、光敏、湿敏物质及芳香性物质可进行高选择性的提取，省去了分离步骤萃取操作提取完全，有利于中药资源的充分利用,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术,四、分子蒸馏技术概念,分子蒸馏(Molecular Distillation,MD)，是一种利用不同物质分子的平均自由程的差别，在高真空度下进行分离精制的连续蒸馏过程。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,？自由程,自由程：一个分子与其他分子相邻两次碰撞 之间所走过的路程。平均自由程(m)：某时间间隔内的自由程平均值。,四、分子蒸馏技术原理,从统计学观点来看，在环境压强和温度相同的条件下，小分子的平均自由程大，大分子的平均自由程小。当m(大分子)d冷凝面-蒸发面m(小分子)时，小分子可被冷凝收集，从而实现混合物料的分离。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术设备,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术设备,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术设备,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术优缺点,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,优点：蒸馏温度低 可有选择性地蒸出目的产物工艺简单，不需要使用溶剂,局限性：单纯的分离，不具备提取功能 进样物料及分离后的组分必须为低极性液态 初期投入较大，生产能力有限,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术,大孔性树脂的特性 大孔吸附树脂是一种不含交换基团的,具有大孔结构的高分子吸附剂。具有多孔性的巨大网状结构。,五、大孔树脂吸附技术概念,大孔树脂柱,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,五、大孔树脂吸附技术原理,吸附性原理吸附力是范德华力或氢键作用的结果筛选性原理树脂为多孔性结构，具有分子筛的作用,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,有机化合物根据吸附力的不同及分子量的大小，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。,五、大孔树脂吸附技术优缺点,优点 应用范围广 理化性质稳定 分离性能优良 使用方便 溶剂用量少 可重复使用，降低成本,缺点 树脂价格贵 品种有限 操作繁琐,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术,六、膜分离技术概念,膜分离技术：利用膜的选择性、分离特征，达到浓缩、澄清、分级、纯化、富集等目的。微孔滤膜(空气过滤、无菌过滤、预过滤等)超滤膜(中药注射液、精制中药提取液等)纳滤膜(工业流体的分离纯化，如食品、制药、水处理、生物化工等)反渗透膜(双蒸水的制备等),第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术原理,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术原理,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术微滤,微滤膜特点：截留孔径在0.1UM以上的物质通常作为超滤、纳滤、反渗透的预过滤价格便宜,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术超滤,超滤膜特点：截留分子量在1000-1000000之间的可溶性分子通常用于蛋白质、细菌等大分子物质的去除和浓缩生化、医药产品的分级,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术超滤的一般工艺流程,中药,水提，粗滤,滤液,浓缩,浓缩液,澄清药液,超滤,超滤膜、工艺条件优选,超滤液,液体制剂,固体制剂,预处理：高速离心、微滤、调pH值、热处理冷藏等,配液,浓缩干燥成型,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术纳滤,截留孔径约为1纳米常用于有机物溶液中脱出一价无机盐和水常用于分子量在100以上有机物质的浓缩,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术反渗透,除了水分子可以透过膜外，其他分子及离子都被膜截留通常用于纯水的制备，如饮用纯净水等是离子交换的最佳替代技术,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术,七、冷冻干燥技术概念,冷冻干燥(freeze-drying)，简称冻干。是指将被干燥物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华达到去水的目的。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,七、冷冻干燥技术原理,在三相点以下的压力和温度下，水由冰直接变为水蒸气升华。根据升华的原理，通过控制适当的温度及压力，使冰不断变为水蒸气并抽走，达到干燥的目的。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,七、冷冻干燥技术设备(冷冻干燥装置),第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,七、冷冻干燥技术设备(冷冻干燥机组成),第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,七、冷冻干燥技术应用,适用于热不稳定性、受热易被破坏的药物适用于生物制品及中药粉针剂的制备设备复杂，耗能高，其推广应用受到一定限制,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,中药制剂成型的新技术,固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术,一、固体分散技术概述,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,固体分散体：药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。,固体分散体,进一步加工,胶囊剂片剂软膏剂滴丸栓剂,一、固体分散技术成型原理,水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和 溶出速率水不溶性载体：延缓药物释放肠溶性载体：控制药物在小肠释放,速释型固体分散体,缓控释型固体分散体,肠溶性型固体分散体,1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾5.研磨法,一、固体分散技术成型技术,一、固体分散技术成型技术,熔融法,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,药物,载体,共同熔融,分散,载体,熔融,药物,冷却,成型,药物与载体材料共同溶于有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出,药物+载体材料的共沉淀固体分散体,一、固体分散技术成型技术,溶剂法,溶剂熔融法 宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 适用对热不稳定的药物研磨法 不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。,一、固体分散技术成型技术,举例：隐丹参酮PEG固体分散体,PEG4000,熔融,隐丹参酮,冷却,固体分散体,干燥、粉碎,隐丹参酮不同剂型的比较,溶出度（）,隐丹参酮不同剂型的比较,生物利用度,一、固体分散技术优缺点,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,优点：解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能解决水溶性药物的缓释和控释问题缺点：常较软且粘，难以粉碎、过筛可压性差，易老化固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度,中药制剂成型的新技术,固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,二、包合技术环糊精的结构,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,二、包合技术制备,制备方法饱和水溶液法研磨法超声波法干燥方法喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,二、包合技术包合物的验证,一般是几种方法联合应用差示热分析法(DTA)差示扫描量热法(DSC)X射线衍射法其它：TLC、UV、IR、NMR,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,二、包合技术在中药制剂中的应用,增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度,改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用,使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散,增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力,改变药物剂型，扩大应用途径,中药制剂成型的新技术,固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术,三、微囊化技术概述,成囊与成球的制备过程通称微囊化,固体或液体药物为囊心物包裹在高分子囊材中而成药库型微小胶囊,药物溶解/分散在高分子材料基质中形成微球状固体骨架物,微囊,微球,三、微囊化技术优点,药物微囊化的常用制备工艺：,三、微囊化技术制备工艺,相分离法,液中干燥法,喷雾干燥法,缩 聚 法,改变条件使溶解状态的成模材料从溶液中聚沉下来，并将囊心物包裹形成微囊,将囊材和囊心物分散在液体介质（水或油）中形成乳状液，再用加热、减压、溶剂萃取或冷冻等方法，除去分散相挥发性溶剂，从而制得微囊,先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物用气流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围，形成微囊,通过在分散相与连接相的界面上发生单体缩聚反应而形成囊膜,中药制剂成型的新技术,固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术,四、乳化技术概述,W/O型水为分散相，分散在油中。O/W型油为分散相，分散在水中。W/O/W型复乳,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,乳剂的基本类型,四、乳化技术乳化设备,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,电动搅拌机,胶体磨,超声波乳化器,高压乳匀机,高速搅拌器,四、乳化技术自乳化药物传递系统,主要特征：在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促 使下自发形成O/W型乳剂。特点：可提高脂溶性或水难溶性的药物的溶出度，改善吸收；微乳界面积大，表面张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收；微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍。该给药系统若能成功地用于中药制剂中，将解决许多中药的水溶性差、吸收差的重大难题。如：莪术油自乳化制剂,中药制剂成型的新技术,固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术,缓释制剂按要求缓慢地非恒速释放药物；控释制剂按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物；迟释制剂给药后不立即释放药物的制剂（肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂）。,五、缓释及控释技术,缓控释制剂与普通制剂比较,项目 普通制剂 缓控释制剂,血浓维持t 短 长药物载体 淀粉、蔗糖等 聚合物EC、EVA等临床使用 不便、量大、频繁 方便、量小、次数少 适用于 短暂治疗 长期防治 不良反应 较大 较小 研究制造 简单、粗糙 复杂、精密,缓控释,Which is your favorite?,最低有效血浓,最低中毒浓度,普通制剂,（h）,C,缓释制剂,控释制剂,治疗窗,advantages,表1.20002005年全球DDS市场销售额（亿美元）,中药缓控释制剂,概念：中药缓控释制剂又叫中药缓控释给药系统，是指通过科学的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延长药物作用时间或减轻药物不良反应的制剂.,研究对象:中药的有效单体化合物、有效部位，以及单味药和复方中药,中药缓控释制剂适用于病情较重或病程较长，需要长期用药的慢性病,抗心脑血管疾病药,抗恶性肿瘤药,肝炎防治药物,抗风湿类风湿药物,免疫功能调节药物,、,国内中药口服缓释制剂的介绍,中药单体化合物口服缓释制剂中药有效部位口服缓释制剂中药单味药和复方口服缓释制剂,中药单体化合物口服缓释制剂,灯盏花素缓释微丸灯盏花素缓释片葛根素缓释片磷酸川芎嗪缓释片磷酸川芎嗪缓释小九青藤碱缓释片芦丁缓释骨架片,中药有效部位口服缓释制剂,脑络康缓释胶囊三七总皂苷缓释片银杏总内酯控释小丸葛根黄酮缓释胶囊,中药单味药和复方口服缓释制剂,大黄缓释片复方丹参缓释片左金缓释胶囊元胡止痛胃漂浮型控释片四逆汤缓释片,举例：雷公藤双层缓释片,速释部分：雷公藤浸膏 淀粉 碳酸钙 HPC,药 物,辅 料,黏 合 剂,处方组成：,速 释 颗 粒,举例：雷公藤双层缓释片,缓释部分：雷公藤浸膏 丙烯酸树脂 PEG6000 糊精,药 物,骨架材料,辅 料,处方组成：,缓 释 颗 粒,举例：雷公藤双层缓释片,速 释 颗 粒,缓 释 颗 粒,硬脂酸镁,压片,雷公藤双层片,雷公藤片,VS,中药制剂成型的新技术,固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术,脂质体作为药物载体应用-将药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊(vesicle)。1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。,结构：单室脂质体结构 多室脂质体结构,六、脂质体制备技术,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,作用特点：靶向性和淋巴定向性细胞亲和性和组织相容性降低药物毒性提高药物稳定性长效作用,七、脂质体制备技术特点,注入法薄膜分散法超声波分散法逆相蒸发法冷冻干燥法,七、脂质体制备技术制备方法,脂质体制备技术在中药制剂中的应用实例,七、脂质体制备技术应用,中药制剂发展展望,药物制剂技术是中药现代化所面临的主要问题之一，而以固体分散技术、包合技术、微型包囊技术、乳化技术、缓释及控释技术、脂质体制备技术等为代表的现代药物制剂技术的发展为解决这一问题提供了现实可能性。这些技术的应用对于提升中药产品的科技含量、提高中药的制剂水平、增强中药产业内在的竞争力乃至使中药走向世界等诸多方面均具有重要意义。,谢 谢,
