中草药性肾损害-华东医院肾内科医学.ppt

中草药性肾损害,华东医院肾内科 叶志斌,新加坡黄连毒性事件,78年10月，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会”的建议，宣布黄连为毒物，禁止买卖及临床使用，认为黄连能使葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏者的红细胞破坏，产生核黄疸脑损伤依据：“新加坡之核黄疸病”等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者,新加坡黄连毒性事件,特别值得一提的是，此法令并没有没有大规模临床观察及直接动物实验证据，且大陆和台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒这个法令的颁布的意义远远超出了其本身,比利时减肥中药中毒事件,9092年，比利时一减肥诊所给当地妇女用含防已、厚朴的减肥制剂，导致系列肾脏中毒病例。病人2365岁，呈轻度小管性蛋白尿，最终发展成肾功能衰竭。停药后肾衰仍进行性发展，半数需透析、肾移植导致肾损害者是马兜玲科广防已，厚朴亦被证实有毒性93年首次被“柳叶刀”报导，前后发现中毒病例超过80人，被称为“中草药肾病”，在国际上给中草药造成了极坏的影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度,日本小柴胡汤引发“间质性肺炎”风波,9093年，日本报道系列中老年慢性病毒性肝炎患者，连续服用小柴胡汤(或柴胡、黄芩类方药)二、三个月后，出现发烧、干咳、呼吸困难。胸片示“间质性肺炎”的弥漫阴影，停药后好转，3年共报告类似病例35例小柴胡汤的如此毒性，也引起了医学界的重视,美国麻黄听证会,美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于呼吸道过敏等的治疗。但后来发现其有升高血压、(重者可诱发中风)失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等副作用，对其投诉增加,美国有关当局于95年举行了专家听证会，对麻黄的使用提出了严格的限制，如建议标示“警告”，说明过量使用的危害出现“麻黄素事件”以后，委托国际官方分析化学家协会重新制定麻黄类食品补充剂的新分析方法和新质量标准,美国麻黄听证会,香港的中成药重金属超标风波,96年，香港有因服“牛黄解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下令收回。去年又发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量过高,当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”,香港的中成药重金属超标风波,香港的中成药重金属超标风波,因重金属超标而遭非难在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)，加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸”重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论,药品不良反应三大祸首中药名列其中,已经披露的药物不良反应报告显示，抗生素、解热镇痛药、中药已经成为药物不良反应的“三大祸首”。北京地区药品不良反应监察中心对1993至1999年5900份北京地区药物不良反应报表的分析表明，引起不良反应的药品种类中，中药以13.4的比例占第二位。北京医科大学第三医院对1994至1999年10月因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位,中药不良反应主要分副作用、依赖性、毒性反应、致畸或致癌作用等。通常表现为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，高烧、药疹、休克等过敏反应，甚至肾功能异常、呼吸衰竭、重度昏迷乃至死亡。有专家对我国年至年报道的2747例中药不良反应分析发现，中药不良反应导致的主要器官损害还包括消化道出血、药物性肝炎、严重心率失常等。其中，人们常用的丹参、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。,第8期药品不良反应信息通报发布使用莲必治注射液等须监测肝肾功能,莲必治注射液成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，用于痢疾、肺炎、急性扁桃体炎的治疗。88年至05，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告50例，不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。其中ARF17例，1例合并肝功异常。通报在要求生产企业修改说明书，提醒医生要严格掌握适应症，加强对患者肾功能监测,中药不良反应事件直击中药软肋,2001年，宣布终止使用含马兜铃酸的种中药产品。认为在某些植物和药材中存在的马兜铃酸有肾毒性并是一种强致癌物。除美国外，其他一些国家也禁止了此类中药进口,继麻黄后，美国限制了含有麻黄类中药进口美国又对人参、银杏、连翘等余中草药进行重新制订质量标准和分析方法，如没达到这些严密的标准，将无法出口销售,中药不良反应事件直击中药软肋,中药不良反应事件直击中药软肋,这些事件对刚打进国外市场的中药企业造成巨大损失。年，我国中药出口比年下降了约04年前三个季度，中国对欧洲出口中成药802万美元同比下降13.34%，这个下降主要是欧盟传统药品法宣布以后造成的，2005年10月欧盟传统药品法准备期过后效果将会更加显现出来,中药不良反应事件直击中药软肋,中药安全性除了影响中药出口之外，也严重影响中药在国内的销售。以“马兜铃酸”为例，目前，生产含“马兜铃酸”的龙胆泻肝丸，所涉及的中药企业就有多家。“马兜铃酸事件”无疑都会对这些企业产生不小的影响,如何面对？,中药不良反应频频被曝光。但一个非常现实而残酷的问题是，许多中医界内部都心知肚明的不良反应:为什么能够不写入药品说明书告诉消费者？,2001年，药品监管部门发布了一个关于下发“药品说明书规范细则”的通知，规定：中药说明书格式中所列的药理作用、不良反应、禁忌症、注意事项项的内容，可按药品实际情况客观、科学地书写；若其中有些项目缺乏可靠的试验数据，则可以不写，说明书中不再保留该项标题,如何面对？,至此，中药说明书中可以不写不良反应的口子彻底地放开，中药厂家可以顺理成章地以缺乏可靠的试验数据为由省去“不良反应”一项。一位不愿透露姓名的律师认为，“通知”就是许多中药厂家不注明“不良反应”的法律依据,如何面对？,要挽回“中药大国”的面子，加快中药走向国际市场的步伐，当务之急是帮助人们正确认识中药的毒性，如果不能辨证施治，中药相对就成了毒药。,如何面对？,必须尽快实现中药现代化，对中药材的种植、加工、运输到存储等各个环节统一标准，从而建立起科学、规范的中药安全评价体系；切实发挥遍布全国的药品不良反应监测网络的积极作用，加强相关信息的交流、研究等工作；详细制订中药不良反应的法律法规，对已证明有毒的中成药禁止上市或限制使用；,如何面对？,严格监管制药企业，对说明书上未注明的不良反应而造成损害的，由药厂赔偿受害人损失，必要时由政府主管部门终止其药品上市资格；继续加大不良反应研究的人力和财力投入，对中药新药开发尤其要重视观察其是否具有不良反应。,如何面对？,对于按西药的检测标准生产中药，国内始终有强大的反对声。反对者担心，这会导致中药企业研发的重点转向成分单一、易于检测的植物药品种，其结果是失去特色的中成药不仅在国外很难被接受，在国内市场也会逐渐失去支持。,如何面对？,贾谦（中国科学技术信息研究所研究员，专门从事中医药发展战略研究的，并曾担任国家科技部“中医药战略地位研究”课题组组长）坚决反对中药国际化，他对中成药迎合国际标准作了个设问性的比喻：“人能和一只大公鸡结合吗？”,如何面对？,“目前所谓的中药国际化就是要中药西药化，但现在我们首先要考虑的不是中药国际化问题，而是先让中药本土化，中药的轨即中药的标准只能由我们制定，再向国外铺轨，让他们和我们接轨。”贾说，“按照西药的标准来制造中药，就是要消灭中药。”,如何面对？,他说，中药国际化的困难，主要是因为中药和西药根本是建立在两个不同理论基础之上，中药是建立在宏观的哲学基础上，把人看成一个整体，缺少微观的精确性；而西医是建立在解剖学和显微技术的基础上，有微观的精确性。中医药是调动病人自身的免疫能力来对抗疾病；而西医西药是杀灭入侵的病毒病菌,如何面对？,中草药引起的肾脏损害,肾脏是最容易受到药物损害的脏器之一,占心输出量约25%，大量药物及代谢产物流经肾脏代谢酶活性高，药物在此转化可产生有毒物质肾脏毛细血管内皮细胞表面积较大，接触药物多肾小管代谢状态旺盛，易受损伤肾小管的浓缩功能，使小管内药物浓度远远高于血液,马兜铃酸肾病,概述中西医结合方法治疗各种急慢性肾脏疾病是我国肾脏病治疗学上的一大特色，由于现代西方医学对不少肾脏疾病还缺乏理想的治疗方法，许多病人往往因各种原因而采用中药治疗（避免盲目信任中医！）,马兜铃酸肾病 概述,中草药的肾脏毒性问题近年虽已逐渐引起人们的注意，但患者长期、大量、盲目服用中药的现象仍非常普遍，因中草药引起肾脏损害的报道即使在目前也屡见不鲜这一方面与中草药的肾脏毒性还未引起广泛重视有关，亦与对中草药肾脏毒性的机理认识不足和缺乏应有的研究有关,马兜铃酸肾病 概述,能引起肾脏毒性的中药有多种类型，但近年所提出的所谓“中草药肾病”主要指马兜铃属药物所致者CHNP这个概念虽然已经被国内外许多学者引用，但这个概念是模糊和不科学的对于导致肾脏损害的主要致病成份是马兜铃酸者（CHNP来源)，称“马兜铃酸肾病”更合适,一、马兜铃属植物药物及其成份,马兜铃属植物全世界有200种，中国有40余种。马兜铃的根称青木香，茎叶称天仙藤，果实称马兜铃。我国马兜铃属植物药，除了中国药典所载马兜铃天仙藤、青木香、关木通和广防己外，还有民间习用的朱砂莲、汉中防己和寻骨风等，这些药物导致肾损害均有报道,一、马兜铃属植物药物及其成份,马兜铃属在许多国家也曾使用，如德国的铁线莲状、美洲的蛇根马兜铃和印度马兜铃等。马兜铃属植物中都含有马兜铃酸及此类（硝基菲类有机酸）衍生物或内酰胺成份,一、马兜铃属植物药物及其成份,马兜铃酸最早从铁线莲状马兜铃中分离出来，为混合物，主要含马兜铃酸及，还含有少量的马兜铃酸等马兜铃酸在国外曾被用作抗癌药，但在期临床实验中，发现它有明显的肾脏毒性，在国外该药已遭废弃，但在我国，这类药物仍广泛使用,一、马兜铃属植物药物及其成份,国内报道中以关木通导致肾损害最多见。木通马兜铃的化学成份有多种，包括马兜铃酸、a、a、对羟基桂皮酸、谷甾醇、豆甾烷3，6-二酮、胡萝卜甙、二十八酸-甘油单酯等10余种除马兜铃酸外，其它成份是否有肾毒性，目前还不清楚,二、马兜铃酸的药代动力学,大鼠口服马兜铃酸后，其服用剂量的83%以转化的代谢产物马兜铃内酰胺a排出体外，计经尿排出46%，经粪便排出37%。该种代谢物以螯合形式由肾脏排出体外，其余存在于尿和粪便中的少量代谢产物为马兜铃内酰胺、马兜铃酸a、马兜铃酸及3，4-二氧亚甲基-8-羟基-1-菲羟酸等,二、马兜铃酸的药代动力学,大鼠口服马兜铃酸后，主要代谢产物马兜铃内酰胺占服用量的13.5%，其中4.6%经尿排出体外，8.9%经粪便排出，其它代谢产物为马兜铃内酰胺a及3，4-二氧亚甲基-1-菲羟酸。小鼠口服上述两个化合物后，所获代谢产物与大鼠相似,Plasma concentration-time profile after infusion 0.5mg/kg Aristolonchic acid in 4 rats(g/ml),Plasma concentration-time profile after infusion 2.5mg/kg Aristolonchic acid in 4 rats(g/ml),Mean plasma concentration-time curve after infusion of Aristolonchic acid sodium in 8 rats,二、马兜铃酸的药代动力学,马兜铃酸A在大鼠体内呈二室开放模型，进入体内分布迅速，低剂量组分布半衰期t1/2为2.50.8 min，高剂量组t1/2为3.90.3 min在大鼠代谢消除也较快，低剂量组t1/2约为 10.9 2.5 min，高剂量组t1/2为 24.35.9 min,二、马兜铃酸的药代动力学,高、低剂量组之间的浓度相差5倍，药-时曲线下面积(AUC)，低浓度时为54.0(g/ml).min，而高浓度时为420.1(g/ml).min，两者并不为倍数关系；同时t1/2随着剂量的增加明显延长，说明马兜铃酸A在大鼠体内消除过程呈现非线性动力学性质,二、马兜铃酸的药代动力学,大鼠尾静注AA10mg/kg，15min后各脏器中肾脏AA含量最高受试者口服AA，0.9-1.35mg/kg/d，连服3-5d，患者体液经薄层色谱半定量测定结果：日服剂量的1/9-1/6在尿中，1/7-1/3在胆汁中，1/40-1/20在乳汁中，尿AA的日排出量，从第1天的1/9增至第3天的1/5，提示AA在人体内有蓄积,二、马兜铃酸的药代动力学,肾脏是AA的主要蓄积场所之一。有些病例日用量不大，但也发生了肾损害，可能与服药时间较长引起该类药物在体内蓄积有关,三、马兜铃属药物的肾脏毒性,急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭肾小管性酸中毒,三、马兜铃属药物引起的急性肾损害,一次或短期内大剂量服用含马兜铃酸的中药可致ARF在国外所进行的马兜铃酸的期临床实验中，给20例患者静注马兜铃酸，10例的日剂量为1mg/kg，连续3天或3天以上，其中8例BUN增加，最早在给药后第4天出现，持续至停药后两个月，GFR最早在给药后次日即下降，其中3例死于ARF。另10例接受日剂量小于1mg/kg者中，9例未见肾损害,三、马兜铃属药物引起的ARF的特点,短期或数月内频繁小量服用含AA药物史出现肾损害后，停药也无法阻止肾损害持续快速进展常在6个月1年后进入终末期肾损常常为非少尿型，容易漏诊贫血常出现早文献中所报道的患者所服用的剂量相差较大,大剂量木通、朱砂莲和防己等引起ARF在国内并不少见,早在国内于1964年首次由吴松寒报道了10例病人因服用大剂量关木通导致ARF,三、马兜铃属药物引起的急性肾损害,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,93年,比利时Vanherweghem等报道9例年轻女性因服用含中草药的减肥药而发生快速进展性间质性肾炎，其年龄都小于50岁，都在同一诊所接受过减肥治疗。其中2例是首次发病并需要透析，其他7例都有快速、进行性肾功能减退史，其起初的Scr在3个月内增加了一倍。至98年，该作者报道在比利时已发现至少110例因服用含中草药的减肥药而导致终末期肾衰竭，其中66已接受肾移植,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,这类CHNP患者多有如下特点（都很隐蔽）血压正常或稍升高贫血发生早且程度较重轻度蛋白尿，糖尿，尿检异常不突出肾功能恶化速度迅速且在停用中草药后仍迅速进展,病理：广泛肾间质纤维化和肾小管萎缩为特征，从外髓到内髓逐渐减轻，并可见到肾小球硬化和小叶间动脉等小血管内膜增厚，残存肾小球正常或塌陷，尿道上皮呈轻到中度非典型增生，并可伴有肾盂输尿管硬化，与巴尔干肾病的肾脏病变甚为相似,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,我国、欧美部分国家，日本等国也有不少有关报道日本Tanaka 比较了发生在日本和比利时的CHNP的异同，日本CHNP特点：男多见，而比利时绝大多数为女性；绝大多数都有Fanconi综合征；所有患者都未发现泌尿道肿瘤。作者认为，其CHNP的临床表现之所以与西方国家报道的以进行性CRF为特点有所不同，可能与关木通与防己中所含的马兜铃酸的亚组分不同有关,国内90年报道主要集中在90年代末期98年：南京军区总医院报道16例肾病综合征,经病理证实小球病变轻,多为轻度系膜增殖;小管间质病变较重,且都有长期服用中草药或偏方的患者,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,99年：天津儿科医院报道一单纯型肾病综合症儿童，长期服用含有厚朴(每剂均含10克)、木通(每剂均含10克)、荆芥和甘草等的方剂。在停用激素、无明显的蛋白尿时,陆续出现了近端小管多重损伤的临床表现,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,00年以后，病例报告逐渐增多，特别是03、04年00年：31例（上海瑞金2例、北京中日友好例，北京协和新生儿3例和广州中山1例）01年：19例（浙江中医学院附二院16例，中南大学湘雅3例02年：29例（北京中日友好2例儿童、临沂市医院2例、锦州铁路中心9例，北京广安门17例,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,03年：135例（温州市四家82例、河南2家41例、北京 2家8例、西安3例和济南1例04年：76例（济宁医学院附院42例、湖南常德一院33 例，北京协和1例）05年：23例(内蒙古林业总院22例和北京1例,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,从上述病例分析来看：马兜铃酸肾病在中国的分布较广泛,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,在性别和年龄上，从00年到05年的315个病人中有男性103例，女性大约210例。女性的发病率较高可能由某种减肥药中含有马兜铃酸的成分年龄无特殊差异，30-70岁左右,三、马兜铃属药物的慢性肾脏毒性,我国报道的马兜铃酸肾病的特点,常用多年间断少量服用含AA药物史隐袭进展，逐渐出现小管(如肾性糖尿和低渗尿)及小球功能损害，数年内逐渐从氮质血症进入终末期肾衰病理为广泛少细胞性肾间质纤维化，肾小管萎缩，临床常有轻、中度高血压病和较早出现的贫血B超双肾缩小，两肾大小可不对称(约占14病例),马兜铃酸引起肾小管酸中毒,肾小管酸中毒常常并范可尼(Fanconi)综合征病理主要为肾小管变性,病例,女，28岁，温州人因身体不适去医院就诊，查肝肾功能、血常规、尿常规等，都正常服用关木通煎剂，共2周，逐渐出现下肢乏力，直至瘫痪，住当地医院，多次查血钾2.0mmol/L左右，Scr逐渐升高达150mmol/L，尿常规：糖（），其余正常,马兜铃酸肾损害中的几个问题,1.服用含AA的成药而中毒者占大多数！,目前在我国的许多常用复方中药中，常含有不同量的马兜铃属药物,不少非肾科医生，对哪些复方含马兜铃酸不熟悉，不合理应用仍然普遍,中国药典中使用的含马兜铃酸的复方中药,中国药典中使用的含马兜铃酸的复方中药,以下是未纳入药典但仍在临床上使用的有关药物,茴香桔核丸甘露清毒丸耳聋丸青宁丸气管炎片排石冲剂母乳冲剂,1.服用含AA的成药而中毒者占大多数！,文献中报导致中毒或肾损害的种类,首为单味或组方用关木通,次为成药龙胆泻肝丸,以及妇科分清丸和排石冲剂等,2.服用剂量,据药典关木通的临床规定用量为每日36g实验证明使动物发生急性肾损害的马兜铃酸或含马兜铃酸的中药剂量远远高出中国药典规定的剂量范围。以关木通为例,动物实验中使用的最低关木通剂量相当于按体表面积折算的药典规定人用剂量高限的24倍,高者达100倍临床上木通致ARF的患者也常常是超量服药引起的,有的一日服药剂量高达 100200,为药典剂量的1632倍,2.服用剂量,慢性肾损害的发生多因长期、小剂量服用所致，疗程 起非常重要作用12岁，女，服含“木通”中草药（每方剂含“木通”10 克），服5-6年后发生CRF，肾移植12岁，男，服含“木通”中草药（每方剂含木通10g，每次服药2-3周），间断服用8年之后出现肾小管间 质病变。关木通的小儿一般用量为36/,2.服用剂量,山东临沂市医院：1例急性AAN，每日服含关木通煎剂1剂（每剂含关木通10g）共12d，总服120g，最终发展为慢性肾衰；另1例为慢性AAN，曾服龙胆泻肝丸，每次1袋（含关木通0.43g）每日2次，计7个月，共400袋（累计木通172g）,2.服用剂量,中日友好医院25例中3例短期大量服用含AA药物（其中1例20天内服“排石冲剂”含关木通共36g）导致急性少尿型或非少尿型肾衰2例数月频繁小量服用此类药（其中1位8个月内频繁服“龙胆泻肝丸”250-300袋，每袋含关木通0.43g）出现ARF19例多年间断小量服用此药（1例间断服“龙胆泻肝丸”24年），出现氮质血症进入终末期肾衰。2例表现为肾小管酸中毒及Fanconi综合症,2.服用剂量,锦州医院9例误诊的病人中服用木通煎剂有5例，平均8g/剂2-3剂，表现为非少尿型急性肾衰而被误诊。4例服用中成药1-2月，其慢性肾小管间质性肾病症状不明显而误诊为胃炎温州医院68例中非少尿型急肾衰共11例,其中短期服用大量木通(日剂量1023 g,连续服用36 d)9例。慢性间质性肾炎共44例,其中甘露消毒丸38例,排石药4例,其他中药2例。肾小管酸中毒共13例。,2.服用剂量,服木通1 g/d,持续662 190 d 可以引起慢性间质性肾脏损害,而按照甘露消毒丸的说明书服用,每日剂量1218 g,其中仅含关木通0.831.25 g,而且大部分病人仅为间断用药焦作医院8例AAN病人中,有3例急性起病,均与服用中药煎剂有关,每剂含木通的量偏大,均大于10g,其余5例慢性起病,有4例服用中成药，在常用量范围内,但时间长,2.服用剂量,湖南省医院33例中5例ARF均为单次或短期(3个月内)大量服用过量的木通饮片后发生(总量1070)。15例慢性肾小管间质损害型,均为间断服用含药物，一般服用4m内出现症状。主要表现为或Fanconi综合症。13位CRF型多持续或间断(多为1年后,少数半年,最长4年)服用含药物。以服用含马兜铃酸的中成药为主(龙胆泻肝丸常见,尚包括妇科分清丸、排石颗粒、分清五淋丸),2.服用剂量,内蒙古医院1位慢性AAN患者，间歇服龙胆泻肝丸,累计用药11个月,至入院时共服约360 袋(每袋含关木通约0.43 g),含关木通总量184.8 g,2.服用剂量,即使在符合中国药典规定剂量下小剂量使用,计一定时间后也会发病,3、CHNP者常伴有其它器官或系统的损害,尿道上皮癌;AA的致癌作用明确。啮齿类动物食用了马兜铃酸会发展成淋巴瘤、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌输尿管周围纤维化而引起双侧输尿管肾盂积水主动脉瓣关闭不全,病例,女，49岁，服甘露消毒丸2年，导致尿毒症，透析3年。血尿1个月，偶呈肉眼血尿脱落细胞找到2次，膀胱镜活检证实多发部位膀胱癌。,4.难以早期诊断,起病缓慢,症状隐匿不随访不易被察觉，尤其在病程早期,小管间质病变为主，尿液常规检查甚至可正常缺乏特征性的指标,5.药材来源对毒性的影响,不同产地或生长方式对马兜铃属植物中AA的含量有明显影响比较了江苏栽培与野生马兜铃果实和根中马兜铃酸A的含量。发现野生、栽培2年、3年的马兜铃，其果实中马兜铃酸A的含量分别为0.186%、0.196%和0.182%，三者无差异，根马兜铃酸A的含量分别为0.074%、0.069%和0.049%，后两者有显著差异。可见，野生或栽培，或栽培的时间，均对马兜铃酸A含量有很大影响，也说明药用部位的重要性,5.药材来源对毒性的影响很大,常朝霞等用薄层扫描法测定了青木香中马兜铃酸A的含量，发现天津、广东、河南南阳、安徽、徐州等地青木香中马兜铃酸A的含量为0.11%-0.14%，而产于亳州、襄樊、黄岗者则为0.25%-0.29%，宁波产青木香中马兜铃酸A含量更高达0.32%，较天津、广东等地者几乎高3倍,5.药材来源对毒性的影响很大,高安成等用薄层扫描法测定了汉中防己中马兜铃酸A的含量，发现陕西岚皋、平例、紫阳、宁强、石泉5个地区来源之汉防己中马兜铃酸A的含量分别为0.102%、0.064%、0.109%、0.107%和0.142%，可见平列产防己中马兜铃酸A的含量仅为石泉产的一半。,5.药材来源对毒性的影响很大,Mohamed等用高效液相法比较了中国和苏丹产马兜铃属植物中马兜铃酸A的含量，也发现马兜铃酸A的含量存在明显差异,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,目前还不能明确马兜铃酸是马兜铃属植物药物所致CHPN的唯一物质，也不甚明确哪些因素可影响这类药物的肾脏毒性大小,马兜铃酸对肾小管上皮细胞有直接的毒性作用，可导致其坏死或凋亡,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,发生在比利时的33例CHNP患者的肾脏病理，除表现为广泛肾间质纤维化和小管萎缩外，还见到轻度小球毛细血管塌，小叶间和入球小动脉壁增厚，其内皮细胞肿胀，提示CHNP的主要病变在血管壁Wankowtez等报道47例CHNP患者肾活检组织在显微镜下呈轻度血管炎，血清p-ANCA明显升高，长期用环磷酰胺治疗可使之完全缓解，认为CHNP可能是一种血管炎性病变,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,Vanherwegham等用强的松治疗中等度肾损害的CHNP,12例,女性，均经肾活检证实，治疗开始后至少随访12个月。这些患者在接受激素治疗前3个月的平均血肌酐水平为2.10.1mg/dl，而开始激素治疗之时的平均血肌酐水平为2.80.2mg/dl，说明病情在进行性发展,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,6个月后，激素治疗组血肌酐水平为2.90.3mg/dl，而对照组为5.30.5mg/dl，1年后则分别4.00.7mg/dl及7.10.5mg/dl，均有极显著差异。治疗组12例中1年后仅2例需透析治疗而未治疗的对照组23例中16例需透析治疗。作者认为，激素治疗可延缓CHNP所致肾衰的发展速度，肾间质纤维化是一免疫介导的过程,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,崔太根等用药典规定剂量的关木通水煎剂给大鼠灌胃，剂量为1g/kg，每日一次，共2个月，大鼠血清肌酐、尿-GT活性、尿蛋白、尿糖与正常组大鼠相比均无统计学意义，肾脏光镜下也未见异常，肾组织中纤连蛋白的分布与正常大鼠相比完全相同，认为药典剂量的关木通水煎剂对大鼠肾功能及肾间质结构无明显不利影响,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,尽管如此，这并不能除外常规剂量木通对某些肾脏病患者可造成肾脏毒性，因为马兜铃酸在人体内有蓄积作用，更长期的应用可能仍会造成肾脏毒性。另一方面，对于已经有肾脏损害者，特别是已有肾功能减退者，相同剂量的药物可能更容易引起肾脏损害，因为肾脏是马兜铃酸排泄的主要场所之一,长期小剂量应用关木通对部分肾切除大鼠肾脏的影响,5/6肾切除大鼠，第1组给予与药典剂量相当（1g/kg）的关木通煎剂，第2组给予关木通3g/kg，第3组给予相同量的自来水，均每天灌胃1 次，8周后，第2组Scr和尿蛋白排泄量显著高于第3组，肾间质病变和肾小球硬化程度也较重结论：CRD大鼠对小剂量关木通的肾脏毒性作用的易感性增加，长期小剂量应用关木通可显著加速慢性肾衰大鼠肾脏损害进程,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,虽然中草药引起的急、慢性肾脏损害并不少见，但诸如比利时所报道的大范围的中毒现象在其它国家并未发生，这一点很难解释。即使在比利时，在在数千同样服药者中，也仅有数十例发生CHNP，这是由于个体差异或是由于患者同时服用了其它肾脏毒性药物或可加重中草药毒性的药物，目前还不清楚。,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,法国人Stengel等报道了2例与比例时所报道的CHNP相似的ESRD患者，为评价该药在法国所引起的危害进行了流行病学调查，他们发现，在89年94年间，在法国确实出售了一种标签为粉防己而实际上为广防己粉的草药。,6.马兜铃酸肾损害的发生机理,对全法国的ESRD病例分析发现，自9093年，由小管间质性疾病所引起的ESRD并无增加，在法国的8个地区，对85例ESRD患者的资料进行了详细分析，并对89年后发病的所有肾脏病患者进行了详细的调查。所有患者肾病的发生都与中草药无关作者认为，虽然该中草药在法国同样应用甚广，且所应用剂量相同，但引起肾脏损害者极少，其原因可能是在比利时的药中还存在尚未被认知的药物，它可增加马兜铃酸的肾毒性,前列腺素系统异常在关木通所致慢性肾脏损害发生中的作用,实验组正常大鼠每天给10g/kg关木通灌胃，对照组给相同量自来水，8周后，实验组大鼠出现蛋白尿、Scr和BUN升高以及肾小管细胞变性、肾间质纤维化等异常，其尿、血浆和肾组织中6-keto-PGF1/TXB2比值均显著下降。结论：前列腺素系统异常在关木通引起的慢性肾脏损害的发生过程中起重要作用,其他有肾毒性的中药,64味致腎損害的中藥 2.大毒中藥,64味有肾毒性的药物：小毒药物,防己、泽泻、木通、钩藤、丁香、草鱼胆等可导致急 性肾小管坏死；马兜铃、苦参、补骨脂、土牛膝、苦楝根等可诱发氮 血症苍耳子、枳壳、枳实、芒硝及白头翁等可引起高血压、血尿木通、牛膝、浮萍、金钱草、夏枯草可致高钾血症,根据其来源的不同这类长期或过量应用可引起肾毒性的中药具体可分为三类，常用的药品有：,植物类中药,木通、厚朴、防己、泽泻、柴胡、草乌、芫花、甘遂、巴豆、芦荟、苦参、雷公藤、益母草、使君子、苦楝皮、苍耳子、牵牛子、马兜铃、天花粉、荆芥、大青叶、山慈菇、千里光、夹竹桃、补骨脂、胖大海、土贝母、千年健、钩藤、昆明山海棠、曼陀罗花、望江子、铁脚威灵仙等,2.动物类中药,如鱼胆、蛇胆、斑蝥、蜈蚣、海马、红娘子等。,3.矿物类中药,砷类(如雄黄、砒霜、砒石、红矾)；含汞类(朱砂、轻粉、升汞)；含铅类(铅丹)和其它矿物类明矾等,国内比较常见的有：,正规杂志上报道的中草药导致肾损伤有 20 多种：如雷公藤、木通、马兜铃、草乌、雄黄、朱砂、全蝎、鱼胆、蜂毒、毗霜、巴豆、苍耳子、棉酚、山慈菇、苦楝皮、天花粉、土贝母、牵牛子、芦荟、益母草、土荆芥、海马、昆明山海裳、野百合和使君子等。,其中，以雷公藤引起的肾损害为最多，其次有木通及一些中成药制剂。汉防己和厚朴均含有马兜铃酸，能直接损伤肾小管及肾间质，致肾性糖尿病和低分子蛋白尿及肾小管酸中毒，严重者可致ARF。巴豆、芫花可致溶血性尿毒症等等。,国内比较常见的有,直接损害肾小管的中药,苍耳子、鸦胆子、白果、蓖麻子、马钱子、雷公藤、斑蝥、鱼胆、铅粉、商陆、雄黄、轻粉、朱砂、山慈菇、木通、泽泻、蜂蜜、川栋子、汉防已。直接损害肾小管上皮细胞，甚至发生广泛的近曲小管坏死，导致ARF,直接损害肾小球的中药,苍耳子、雄黄、雷公藤、斑蝥、桂皮、防已、蓖麻子、松节、牵牛子,引起肾缺血的中药,有些中草药严重中毒后，引起消化道反应。由于激烈的呕吐、腹泻，导致水电解质失调，血容量降低，肾血流量的减少，肾缺血缺氧而致肾小管上皮细胞坏死，出现急性肾功能衰竭。如商陆、臭梧桐、瓜蒂、山慈菇等在大剂量使用时，会出现这科情况,引起溶血反应导致肾损害,海马、独活、水蛭、蜈蚣、皂荚是引起患者发生溶血性反应而加重肾功能的损害,引起肾脏局部炎症的中药物,中药有毒成分及其代谢产物，通过肾脏排泄时，对肾脏有强烈的刺激，引起肾脏损害。常见的有：土荆芥、槟榔、大蒜、鸦胆子、防已、白头翁、芦荟、巴豆、牵牛子、山慈菇如牵牛子口服吸收后，大部分由尿中排泄，可刺激肾脏充血，过量可使肾充血而发生血尿。桂皮小剂量可轻度利尿，大剂量或重复剂量，则致肾炎,雷公藤,在临床上广泛应用的雷公藤制剂有雷公藤片和雷公藤多甙片，类似的药物还有火把花根片、昆明山海棠片雷公藤多苷毒性虽小，但也有肝、肾损伤者，其中有致ARF者在有关中草药引起的肾损害报道中，雷公藤仅次于马兜铃酸。据统计，雷公藤中毒的患者中有38.6%45.9%同时伴有肾损,90年代初有人总结雷公藤中毒214例，死亡64例，平均死亡率为29.9%，肾损害占总病例数的54.2%(116例)，其中44例因急性肾衰致死，死亡率为37.9%报道31例雷公藤中毒病例中，有23例有尿改变，18例有不同程度的肾损害，5例死于肾衰竭,雷公藤,雷公藤引起ARF，肾损害一般在服药的第25d出现，服药后迅速出现或逐渐发生少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩击痛，血肌酐、尿素氮明显增高。雷公藤中毒死亡尸解发现肾表面有弥漫出血点，双肾多发性乳头坏死。镜检见小管变性、坏死，小管上皮细胞肿胀，数目明显减少，尤以近曲小管为著，间质性肾炎和(或)肾乳头坏死；符合中毒性肾小管坏死的病理变化,雷公藤,报道1例49岁男性患者，因关节疼痛服雷公藤片8片d1，6d后出现口干，口渴，多饮，多尿，日尿量达4000ml。诊为尿崩症。停用雷公藤片，对症治疗后痊愈,雷公藤,雷公藤,慢性肾脏毒性表现为腰痛、尿少、血尿、蛋白尿、管型尿、肾功能损害由于应用雷公藤者多有肾脏疾病或者可以引起肾脏损害的疾病，发生肾功能损害时，易被认为是原发病的进展，加之许多病例没有注意随访，故实际的发生率可能还要高。不同来源的雷公藤多甙片，疗效和毒性相差很大,2益母草,功能为活血调经、行血散瘀、兴奋子宫、利尿。用于月经不调、产后腹痛、肾炎、水肿、小便不利、外科痈肿等，含益母草碱、水苏碱、氯化钾、月桂酸、油酸等毒性较低。但有报道一次水煎200g服后24小时头痛、腹痛、腰痛、血尿、蛋白尿、消化道出血，死于休克及ARF,益母草对肾功能及其组织形态影响的动物实验研究,用按成人等效剂量不同倍数的益母草水煎剂，分别持续30天、45天、60天给大鼠灌胃，观察其对大鼠肾功能及肾脏组织形态的影响。结果：益母草对小球无损伤，但可引起肾间质轻度炎症及少量纤维组织增生、小管轻度脂肪变，随剂量增大，病变也加重。提示长期用单味大剂量益母草，有可能引起小管、间质损害,3鱼胆,胆毒鱼类的鱼胆含有胆汁毒素，可降低肝、肾、脑等脏器中细胞色素氧化酶活性，抑制细胞的氧化磷酸化，造成肝、肾、脑细胞广泛中毒坏死。又因急性肝衰竭，小血管扩张，有效血溶量下降，肾血灌流量不足，引起少尿或无尿，从而促使肾功能衰竭鱼胆中毒死亡尸解发现：肾上皮肿胀，近曲小管上皮细胞明显肿胀，颗粒变性、坏死，远曲小管上皮细胞也有坏死，肾间质水肿,4斑蝥,为毒性昆虫类中药，近年用于抗癌显著增加含斑蝥素，服1.5g即可中毒；斑蝥肾损害发生率为34.2，死亡率也高达34.2表现：腰痛、血尿、蛋白尿、管型尿、无尿、ARF、死亡。尸检肾脏混肿、充血、出血,其他可导致肾损害的中药,苍耳子 含毒蛋白、苍耳子毒苷等。可损害肾、肝、心等细胞。1例服50g后6小时出现血尿、蛋白尿及管型尿，尿素氮、血肌酐增高，7天后死于ARF草乌 含乌头碱，大毒。内服0.2g即可中毒，34g为致死量。毒由肾及唾液排泄，有致ARF及死亡报道,其他可导致肾损害的中药,天花粉 给成年犬肌注天花粉蛋白粗制剂0.22mg/kg，35天后肾实质细胞可出现轻度变性；在34mg/kg组，肾功能可严重损害，同时出现严重代谢性酸中毒。肾脏病理可见近曲小管大片坏死。土牛膝 含皂苷，可引起溶血及急性肾衰,其他可导致肾损害的中药,棉花子 含棉子油酸，是一种细胞原浆毒，能使肝、肾实质细胞混浊、肿胀，引起肝、肾等器官功能不全。补骨脂 小鼠分别灌服补骨脂酸0.125、0.25、0.5、1.0mg/kg，连续14周，均可引起肾脏病变，大剂量组可见进行性肾损害,其他可导致肾损害的中药,海马 煎服后可引起皮肤紫斑、蛋白尿及肾功能减退。蜈蚣 含似蜂毒的有毒成分，为组织胺样物质和溶血蛋白质。有报道煎服二条蜈蚣后引起非少尿型ARF，最终死亡。蛇毒 曾有因牛皮癣用常规量蝮蛇抗栓酶1个疗程后出现蛋白尿；3个疗程后发生肾功能不全,中草药毒性研究,“君、臣、佐、使”组方机理不同药材来源地、栽培方法、生长年限、药用部位、炮制、配伍等毒性差异炮制方法对毒性影响：如乌头类中药经正确炮制后其毒性相差近千倍，而其镇痛作用却无明显变化；通过不同的煎药方法如先煎、后下、溶化、另炖或另煎、冲服等，是否能达到增强中药的疗效、减轻中药毒副作用的目的其他脏器毒性：脑，肝脏，肺体外模型的研究：肝脏灌注,如何看待中药毒性,中药毒性已经成为威胁中医药发展的重要因素，必须立即建立中药安全评价体系，以客观评价中药的毒性问题，掩饰和过分夸大都是不足取的,中药的应用更应强调合理化，长期大量盲目使用，不仅造成病员健康损害，由于有关中药毒性问题的认识大众化，毒性问题势必也将成为医患纠纷的因素之一（如龙胆泻肝丸事件）这不仅对中药的生产提出了更高的要求，也给质量监控和实验研究造成了极大困难，其质量监控体系应该与西药有很大不同（如涉及炮制方法问题），如果这种评估体系得不到认可，中药毒性问题的研究结果也不会得到承认，中药走向世界仍将困难重重,如何看待中药毒性,影响中药毒性的因素复杂，如药材来源地、栽培方法、生长年限、药用部位、炮制、配伍等，如不同厂家生产的雷公藤片的疗效和副作用相差甚远，导致毒性发生的因素具体成份难以明确。,如何看待中药毒性,中药作为天然药，其治疗作用和毒性作用都与环境密切相关，名称相同的中药，其现在的疗效和毒性可能远非古书上记载所述，但其用途、制作、用法却千年不变，为什么？,如何看待中药毒性,如何看待中药毒性,近年出现的一些新的疾病，如AIDS,SA