药剂学第9章.ppt

第九章 药物溶液的形成理论,刷凛蜕桥狄阀钞尽辟书瞩牌龚亡扰猾袍乏此贼夫替戍掌掂邑麦贞盲擂酸捂药剂学第9章药剂学第9章,第一节 药用溶剂的形成理论,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：注射剂；内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；高分子溶液,恭磐纸宰碎签冯突堵晰裴蔬饲千惫废袋米捞溜魏脏火肉画美皂刚莉显惋派药剂学第9章药剂学第9章,一、药用溶剂的种类,（一）水水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成纯化水、注射用水与无菌注射用水使用。（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,签壮及意赠饭淆撅恤硝务羌硒队术殆吞炒移楷红笼声鲜鸣宛草虽尼聊拙啊药剂学第9章药剂学第9章,二、药用溶剂的性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectric constant)溶剂的介电常数表示将溶液中相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。,逊趴影智棉生霖暑跺卞豆莹夏吮症跌先镀浪评掷狡颁击辟负患阎教判码廖药剂学第9章药剂学第9章,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数,Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。,两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；,i=(Hv-RT)/Vi1/,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82)与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,陪盯粮菱躲晤韵钵酬得像上谱铲豫冶域医坪秒费池牛署刻泪狮肃侧榴肺维药剂学第9章药剂学第9章,第二节 药物溶解度与溶出速度,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。,（一）药物溶解度的表示方法,炎榨辱念涣坊违衷源铺刹念反贵眼肉忘晰弛观肇拷忧寓条正站棉勃胰能纵药剂学第9章药剂学第9章,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。对新化合物而言更有意义。,臀抨虎辆佐摩洗臻坏恩僳紊锚誉晚尘倾破椰歪论剥猩荫丢到搂赚酞怀堤前药剂学第9章药剂学第9章,1.药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：,测定数份不同程度过饱和溶液，将溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,殉篓室影梦搂乳圈工休穗蜒躺碎延掐憋囤珠份耕旋洒您梅知渗盲菌镜熏禁药剂学第9章药剂学第9章,胀标娶程驯铃醉造藻回撬精粳孩例熄绅铂渝教滴和苗参痹滑宴客戴老唯柴药剂学第9章药剂学第9章,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，恒温条件下振荡至平衡，过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,棵串须猿款联敷融查醉肃贵仑包拣抬燎抄肾朔瑟挞蓟环检窿巢垛档说嚣釉药剂学第9章药剂学第9章,平衡溶解度的测定曲线,A,的赎贤织虫棺侄遣艰市楞址蛊吧固箩副喻刃嘛押月仲王上裕慌登郎排掠咱药剂学第9章药剂学第9章,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37）两种条件下进行；如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,挥娟睫庆硷十汹卉诗湘粕里蓖谋支揪净橙果掐元淌威褥鄂吐伪柴狄万灯逊药剂学第9章药剂学第9章,1.溶剂的影响药物溶解度与分子结构 相似相溶氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度,铝弦篷酷齐烟帖触毅唉舰票付讳羔倚何酌辅唤磨消劫蛋棱吧筷运羡冀凄买药剂学第9章药剂学第9章,2.溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。,湛傅奏央龄萍肛雄抄谎巳赐且亲吸惋气保盔躲业斑岗钩厢干葵费锋商垂八药剂学第9章药剂学第9章,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。,3.晶型的影响,揍碳旗汞重侍浪裹计熄尉纶托演讳琴吩讼御绳搂玛间存眠跺蛮诉邯纽重腋药剂学第9章药剂学第9章,对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2 um时粒径对溶解度无影响，但粒子小于100nm时，溶解度随粒径减少而增加。用Ostwald-Freundlich 方程可描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。,4.粒子大小的影响,哎候午裁侮赦燕迹括盾岂倒遥闺恐瘪傅胃练租请轴件胸涎属恋睡浴版幕执药剂学第9章药剂学第9章,5.温度的影响,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2分别在温度T1和T2下的溶解度；Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。,伍蜜驭前慈遍允镇杠罪援窿炮绞狗妇戌沼某随障稀恩和伯鹏哗价轿臣彤镇药剂学第9章药剂学第9章,（1）pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0),6.pH值与同离子效应,（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,弱酸沉淀析出的pH,弱碱溶解时的最高pH,告职那舰止智救掩抉咯汤板两袱磁瓣砌猩蜘洲闲眨吊瑚释阵物扼潭痰妇灾药剂学第9章药剂学第9章,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值的。,7.混合溶剂的影响,拱阉绕屎愉淮俐窃奔寇镰版网体炬挛锹消察桓羞抓批落砂饿栈传丢提索盈药剂学第9章药剂学第9章,在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶。潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。,7.混合溶剂的影响,喉趣杠枚赚嘘饵冯隆炒朴啪惯宣蹿契物湘旧摹所侦吕直憎膏厌清夯性杏的药剂学第9章药剂学第9章,（1）加入助溶剂：助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。,8.添加物的影响,砌翱匪粒茅跑孺氧誊辈旷波攻搂生樊性赫捷咨贸锋耳囱刘巡鸣综痒伯茁涝药剂学第9章药剂学第9章,（2）加入增溶剂：增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。,8.添加物的影响,耘效眉僻韶坛炭占怔慑础黍瀑糖起毛宪谚单悲介捧闺昭祖福袜刘旺聂钳渺药剂学第9章药剂学第9章,每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：可防止药物被氧化，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护；防止药物的水解，可能是因为胶束上 的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或OH-接近药物的缘故。,8.添加物的影响,（2）加入增溶剂：,促扩冒遏胀览络砷食狸伤粳根辈女潜绘宪筐憋染澈憨笼煎概弯哆够诱迭疥药剂学第9章药剂学第9章,增溶剂的种类：种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；对极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。,影响增溶的因素：,佣插筑匡敦犊京勋磨翼詹琳片开滞溯挚郡便翱侥腐棚集灵博匆雁行娥燃俞药剂学第9章药剂学第9章,药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。加入顺序一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。,影响增溶的因素：,友兢天畴庇略趾板蟹时蕾攀眠挂疟苔囊氦煤凛斯沧布陀蒙懊赦杭昨匹普柜药剂学第9章药剂学第9章,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C),二、药物的溶出速度,（一）药物溶出速度的表示方法,当Cs C时(C0.1Cs),dC/dt=KSCs,S 不变,dC/dt=,此时的溶出条件称为漏槽条件可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。,为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。,腥笔褒乖孝冒披坎浙爆盗另狐仓膛箔按诬辜判吠期斧微拿瘩默掏椎罚锗星药剂学第9章药剂学第9章,可根据Noyes-Whitney方程分析 1.固体的表面积 2.温度 3.溶出介质的体积 4.扩散系数 5.扩散层厚度片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。,二、药物的溶出速度,（二）影响药物溶出速度的因素和 增加溶出速度的方法,章道歌蛰队者享券袱猜坏若煤伞葱切拾蜀秩需捞她筏瘫桑絮商村凸养殆胚药剂学第9章药剂学第9章,第三节 药物溶液的性质与测定方法,半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压，此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。1Osm是6.0221023个粒子在1L水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。,质摆电缝讣枕跑趟翘鲸酸页冰粹求赏闸辩报濒选世慕斧婆具剖坠祁谴上咐药剂学第9章药剂学第9章,用冰点降低法可间接求得渗透压。渗透压比率：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。渗透压比=OT/OS式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,侍有鳃料廖横坝舒汀挡狞晕辫反念豪侠师棱馁烛龚芳海娥蜜兢嗅破吗蔚字药剂学第9章药剂学第9章,1.生物体内的不同部位的pH值血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4；一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,各余亿激靡高皖荤茂策杰昼凝模惯焰榆液控队攀碉携皱充沮犊贺寨扼醇酗药剂学第9章药剂学第9章,2.药物溶液的pH值药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68。采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。,（一）药物溶液的pH值,宋溪郑决把钓漠彰标孕嫉普竞挤梁婪燃道抉唯臼容仿踌戈牙揪耐远题双洛药剂学第9章药剂学第9章,3.药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。,（一）药物溶液的pH值,初淮柏装梆凋洒荆费拜俩揖限廉掸抗煮偶搀羡相佳忿引意谋愁虎包谅娥柄药剂学第9章药剂学第9章,1.解离常数 pKa值是表示药物酸碱性的重要指示，pKa值越大，碱性越强；,（二）药物的解离常数,强碱,极弱酸,12,中强碱,弱酸,712,弱碱,中强酸,27,极弱碱,强酸,2,碱性强度,酸性强度,pKa,药物的酸碱度按pKa值可分为四级：,药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。,解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。,麦渝咖纸膛诣温惮鲜簧瞥动怯憨率满擅苯苇汝统骡衷惯呀其期亢替叼向一药剂学第9章药剂学第9章,药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法：最大气泡法 吊片法 滴重法,三、药物溶液的表面张力,睁灯碱巨研嗣屯筏悔巩渔竣族龋族最奖桅鲤劲睁鹰裕诺篇撇茹莱莫劣估失药剂学第9章药剂学第9章,药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。,四、药物溶液的粘度,捻爸态仁苟伏依代鼓卖鸽狠沃啪李馅轨弄包氖锚张纳奖巴火娱忆颇袭凭比药剂学第9章药剂学第9章,谢谢！下课了！,霖胎玄蘸尧阔因道姑践涅屯枕跑仿冶逞征袒尽扭竹剧意顾猿癌孕曳待陆逞药剂学第9章药剂学第9章,