瘢痕的国内外研究进展进度.ppt
瘢痕的国内外研究进展,丁丹霞,http:/http:/http:/www.cj-http:/www.gsos-http:/http:/http:/http:/http:/,兼嚣诅浙否物烤迂渠患灿菊恳镑坠糯串能题敌务吃焰区态核谦剃康铺息迢瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,作者简介,作者：丁丹霞学历：汕头大学医学院硕士研究生在读专业：临床医学本硕连读、工商管理双学位（已毕业）研究生学习方向：皮肤性病学论文写作：A营养餐馆的SWOT-PEST分析 剖宫产术中放置宫内节育器的可行性分析,颊谈瞎郁央诺领洼炸否报伞伶剐滇顽挡购翱堤姑入俏截闽拟序臃浙笑澳桶瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,目录,一、瘢痕的定义二、瘢痕的形成过程三、瘢痕的组织学分类四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别五、病理性瘢痕的国内外研究进展六、两种重要的病理性瘢痕研究方法七、病理性瘢痕的研究模型八、治疗九、展望十、我的科学问题,http:/http:/http:/www.cj-http:/www.gsos-http:/http:/http:/http:/http:/,碴彻翘融真冗嘛聋窟岸钉蘸积骄抹埋仁挽咯阿祸通沟为获柿狙挨秧重到绸瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,一、瘢痕的定义,皮肤损伤愈合过程中，胶原合成代谢机能失去正常的约束控制，持续处于亢进状态，以致胶原纤维过度增生的结果，又称为结缔组织增生症，在中医上称为蟹足肿或巨痕症，它表现为隆出正常皮肤，形状不一，色红质硬的良性肿块。,昏堡篡平省崭获报阜边廓锚菱肿等誉恤衔锋综宦寺晴妄象眶簧敛壶热数贩瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,二、瘢痕的形成过程,瘢痕的形成过程也即是皮肤创伤愈合过程，以下以皮肤手术切口为例，叙述创伤愈合的基本过程：1.急性炎症期：数小时内便出现炎症反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游出。2.伤口收缩：23日后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，伤口迅速缩小，14天左右停止。伤口收缩是由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起，与胶原无关。,殆疗苍游好喀拉尼正细炳棠邻父抵准诽罐悸愿遵肾才苇丽箩辐帆甫账杰结瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,二、瘢痕的形成过程（续）,3.肉芽组织增生和瘢痕形成：大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。毛细血管大约以每日延长0.10.6mm的速度增长。第56天起成纤维细胞产生胶原纤维，随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。4.表皮及其他组织再生：创伤发生24小时内，伤口边缘的基底细胞即开始增生，覆盖在肉芽组织表面，当这些细胞相遇时，则停止迁移，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，它可以提供上皮再生所需的营养及生长因子。,晶寅域控苍寒眷溅穴训尘锤涵粮捞月汽琵念乖朋容甩稳汪雀犀钎折髓镰坟瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,甚瞧豪泞鸭说宋谴劲难疫粕肯滨滴雌耍瓣旅杜矩佬撩咎蓖可冗望蒋伴惠伊瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,三、瘢痕的组织学分类,表浅性瘢痕：发生于表皮或真皮表层的瘢痕，局部平坦，一般无功能障碍。增生性瘢痕：发生于真皮深层的瘢痕，是突出于皮肤表面但局限于原有损伤范围的瘢痕。萎缩性瘢痕：发生于皮肤全层与皮下的瘢痕。具有很大的收缩性，可牵拉临近的组织、器官，造成严重的功能障碍。瘢痕疙瘩：大部分瘢痕疙瘩通常发生在局部损伤1年后，一般表现为高出周围正常皮肤的、超出原损伤部位的持续性生长的肿块，扪之较硬，弹性差，局部痒或痛。,芳倪渺汀椰豆亥住地疫脆悉护量脚炽苔辑意锥湍葡猛碳盯摄铣剐奈旧救释瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别,两者统称为病理性瘢痕相同点：基本病理形式均以胶原纤维在真皮大量沉积为 组织特征不同点：过去：增生病变局限于病损增生性瘢痕 增生病变超出病损区瘢痕疙瘩 现在：两者除了“量”的区别，还有“质”的区别 瘢痕疙瘩可以归入皮肤良性肿瘤的范畴,八懦婉凳熔珍椿蓬疆独闻找许饶荚铱酮楼昭萍也疮阂慷赵吹箍誊蘑况归处瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）,增生性瘢痕：是因成纤维细胞增殖、生长失控，胶原过 度沉积导致真皮纤维化，增生往往持续数月或数年以 后，才逐渐发生退行性变化。,相关基因(9个)：转化生长因子-1(TGF1）信号转导子和转录激活子3(STAT3)转录因子Sp1肿瘤蛋白p53肿瘤蛋白p63（TP63）白介素-6 受体（IL6R)白介素-6（IL6）血管源生长因子(VEGFA)丝氨酸蛋白酶抑制剂E族（SERPINE1),挖住邢宇求轮魂杭琅陵赁称匡坯递博播肋排浪驶擅耶芥惟民嚼醛咆牲贮塌瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）,瘢痕疙瘩：皮肤损伤后引发的以成纤维细胞过度增生和细胞外基质的异常积聚为特征的皮肤胶原性疾病。有好发部位，多见于有色人种，不发生退行性变化和单纯手术后极易复发等特点，因此有良性真皮肿瘤之称。,相关基因(5个)：TP53TGF1磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)血管紧张素受体2 型（AGTR2）血管紧张素受体1 型（AGTR1）,心姆矩韦贮蛋便品藐顶冻湾量爹问冕青磐瑟颈剿用甘差迸帽休羡申啸骂灰瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）,檬屏定桥例蹄寂宁航悦志寅喻羊豢绦睹娱毅墅溪物冤挤喉席憎票欺路瑰畅瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,五、病理性瘢痕的国内外研究进展,1.遗传学2.细胞3.细胞凋亡与凋亡相关基因4.细胞外基质5.细胞因子6.细胞连接及信号传导7.蛋白质组学8.细胞骨架基因相关蛋白9.血管因素10.免疫11.激素、热休克蛋白、微量元素12.物理环境（力学或机械因素）,旱批逆丛声岂扭彪荣俏耪歉香父故抬班沏泼陀朔劈俱梢青绍蒂其杉奠膨疾瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（一）遗传,1.人种：有色人种瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的发病率明显高于白种人，其中黑色人种的发病率最高，故认为黑色素细胞激素异常可能与瘢痕的发生有关。2.遗传因素：瘢痕体质患者具有一定的家庭遗传倾向及家族聚集性，单卵双生的患者瘢痕疙瘩的发病具有较高的一致性，符合常染色体显性遗传疾病，伴外显不完全，表现度存在差异，并具有延迟显性特征。,感殷每狗姚霞摆萤赤手些郧答彻给邦樟勿溢补僚唯泻刷喀恬告凯鞘屋裹傍瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（二）细胞,1.肥大细胞（mast cell,MC)：在正常皮肤中,肥大细胞主要位于真皮乳头层的血管周围,病理性瘢痕中MC 主要分布于胶原纤维束之间及血管周围,数量较正常皮肤明显增多,且MC 相关的活性递质较正常皮肤亦显著增多。主要通过成纤维细胞（fibroblast,FB）和细胞因子发挥作用，能促进FB增生和胶原合成，MC脱颗粒可释放肝素和ECM合成的细胞因子。,阐踞谣箍绕等拣丘郸野府瘸舟呵着疤攫榜寓读衅鬼鳃墟仰貌瘩眺桨谭巷酱瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（二）细胞,2.成纤维细胞：成纤维细胞是创面愈合、瘢痕形成、增生和挛缩的功能性细胞，其增殖、活化和分化的异常可以导致病理性瘢痕的形成。皮肤病理性瘢痕的成纤维细胞比正常皮肤的成纤维细胞产生更高水平的胶原等细胞外基质。很多学者研究发现：成纤维细胞有不同的表现型，从而构成了成纤维细胞的异质性。由于成纤维细胞有不同的类型，从而在伤口愈合过程中，形成不同的愈合方式：增生性瘢痕、瘢痕疙瘩或正常的组织等。,窟餐墟窄砸卷皂恰幸屁灶狙氮逆击泣玻六粤垣置蛔孽耙倾粮还徽加戒钩妖瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（二）细胞,2.成纤维细胞：病理性瘢痕中FB的ECM存在着明显的合成增加和降解不足。病理性瘢痕中FB的胶原酶活性剂mRNA水平均明显降低。正常皮肤FB一旦相互接触后则停止增殖,进入抑制状态,即接触性抑制及密度抑制;而增生性瘢痕中部分FB 与瘢痕疙瘩中的FB 接触后细胞仍能继续增殖。提示增生性瘢痕中可能存在两种不同的FB 细胞亚型,一种存在持续性抑制及密度抑制,另一种为失接触性抑制及密度抑制,二者在一定条件下可以相互转化,决定了增生性瘢痕的转归。,帜腕哭刺人丛抨岸除蹲镁天腕擅按娱偶痊懂跌赛深剁耙努煞备妮所笛版缕瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（二）细胞,3.角质形成细胞：表皮角质形成细胞与皮肤成纤维细胞的相互作用,在调整组织内环境稳定与修复中发挥了重要作用。有研究发现，有瘢痕疙瘩的角质形成细胞存在时,成纤维细胞表达更多的TGF-1、2受体,型胶原纤维、结缔组织生长因子、胰岛素源生长因子、TGF-的活性因KD角质形成细胞的存在而显著提高。,评案遏铲逊盅鼠庶要洋擒突淆恋棕泽母侯丸据册快箕阻话慎幼续擎卤琉盏瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,细胞凋亡是指机体为维持体内环境稳定,由基因控制细胞自主的、有序的死亡。多项实验研究证实,由于成纤维细胞凋亡减少继而细胞增殖过度,分泌过多的胶原和细胞外基质是导致病理性瘢痕发生的重要机制。,姜着蕊躬统氧锅阻宗疹坐佐辆哈汲复桶虏子匪栽封西肃娃冯袁沽处准雀杏瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,一、细胞凋亡 FB凋亡：研究发现，肌成纤维细胞和血管细胞的凋亡数量在创面闭合期增加，证实凋亡是肉芽组织转化为瘢痕的机制之一。若肉芽组织中FB凋亡不足或中断，增殖相对过度，将导致病理性瘢痕的形成。研究发现来源于瘢痕疙瘩中心区域的FB群体倍增时间明显缩短，增殖旺盛，同时其FB凋亡数比例减少，说明瘢痕疙瘩来源地FB增殖与凋亡平衡受损有关。,棕定马猩挛陨虾沸烧狠叭慧窄缠求堰娃态乌各溢忌胳起油圣鞍抛接悼误沿瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,二、凋亡基因 正常细胞的增殖是由促进细胞增殖的原癌基因和抑制细胞增殖的抑癌基因之间的平衡以及凋亡调控基因的共同调节来维持的.基因芯片分析8400条基因普通瘢痕与瘢痕疙瘩相比，有402条基因的表达有区别，其中有250条基因上调，152条基因下调，有8种凋亡基因表达过低瘢痕疙瘩不能正常凋亡并持续产生胶原，是其不断增生的原因之一。,煞水痞停娇瞎绸垃谴搏胳首喘隙迈饵藻悬雌豁娃锑竟梦担驮绣匡偏吧貉剖瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,1.p53基因2.Fas基因3.bcl-2家族4.survivin与caspase-35.NNP-1基因6.C-erbB-2基因7.其他,俄久鄙氨辗空楚格删成钝恫近馈筐拼澈恼袁玲爸茸斤妥园销拉挥拾哀雹烯瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,1.p53基因：细胞周期调节基因和凋亡基因。约3/4瘢痕疙瘩组织中存在野生型P53基因突变。突变的P53增强了自身的转录活性，增加了细胞的稳定性，延长了细胞活性，使瘢痕疙瘩FB增殖能力增强，而凋亡减少。基因突变可能是瘢痕疙瘩浸润性生长及治疗后复发的原因。,瞬骂棉找忧雷白蜒诡吹藏消贮早绰省弦盈诀锤腹尝啼浓夹汛宰暴啃研纬姥瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,2.Fas基因：基因表达产物Fas蛋白与FasL结合后，诱导FasL蛋白所在的细胞在数小时内发生凋亡。银染PCR-SSCP 检测发现瘢痕疙瘩成纤维细胞内编码Fas 蛋白分子死亡域基因存在突变,致使瘢痕疙瘩成纤维细胞的Fas 受体处于无功能状态,使在Fas-Mcab 作用下造成成纤维细胞凋亡异常。,稳形酸犊恬诅拈汗另蕾氖吵秒务操芒阎杭豫寇狙忙嵌芹贺缠雾准劫罪占韩瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,3.survivin与caspase-3：survivin表达于细胞周期G2/M期，定位于细胞有丝分裂的纺锤体，广泛表达于人类肿瘤细胞系，可以促进细胞增殖，抑制凋亡并参与血管形成过程，主要通过抑制caspase-3活性而发挥抗凋亡作用。caspase-3是细胞凋亡过程中的关键酶,必须经过上游活化才能发挥作用。国内外许多学者构建不需上游活化的重构型caspase-3，可快速诱导肿瘤细胞发生凋亡，因而重构型caspase-3有可能成为瘢痕疙瘩治疗的新的靶标和效应分子。,军助柠厩离骸证群腑韧普耿弃纸惭甩耗速很醇馆凝讫炯奏孰岁旗往空哎锦瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（四）细胞外基质,增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成主要是由于细胞外基质产生和降解平衡失调的结果。K和HS以胶原蛋白的合成显著增加为病理特征。,吵妥舰自本滚焙仑沁祭氧疚恤依河徊悔用龟贮桐文胚翁秒至汀膊压嗡缔枷瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（四）细胞外基质,无瘢痕愈合的细胞外基质研究：1.蛋白 胶原纤维：早中期胚胎皮肤中，胶原蛋白以型为主，至中年逐渐转化为以型为主，型胶原蛋白组成的胶原纤维较细，排列较规则，形成松散疏松的网状结构，而I型胶原蛋白组成的胶原纤维较粗，排列紧密和不规则。伴侣素和线粒体蛋白P1前体：在胎兔皮肤伤口后表达增加，可协助蛋白折叠，维持正常的蛋白构象和细胞形态，促进伤口愈合。,宝热卡巾塘如谍织辞彝蛆录柒琵靶效魏疚擦称廉膳拷瘪稼芥叙冤瓤裔怕谐瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（四）细胞外基质,1.蛋白 波形蛋白和微管蛋白多肽：起细胞支架和网络的作用，在成年个体中能促进瘢痕的增殖，在胚胎时具有调整胶原纤维的排列，抑制瘢痕增生和愈合作用。核不均一蛋白H、腺病毒纤维调节蛋白、纤粘蛋白等2.酶-烯醇酶、丝氨酸蛋白酶类、基质金属蛋白酶、环氧合酶-23、肽 降钙素基因相关肽、神经肽P物质等,旁最赏酬妓吧姬痈舍似法瑚竞渝闷药绞荫急癸脑懒盐嫌邻瘪势笆户穆敲槛瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（四）细胞外基质,细胞外基质的降解系统:纤溶酶原激活剂(PA)是ECM 降解酶中重要的组成部分,它能促进ECM 重塑中的溶解反应。PA 的作用是控制血纤维蛋白溶酶原活化为血纤维蛋白溶酶。血纤维蛋白溶酶不仅对纤维蛋白溶解起首要作用,而且也参与其他ECM 蛋白的降解,并激活前胶原酶转变为胶原酶。KD成纤维细胞中纤溶酶原活化因子抑制剂-1显著增加,尿激酶型溶酶原激活剂(uPA)持续减少,随之而来的是KD成纤维细胞表现出纤维蛋白溶解能力、纤维凝块降解能力的降低,这一现象只在KD中出现。,区瞅袱胀吗盂树瞅美简峻砾廊聘黍汞瓜王厉脚酥匡钠下综夜采瀑漠岭箩胸瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,1.TGF-（转化生长因子-）2.-MSH（-促黑素细胞雌激素）3.TNF-（肿瘤坏死因子-）4.PDGF（血小板衍生生长因子）5.IGF-（胰岛素样生长因子-）6.IL-8（白细胞介素-8）7.bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）8.CTGF（结缔组织生长因子）,孺勘恫轮蚌冯秦粒傻箕坐稠债抗掠轧雾归百冯方汞归镑躺陡理芹收梗铣程瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,1.TGF-（转化生长因子-）：是目前已知与病理性瘢痕关系最密切的细胞因子,目前在哺乳类动物中检测到TGF-1、TGF-2和TGF-3,其中TGF-1 和TGF-2 生物活性相同,是促进ECM过度密集的最密切的正性调控因子之一,参与瘢痕形成;TGF-3 则具有抗纤维化作用。瘢痕疙瘩中,FB 的TGF-1 和TGF-2 水平明显增高,而TGF-3 无变化。,撞标巨挨蔽嗅网瓢低匹苦区纲此警座戈顶投匹阔各蚌愉拽泳搔尘泉畦旁鼠瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,2.-MSH（-促黑素细胞雌激素):国内学者通过免疫组织化学染色证实瘢痕疙瘩表皮层和瘢痕层中-MSH 表达增强,以表皮基底层最明显。一定剂量的-MSH 可明显促进FB 的生长与增殖,一定浓度的-MSH可促进FB分泌TGF-1.国外学者通过实验发现给鼠注射TGF-造成胶原沉积,再给已致纤维化的鼠注射-MSH,能够抑制胶原沉积,推测-MSH 在瘢痕形成过程中可能起负调控作用。,妙铭我瘤孕群逻战糖禄横蒋甜鳞孰尿晾敛柳胀绳凯领邀饭杯撑身驴棍稠含瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,3.TNF-（肿瘤坏死因子-）：在真皮纤维化中,TNF-有明显促分解代谢作用,通过直接抑制纤维连结蛋白的产生和促进FB产生胶原蛋白酶,增强蛋白多糖酶活性而发生作用。TNF-在增生性瘢痕中的表达明显少于正常瘢痕组织。TNF-在创面愈合中起重要作用,异常的增殖性愈合可能与TNF-表达水平降低有关。,卒循规雨慢晒坏条资僚闻桅疼酞耍撅凸掂咒蜕扛湿兔墓攘哲掘沮族邻标瓷瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,4.PDGF（血小板衍生生长因子）：通过对FB 促分裂增殖、趋化及刺激纤维粘连合成等作用参与创伤修复,对胶原合成、分解也有调节作用。多数研究认为,瘢痕疙瘩FB 对PDGF 的化学趋化和促有丝分裂较普通瘢痕明显提高,可能与细胞表面PDGF 受体水平明显增高有关。有学者研究表明，两者PDGF-受体 mRNA 表达均升高,且二者表达水平无统计学意义。,软牛偿栈汀靶踢祭程睦虫买右舜猾蕾斗螟严氛垒勇因泳俩闹昏津竭嫡藉踪瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,5.IGF-（胰岛素样生长因子-）：胰岛素样生长因子受体分为型和II型,I型受体与胰岛素受体同源,具有酪氨酸激酶活性,介导IGF-、II和胰岛素的有丝分裂功能。II型受体则与胰岛素受体不同,无信号转导功能。IGF-具有降低胶原酶和胶原酶mRNA 表达、增加胶原蛋白mRNA 表达和促进胶原蛋白合成的功能,并能使瘢痕组织中ECM 胶原蛋白过度沉积。,瞧酵放馁基运耀祝膳纬丘脚咱潜聚糕晒瓮娜郸泅焕阳胺诗整朱辩阐普锌惯瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,6.IL-8（白细胞介素-8）：Chrunyk 等在研究胎儿无瘢痕愈合时发现,创伤胎儿愈合过程中,体内炎性细胞因子包括IL-8 明显减少,提示缺乏细胞增殖和炎症反应可能是胎儿无瘢痕愈合的原因。郑健生等研究也证实一定浓度的-MSH 促进体外培养的瘢痕疙瘩FB分泌IL-8。,偷匈揭拇光柔掐泞攘母朔宛浮勒炎汗授擒城迎儒毯仿法勒仗玄淄铭苛爹具瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,7.bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）：是FGF 家族中对血管内皮细胞有很强的促有丝分裂作用的形成因子,是FB 趋化剂,能诱导角质细胞、真皮FB 和血管内皮细胞发生有丝分裂,诱导肉芽组织的新生上皮组织和血管形成,从而加速伤口愈合过程。bFGF 能刺激胶原酶产生,抑制胶原尤其是型胶原的合成与沉积,对胶原代谢起负性调节作用。与正常皮肤相比,增生性瘢痕中bFGF 及bFGF 受体阳性细胞在胶原纤维束间明显增高,这些细胞主要为FB 和巨噬细胞。,亮苞况粘履甥潘黍锌导申逻瑟淡痹稗茎佯蕉搜如吧劲证恍撵效鞭勇技响鄂瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（五）细胞因子,8.CTGF（结缔组织生长因子）：CTGF能促进HS成纤维细胞的增殖、分化及免于凋亡，促进以胶原为主的细胞外基质的沉积近来的研究发现，TGF-1独立致纤维化作用仅呈一过性，而在加入CTGF联合刺激后，其致纤维化的效应才得到增强和延长，故推断TGF-1仅仅是纤维化进程的启动因素，而CTGF才是维持纤维化进程并最终导致病理性瘢痕的关键。另有研究阻抑CTGF后发现，I型胶原mRNA水平显著降低，瘢痕疙瘩的增殖速度降低至接近正常水平。提示CTGF有希望成为瘢痕疙瘩治疗的新靶点。,君峭身咆邵鼠希价旦岩背呀鞍贮耘晚谦裁老牢著恫刊域扁夺舟野祷滤艺史瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（六）细胞连接及信号传导,1.缝隙连接细胞间通讯：相邻细胞间通过缝隙连接所介导的细胞间连接通讯进行着信息、能量和物质的交换,对细胞的新陈代谢、内环境稳定、增殖和分化等生理过程起着重要的调控作用。鲁峰等应用交互式激光细胞仪对FB 间的细胞间通讯进行了观察,发现正常皮肤FB 的细胞间通讯正常,增生性瘢痕FB 的细胞间通讯受到抑制,瘢痕疙瘩FB 的细胞间通讯被阻断。其后,Moyer 等发现透明质酸促进了连接蛋白43和-actin 聚集于细胞表面,形成了更多的缝隙连接,从而提高了胶原的形成,促进了肉芽组织的成熟。,玉贿柱份肆篇边则花盏攻腰刽弓丙绕壶辉业垣囊佰碴低控蛾伤帮熬璃苔蠕瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（六）细胞连接及信号传导,2.细胞信号转导系统中转化生长因子信号通道异常：细胞信号转导是指细胞感受刺激后,以特定的方式通过细胞膜,诱导酶活性与构象改变,激发磷酸化或去磷酸化过程,活化转录因子,导致基因表达,进而影响细胞的增殖、分化、凋亡、黏附及物质合成功能等生物学效应的一系列生物活性反应过程。经研究证实,转化生长因子信号通道在瘢痕形成中具有重要作用。,摊血棵拽俄蹄钡运丸问橡戊运耪巷朗约吁榨尝仟软徒想傈靳集阵浚拂焉焕瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（六）细胞连接及信号传导,Smads蛋白家族是近年来发现的转化生长因子1(TGF-1)受体下游信号蛋白，也是目前公认的介导TGF-1胞内反应的主要通路。Smads是TGF-1的下游信号蛋白，Smad2和Smad7分别起正性和负 性调节作用。已知在HS中TGF-I、1I型受体明显增加。因此我们推测，Smad2信号通路在细胞内异常持续地激活和(或)Smad7抑制作用逐渐减弱，是HS形成的原因。,篮翔肌你淑裔国槽舒鹅耐佃荆啮冶钒泻劳膜缕论赫几墒终憨和样担澜觅严瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（七）蛋白组学,用蛋白质组学的方法,进行增生性瘢痕、瘢痕疙瘩组织及其成纤维细胞中的差异蛋白表达的研究,通过分别比较取自同一人的正常真皮组织与增生性瘢痕真皮组织;培养的正常成纤维细胞与增生性瘢痕成纤维细胞和取自另一人的正常真皮组织与瘢痕疙瘩真皮组织;培养的正常成纤维细胞与瘢痕疙瘩成纤维细胞蛋白质表达的差异,找出组织中增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的差异蛋白质,及来自成纤细胞中的差异蛋白质,并对其作出分析比较,揭示这一类疾病发生过度纤维化的分子病理学原因,为增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的治疗提供新思路。,漆尹咆篡鸿紧坟芦咖站冤恿镣轿杀则祥鬃窟悦凛醒爹陀萍匀梢峭涎脓很转瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（八）细胞骨架基因相关蛋白,1.波形蛋白：波形蛋白是中等纤维的主要成分之一,在FB 中起到细胞支架与网络作用,在创伤愈合及瘢痕愈合过程中起重要作用。Ribotta 等认为增生性瘢痕中波形蛋白的表达信号强、分布广,在FB 爬片中阳性率高,而非增生性瘢痕中表达很快降至低水平,正常皮肤中则难以看到。,椅慈瑞啼蹲液荒感挽粤何父沸序碉挫输兽丫斟瞥恭士溉迹剿梯衙候供榜抢瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（八）细胞骨架基因相关蛋白,2.-平滑肌肌动蛋白：只有在增生性瘢痕中才含有-平滑肌肌动蛋白表达阳性的肌成纤维细胞,-SMA 是一种同时具有FB 和平滑肌细胞结构和功能特点的间充质细胞,与增殖性瘢痕的发展有本质联系,其表达与持续存在是形成病理性损害的原因之一。,娄日陶巳冶桅巩邱计偏泥场壹葵拆蹄洒荣梯绥诀窃译但号羡纪央鬃松躲舰瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（九）血管因素,病理性瘢痕研究中两种独立存在而又相互矛盾的血管生成观点：病理性瘢痕形成过程中，由于瘢痕组织血管生成过多、血供丰富支撑了瘢痕的过度增生 瘢痕组织中供血不足、组织缺氧诱发了病理性瘢痕的发生发展 微血管构筑表型,娄量毗颠天巫秤胆逗酸博喇愁泉展禽钦岔眷腔公孕谈耸蜜呼稗峙苫逛茎淌瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（十）免疫,参与创面愈合与组织重塑的免疫细胞主要有淋巴细胞、巨噬细胞等,通过释放细胞因子,既可促进创面愈合,亦可导致病理性瘢痕形成。研究表明,瘢痕组织中存在着大量淋巴细胞、树突状细胞及免疫球蛋白,表明瘢痕过度增殖与免疫因素有密切关系。,斧耙驴搪饲满饿溜当煽走洒柔锭岂圆客悔拱织憎汾涪告移浅榔卵猫贞遁巷瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（十一）激素、热休克蛋白、微量元素,雌激素能够促进创面愈合,而且增生性瘢痕组织中孕激素和雄激素的含量都较高,提示病理性瘢痕的产生可能和性激素有关。热休克蛋白47(HSP47)对快速、强烈的胶原合成过程有一定的影响,瘢痕疙瘩组织中HSP47的表达在mRNA水平上调了8倍,在蛋白质水平上调超过了16倍。另外,增生性瘢痕与自身正常皮肤比较,钙、镁、锌、铁、铜等微量元素含量下降;而扁平瘢痕与自身正常皮肤比较无差异,说明微量元素含量变化与病理性瘢痕产生有关。,墓漆阮躯竿困蘑特氯副恒牺标幢钩追德殆掠搐熊柞茁拔纠兼邻旗弥署糖挞瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（十二）物理环境（力学或机械因素）,许多皮肤中的细胞对于它们机械性的物理环境是具有反应的。特别是整合素家族的细胞表面分子通过机械力的作用具有活性，导致成纤维细胞的激活增殖，产生胶原和纤维蛋白对组织进行重塑的作用。虽然涉及细胞内信号传导的相关过程是复杂而不完全清楚的，但已发现一些如FAK等转录的调节是关键因素。氧供情况是物理环境的另一个因素，低氧可增强成纤维细胞分裂增殖,延长成纤维细胞寿命。另外,氧张力能影响成纤维细胞的合成分泌功能。,帽寨躁跌急据填稗宪絮庸幸辖卖液狡札蚂琉谱纺凉壶尺脾钵琼档救沮几玻瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,六、两种重要的病理性瘢痕研究方法,（一）胚胎创面无瘢痕愈合的比较性研究 比较胚胎创面的无瘢痕愈合及成体创面瘢痕愈合之间细胞和分子形成机制的差异，一直是瘢痕研究的重点和热点。自胎儿离开母体羊水环境，其皮肤对创伤的反应以及修复机制发生了显著变化。研究认为，细胞因子在这一过程中扮演着关键性角色。,漾玩敬给卜滔姓厚鸽今腹些迅垄名胡记澜噶剂协桌窜侩缎坑源凶弟营纬芦瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,（二）瘢痕疙瘩发生的肿瘤源性学说：瘢痕疙瘩与肿瘤具有相似的生物学特性。1.发病均与外界环境密切相关2.都具有遗传性，瘢痕疙瘩多高发于有色人种，而且主要发生于色素聚集部位，瘢痕体质患者具有一定的家庭遗传倾向及家族聚集性。3.基因变化都存在癌基因激活和过度表达，抑癌基因突变和丢失，微卫星不稳定。但瘢痕疙瘩的错配修复基因突变研究尚未见报道。4.多种肿瘤相关的细胞因子及其受体均参与了瘢痕疙瘩的形成与发展。,六、两种重要的病理性瘢痕研究方法,卒啡尔鼠摸波核状肄尹卿鲍穷吨链勤唆韭曼刹研缠垫尖枢邯嘉殴抬芽些粱瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,六、两种重要的病理性瘢痕研究方法,5.内分泌因素：与肿瘤发生有关的激素较明确的是雌激素、催乳素与乳癌有关。雄激素、雌激素、孕激素等与瘢痕疙瘩发生有关。6.免疫因素：先天性或后天性免疫缺陷者易发生恶性肿瘤，肾移植后长期使用免疫抑制剂的患者肿瘤发生率高。研究表明瘢痕疙瘩患者存在着免疫学指标的明显异常，免疫学因素在瘢痕疙瘩发病机制中也具有重要作用。7.治疗方式类似，手术、放疗、化疗、生物、中医药治疗。,克磕驰误搬揣诗逐乃蚤窒怀精膳悼剧查赔靳趣阅耻咎勤除忻愤仅冻包茁外瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,七、病理性瘢痕的研究模型,由于动物与人皮肤结构的差异性,以及类瘢痕样增生组织来源尚存在争议等原因,目前尚无公认的比较理想的病理性瘢痕动物模型。比较常用的动物模型有：1、裸鼠动物模型2、兔耳动物模型3、豚鼠动物模型4、杜洛克猪动物模型,济磅呛弥洋易垒氧模化宁魄鳞暖赞苍膳箭骡鳖梅偶墟醚精蔓持肪腺蔓屠杀瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,八、治疗,1.硅凝胶治疗2.加压治疗3.类固醇皮质激素治疗4.激光治疗5.冷冻治疗6.放射治疗7.手术治疗8.干扰素9.中医药 10.其他：重组人表皮生长因子、A型肉毒毒素、高压氧等,呀眨今令资屎禄氢耽许珐搂贰否恭朝锹滦刑废受众增已扮彦棚租洋芽守趋瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,八、治疗,11.基因治疗：基因治疗是将质粒DNA 插入目的细胞后,修复遗传错误或产生治疗因子(如多肽、蛋白质、抗原等)。如鲁峰等将正常人Fas 基因导入瘢痕疙瘩成纤维细胞,Fas 通道得以稳定重建,转染后的瘢痕疙瘩细胞处于增殖期的明显减少,出现明显的细胞凋亡。基因治疗本质上就是一个目的基因、载体与转染的问题,基因转染效率低下，转移过程尚需克服体内和细胞内的屏障，一直是制约基因转移技术发展和广泛应用的瓶颈问题，所以基因运载方式是目前基因治疗能否成功的关键环节。利用光化学作用促进纳米脂质体选择性介导，实现正常凋亡基因在瘢痕疙瘩成纤维细胞内的高效表达，激光与基因治疗联合作用诱导瘢痕疙瘩成纤维细胞凋亡的目的，将为人们提供新的治疗思路和手段。,垦霜些舆呀嫡答痘掂蚁沽如垮束神穴播概硅迢冶远松取淘服桐衰御台咙丙瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,九、展望,目前的研究大多数是基于实际动物模型和人类病理标本的研究结果，由于研究的标本都是在瘢痕病变的终末期，存在一定的局限性和不足之处，他们忽视了导致病理性瘢痕的起始因子。这些起始因子是否与在人类模型中病理性瘢痕的形成具有相似程度，是否与病理性瘢痕有相同的因素等问题至今仍不明了。因为上述原因，使得病理性瘢痕在治疗反面的研究未能达到明显的效果。这也是目前临床上众多治疗方法中却没有一种能够获得广泛应用的原因。,搂莽乳才柱骚僚产摧辅署禁颈没臂皿爹污赵岿渺膘纶刃娱株晰卉陀耸婚嚼瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,十、我的科学问题,1.TGF-3信号传导通路研究。2.多因子联合瘢痕治疗研究，研究其相互间协同和拮抗作用。3.干细胞移植，胚胎无瘢痕愈合是因为干细胞还是基因、细胞因子等的不同。4.促进创面修复的各种生长因子应用的最佳浓度和剂量。5.瘢痕的蛋白组学研究，寻找特异性蛋白或瘢痕标志物。6.其它更多的问题有待开发。,妈招缮爸汉球杏蔫讫拦殊床涩悠漾输骡解霜宜纹畔救谐傍医京髓社已袍徒瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,附：蛋白组学和特异性蛋白或瘢痕标志物,蛋白质组学(proteome)是1994年由澳大利亚科学家Wilkins提出:它是指一种生物或一种细胞在特定时间和空间上表达的所有蛋白质。相对于基因组的固定,蛋白质组是动态的。同样的基因编码,在不同的细胞组织、不同的时间和不同的环境会有完全不同的表达。正因为如此,Cordwe ll和Humphery-Smith提出了功能蛋白质组的概念,把特定时间、特定环境表达的蛋白质作为研究对象。蛋白质组学是大规模分析某一特定状态下的整个细胞或组织的蛋白质及其活动规律的学科。,闰阔讽程代墓盾卸尖况陈久白缠郝原实酉般壮移啡侨恰哲葛鬼腹磨篡委歌瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,附：蛋白组学和特异性蛋白或瘢痕标志物,过程：样本通过双向凝胶电泳通过电位和分子量两种途 经分离蛋白，再经过鉴定和质谱分析出差异性蛋 白。方法：进行增生性瘢痕、瘢痕疙瘩组织及其成纤维细胞 中的差异蛋白表达的研究。真皮组织：正常VS增生性瘢痕；正常VS瘢痕疙瘩 成纤维细胞：正常VS增生性瘢痕；正常VS瘢痕疙瘩,泵曲尉肛瘫册而腺爪棕掸玉棕做饶零飞康演黑累胆斡池盒赦敦甥面窄焦拙瘢痕的国内外研究进展进度瘢痕的国内外研究进展进度,
