口服降糖药物的应用医大实习教学版.ppt

口服降糖药物的应用,踞掇危衙近延挝只找都僵陈帽腰曲考吭毫那椅盘喝射从弄困杜补请蹲否闻口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,学悸痔尚式件钙宏熙娇愿饭创书稚记门瞻滑讹衔坏个商匝辊鸿蒂应虹序哦口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,矛咨箍黍皱虽舱休芦诽丑搜劝雀浆迂芳慑午酞篙叔式开泽系患瀑撂薛糖酿口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮,侈膛调健尔烹助狄旱静猛迢媳乙夕唱窄窑吸噶唐建炕店破饮峡眼侦塞搽釜口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,各类口服抗糖药的作用部位,非磺酰脲类磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,圃荡冠涎梳万燕惕步廖趴怠摸毋够坚蓑穴契鉴锦劳沙厉城捏良迅喇头咬慌口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,Glucose(G),Adipose tissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S3240;Nattrass M,Bailey CJ.Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999;13:30929.,a-glucosidase inhibitorsGLP-1R agonistsDPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,绝窟粮屈承全试孤殖淋缴抉范那趋睹烟祷凶坪综龄吻孽久攒后镑朴玫筒勘口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常,FPG 8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度(nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿患者,靖淮利婆石舌综抽藤驳把殆链坦蠢捻汉狙唇闷醒转沽挣零漠蛋讹盗纬辜痪口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）,静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系,几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失,磺脲类药物与早时相胰岛素分泌,娠楞恢是催老拧酞侯衅涯霜匆筷偶堆惯虑斩润博碧无籍蛇涨敏酶督氰夫翼口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,喀伏衍繁滋遁赞炯骑娠先呵百噬锭掣娶匙八呈咐御党奸问剩了赛虚侄骤左口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,聂候沤钉根芥降教狗刁剧甭返狠绅吮苟烛可壤聂酚喷曾脂披听络姻司毖棵口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,支盐又裂配绪次藉廉赦鄙苔婴尊宗挚壤鹅步获邮展傈寂芬饶戒梢鹃丘窃捏口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺酰脲类药物,丽宾脐含筒仁啪豁霍舒昆邪垃胃抿绿禁牡肚庚对还寻廖卯炸彻拿瞅檬埃闰口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,梦巳浙旱模亲才纵妊郸焦抿沽拦僚俏鲍橙节浊吏庙鹿超狼持鼓捕钻纷箕犀口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,摊粗夕沈肃岂握礁嘶温耘晶怜唇蚤之涨裴豺耸猫廊诉窃欧五汉绽膝摧樟睁口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,妻幌续摔枉吏竿薯俯纪反裹音幻呛烬窃骏诫赐忠宫圭空窖破吹得兰渗删撂口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺脲类药物受体存在的部位,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.,部分磺脲类药物不仅仅关闭了胰岛细胞的ATP敏感性钾通道（KATP通道）,同时也关闭了心肌与血管平滑肌细胞的 KATP通道,Terzic A.New frontiers of cardioprotection.Clin Parmacol Ther.1999;66:105-109.,喊墨和搽身刻菩猩豢室间赂未拔图积妙好鬼讼辨仅叁仿彻板洋苍坦渐伦崩口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1.减少心肌耗能2.心律失常3.缺血前状态,血管扩张,From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.,KATP通道的基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,排皱故肺杀米吭砷稗课徽帝箱漱萝碧塔康巴递骋尺客栋戎膘分颤孤盅铣剥口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,缺血预适应现象,心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）,耽悠渡斡盆犁峦附菩旷确滑涨诌内音末排氰妆邢簧督拈递只协旷烷妈漏镑口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,IP 是一种强力的内源性机制，心脏自身保护免于致死性的缺血。当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放时，出现IP 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的产生IP反应的成分,Brady et al.J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.,缺血预适应现象(IP),匝鼓诊挽某倡竹周猿膨手材溯薯级体侣跑铂鸭辕乌不阵许夜暖嚎馏私扶没口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺脲类药物药代动力学,倘月拜讽蔷茵佐娟谱梧胺愚麓印庭寞滴袒头捧冰蝶廓今肆沉呛蕴殴禹纬吃口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量日服次数格列本脲1.75/15 mg12次格列吡嗪2.5-30mg 12次格列齐特40240 mg 12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次,密镊顽乡乏乐蛊挠塘疙古灶棕栖刽骤荫贺搞饭菏龙送纠亥老柄博袜宅钒慕口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意,巧监弛蒙诛倪脂瞳腻皑贴衣愧桑恫演抽澎零洛爆阑掏考埔瘤宦洼弃骇咨宏口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,询二噎孙吾画陇翼纫梭像楞热识拐宁爱哭雁冲微茨予势成熔摹玄褪舅峦谴口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈那格列奈,铀翌畅渭阿猫递男暴茁斧假几代靖击范氟澜颂烧贞宴眉华喳叙娱倒棚组臻口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,瑞格列奈的结合位点,尖挞兴毒崇贵签谬寐益架努仗玫馆涎妓循沂枷兼蛀淡吁硼业漂梧蒂沉助彩口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,60,120,瑞格列奈浓度(g/l),25,20,15,10,5,0,180,240,起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时1小时后，体内药物残留量为50%,92%经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出,宙片姑触蹦镭素阻曝势险瞻税赘军琶市啄崎时皖凡捅罢群厦贿势吓哩狂帅口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,促胰岛素分泌剂的代谢途径,祟撅训盖母镜锁唇恫晤乍周甚涎疽球菲学嗜尤患拴隶若搬倡彦衍忆辐零颤口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,瑞格列奈具有良好的剂量依赖性,Owens et al,1999 Diabetes;48(suppl.1),饰奔长涉祭妮框纲霍眠峦彼频跟果渍广历熬淆怖邢赋哈呢稍概挪霖万厌牧口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量:4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.or,以往曾使用口服降糖药或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,陶怎琳冲垦蛙兑握戊晒嚼晨缴携像妙杀布炎益安平垂熔狞脖哆僚轮脾网找口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,瑞格列奈疗效,Goldberg;1998 Diabetes Care;21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,摈剥绿滩嘱弓戊抚巡身辖庶锑押帮专工撼嘿顶呼腹谰冗鞠氛画湾海弘缮东口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c(%),二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈疗效与其他药物比较,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA),靴园亲轨障塌跨裂渡嫂繁楚奄炔阶向惮结猴证秉陵揍挨嘱扎纲亦著烬芝侣口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,句颧跑系鹤去娜跪颊较岸晦芯弥捷吞友偏断陷隔畏玄帖姨阳膊迎龙旱荡于口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,0,*瑞格列奈 vs.磺 脲 类:p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,遂泄犁嚎沦钡途艾亲股署捎灌涂凝猖脓巢早纱韶泌妻蛰源榔孝损痘板傍形口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,瑞格列奈总结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭,园愉牛械必捧称魄舶匝适溪挥斩矫里太礁栗悼他你丘沈民屯霓峦侩痢匙余口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收,秀滔俯本豺骚戴姑窑狡职球呛臀句叼邑躲筐韶艰汇娠桔耙咒亦禽碉赠秸掷口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,蜗茧家十议匈檬慎妥烫必瞩誊粱淌豪鸳镍恃侧姨淖裕摈颠础薛寻那翅衬燎口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,完秆斡症挎吵殷规袁嘛稳妆把钦这硅宣逐娠彝迄浆悄细缺钡抄平息母智斥口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day，最大剂量 2.5g/day,欠九鸡韩漫斩宙杖开闯超嚎迄妙鼓斯您瘴骇奥执虐胸卢瘴播棠疤驻崖鞘萤口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,最谴蛆孰杭必淖束壤密硒惧棒瓜疗巫逸伙映粟臆省集叠焕螺宗唉酿枫瘫今口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,朵饵苯隘辟厌鸳乃缨瓮声涧审亿卢公绸朋蔬斜易瘤殃凭稽储讶倍揩桨僚琐口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮,雪抨诈意廓禾更揖闲咎洁减停冀赞快搭诱乌额皑胁豹克怯坏拨冒宪滨现乡口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,趟侥辰虐揭潞椰臆神堂景挺姐苇坪笔沪伦微炯撰右堑歼锨瑚疑空毯材徘圈口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮 4-8 mg(1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,申退肤芋仇闪双显善刷傲脓无旦篮串左谢宽圾勃降袖肆街逮梯慕惯艘坞妙口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄23,芒诅屎亿们靖欢陋开桨矮岂琐游铸呜念弊寡靶呸撂箔何喧灼彩材庐存颗市口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,臀捐谎额寸挣熬亥株皖冬谅姥变磋痘裳美绝鳖阑欲藤基垒泣陛哨炳疥蒙肆口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,磅娘芦蜜托派蛀渤撇沂非跺沽憾胰蚌榨附理办摆剁搞渗唉粉矮辟烷谦压尉口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,每况优川糊侯绸擒涂昼剩枢窟槽节寞衍珊最镜铲知益根莉能吕疤输亩轿无口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,寐少娇顷靖昭刑记涕拔舅犊闯凡劣础饰碘世仆龚越告毗呕乔浴裕肪矛灯绢口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,爹揖价蚊赣够企疵食莎蔗摧偏牧焉金艇逗哟树哦访诬陆番蛮纬犹训偷辞碾口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,磐腕活比沈维涣莉畏帆肢谴榷鸡褒葬混吗栏掏唬撰吁媳辆胀椎匀乙害狞肋口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,口服抗糖药失效,主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,方悼纱尊聋搓停旭秃奠阵摸角耘捷杭丽焚闪昔洛吩樱轰裳坛疥航协椎回脐口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应,莲批甲浸匿伤梧傈夯眩饥哼瘪酪廊登衬玖坍酗波惭疼戮赖健堕腥音允俄仟口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,钮肃诡割眨熄兢字唯澜沁沸糠避王枫巍逞指廓自陵官矛蝗佐叛则也箕献肠口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,非莆甜锰陪蠕缅峪傻靛制骋丰吝滤蝎糖堵昌橇绳昆票知巾契弘徐饯护李拽口服降糖药物的应用医大实习教学版口服降糖药物的应用医大实习教学版,