细胞通讯和细胞信号转导.ppt

细胞通讯和细胞信号转导的分子机制,Molecular Mechanism of Cell Communication and Signal Transduction,1.什么是细胞通讯,细胞通讯(cell communication)是指在多细胞生物的细胞社会中,细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制,并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动,尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动,使之成为生命的统一整体对多变的外界环境做出综合反应。,2.细胞通讯的方式与反应,细胞有三种通讯方式：通过信号分子 通过相邻细胞间表面 分子的粘着或连接 通过细胞与细胞外基 质的粘着,3.信号传导与信号转导,信号传导（cell signaling）：强调信号的产生、分泌与传送,即信号分子从合成的细胞中释放出来,然后进行传递。,信号转导（cell transduction）：强调信号的接收与接收后信号转换的方式(途径)和结果,包括配体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反应等,即信号的识别、转移与转换。,4.细胞信号的主要类型,有三种类型的信号分子：激素局部介质（local mediators）神经递质（neurotransmitters）,表1.某些激素的性质与功能,5.受体与信号的接受,信号分子识别并结合的受体通常位于细胞质或细胞内，所以有两类受体：细胞表面受体 细胞内受体,细胞表面受体,细胞内受体,细胞内受体结构示意图,6.信号转导与第二信使,两种信号转导途径 G蛋白偶联方式 结合配体激活受体的酶活性,细胞应答与信号级联放大,1.细胞应答 细胞对外部信号的应答通常是综合性反应，包括基因表达的变化、酶活性的变化、细胞骨架构型的变化、通透性的变化、DNA合成的变化、细胞死亡程序的变化等。这些变化并非都是由一种信号引起的，通常要几种信号结合起来才能产生较复杂的反应，而且通过信号的不同组合产生不同的反应。,多种细胞外信号引起动物细胞的应答,2.信号级联放大 从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程，称为信号的级联放大反应。组成级联反应的各个成员称为一个级联(cascade),主要是由磷酸化和去磷酸化的酶组成。信号的级联放大作用对细胞来说至少有两个优越性:第一,同一级联中所有具有催化活性的酶受同一分子调控,第二:通过级联放大作用,使引起同一级联反应的信号得到最大限度的放大。,第二信使（second messenger）,细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使,而将细胞外的信号称为第一信使(first messengers)。,第二信使的产生及作用,第二信使至少有两个基本特性:是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。,第二信使都是小的分子或离子。细胞内有五种最重要的第二信使:cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油(diacylglycerol,DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)、Ca2+等。,细胞内5种第二信使的结构,7.G蛋白偶联受体及信号转导,细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由G-蛋白介导的信号转导。这种信号转导系统有两个重要的特点:系统由三个部分组成:7次跨膜的受体、G蛋白和效应物(酶);产生第二信使。G蛋白，即GTP结合蛋白(GTP binding protein)，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动,如细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。从组成上看,有单体G蛋白(一条多肽链)和多亚基G蛋白(多条多肽链组成)。,G蛋白偶联系统中的G蛋白是由三个不同亚基组成的异源三体,三个亚基分别是、,总相对分子质量在100kDa左右,亚基为36 kDa左右,亚基为8-11kDa左右。、两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白变性时才分开,鸟苷结合位点位于亚基上。此外,亚基还具有GTPase的活性结构域和ADP核糖化位点。G蛋白属外周蛋白,它们在膜的细胞质面通过脂肪酸链锚定在质膜上。G蛋白是一个大家族,目前研究得较多的是Gs(转导激素对腺苷酸环化酶的活化过程)、Gi(转导激素对腺苷酸环化酶的抑制作用),另外还有其他的一些三体G蛋白。G蛋白有多种调节功能,包括Gs和Gi对腺苷酸环化酶的激活和抑制、对cGMP磷酸二酯酶的活性调节、对磷脂酶C的调节、对细胞内Ca2+浓度的调节等。另外还参与门控离子通道的调节。,表2,某些G蛋白的功能,G蛋白循环（G protein cycle）,在G蛋白偶联信号转导系统中，G蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态;另一种是活性状态，G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环(G protein cycle)。G蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联:GTPase激活蛋白(GTPase-activating protein，GAPs)鸟苷交换因子(guanine nucleotide-exchange factors，GEFs)鸟苷解离抑制蛋白(guanine nucleotide-dissociation inhibitors，GDIs),G蛋白循环,G蛋白的信号转导作用,在G蛋白偶联受体的信号转导中G蛋白起重要作用，它能够将受体接受的信号传递给效应物，产生第二信使，进行信号转导，某些G蛋白可直接控制离子通道的通透性。一个典型的例子是通过神经递质乙酰胆碱调节心肌收缩。,G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开,PKA系统的信号转导,PKA系统（protein kinase A system，PKA）是G蛋白偶联系统的一种信号转导途径。信号分子作用于膜受体后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶,产生第二信使cAMP后,激活蛋白激酶A进行信号的放大。故将此途径称为PKA信号转导系统。如胰高血糖素和肾上腺素都是很小的水溶性的胺,它们在结构上没有相同之处,并作用于不同的膜受体,但都能通过G蛋白激活腺苷酸环化酶,最后通过蛋白激酶A进行信号放大。,PKA系统G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G蛋白和效应物,由于这三种复合物都是结合在膜上,故此将它们称为膜结合机器(membrane-bound machinery)。,表3.异质G蛋白介导的生理效应,第二信使：cAMP,腺苷酸环化酶是膜整合蛋白,它的氨基端和羧基端都朝向细胞质。AC在膜的细胞质面有两个催化结构域,还有两个膜整合区,每个膜整合区分别有6个跨膜的螺旋。哺乳动物中已发现6个腺苷酸环化酶异构体。由于AC能够将ATP转变成cAMP,引起细胞的信号应答,故此,AC是G蛋白偶联系统中的效应物。,腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP,很多不同类型的细胞都是通过cAMP浓度的变化引起细胞的应答(表5-4)，在无脊椎动物中cAMP也可作为第二信使起作用。,表4.某些通过cAMP介导的激素应答实例,G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理,在G蛋白偶联系统中，G蛋白的作用主要是将信号从受体传递给效应物，它包括了三个主要的激发过程:G蛋白被受体激活G蛋白将信号向效应物转移 应答的终结,G蛋白和cAMP在信号转导中的作用,蛋白激酶A与底物磷酸化,蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)：又称依赖于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMP dependent protein kinase A)，是一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶。PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体,其中两个是调节亚基(regulatory subunit,简称R 亚基)，另两个是催化亚基(catalytic subunit,简称 C 亚基)。R亚基的相对分子质量为4955kDa,C亚基的相对分子质量为40kDa,总相对分子质量约为180kDa；全酶没有活性。在大多数哺乳类细胞中,至少有两类蛋白激酶A,一类存在于胞质溶胶,另一类结合在质膜、核膜和微管上。,激酶是激发底物磷酸化的酶,所以蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化,被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。一般认为,真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。,cAMP与PKA的调节亚基结合，使PKA的调节亚基与催化亚基分开，被激活的催化亚基可使底物磷酸化。,cAMP激活蛋白激酶A,蛋白激酶A的细胞质功能和细胞核功能,cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响,PKA既可直接修饰细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用，也可以进入细胞核作用于基因表达的调控蛋白,启动基因的表达。,蛋白激酶A的细胞质功能:糖原分解：在脊椎动物中,糖原的分解受一些激素的控制,如肾上腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合,都会激活磷酸化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖,然后进一步分解为6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后进入血液。,蛋白激酶A的细胞核功能:调节基因表达：被cAMP激活的PKA,大多数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白,也有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中多数是被称为CREB(cAMP response element binding,cAMP效应元件结合因子)的转录因子。,cAMP信号终止,1.通过cAMP磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE)将cAMP的环破坏,形成5-AMP。,2.通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的亚基结合，Gi的亚基与Gi复合物分离，并在细胞膜的胞质面进行扩散；当Gi的亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而Gi复合物则可同激活型的Gs作用，阻止它去激活腺苷酸环化酶。,cAMP磷酸二酯酶催化cAMP生成5-AMP,PKC系统的信号转导,由于该系统中的第二信使是磷脂肌醇,故此这一系统又称为磷脂肌醇信号途径(phosphatidylinositol signal pathway)。,在这一信号转导途径中,膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激活膜上的Gq蛋白(一种G蛋白),然后由Gq蛋白激活磷酸脂酶C(phospholipase C,PLC),将膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol biphosphate,PIP2)分解为两个细胞内的第二信使：二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。IP3动员细胞内钙库释放Ca2+到细胞质中与钙调蛋白结合，随后参与一系列的反应；而DAG在Ca2+的协同下激活蛋白激酶C，然后通过蛋白激酶C引起级联反应，进行细胞的应答,故此将该系统称为PKC系统,或称为IP3、DAG、Ca2+信号通路。,系统组成与信号分子,系统组成：由三个成员组成:受体、G蛋白和效应物。Gq蛋白也是异源三体,其亚基上具有GTP/GDP结合位点,作用方式与cAMP系统中的G蛋白完全相同。该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶C-(phosphatidylinositol-specific phospholipase C-,PI-PLC),此处的表示一种异构体。,信号分子：与该系统受体结合的信号分子有各种激素、神经递质和一些局部介质。,表5.某些激活磷脂酶C的信号分子,第二信使的产生,该途径有三个第二信使:IP3、DAG、Ca2+。产生过程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的释放。,磷脂酶C-的激活：磷脂酶C-相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-亚基通过扩散与磷脂酶C-接触，并将磷脂酶C-激活。第二信使IP3/DAG的生成：被激活的磷脂酶C-水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，产生三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)(图5-36)。,IP3 启动第二信使Ca2+的释放 由PIP2水解后产生的IP3是水溶性的小分子，它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体(IP3 receptor)结合，使IP3-门控Ca2+通道打开，使Ca2+从内质网中释放出来。,蛋白激酶C的激活,蛋白激酶C的激活涉及一系列复杂的反应过程，是三种第二信使共同作用的结果。,蛋白激酶C的激活过程及将要引起的应答,蛋白激酶C的作用,蛋白激酶C是一种细胞质酶,在未受刺激的细胞中,PKC主要分布在细胞质中,呈非活性构象。一旦有第二信使的存在,PKC将成为膜结合的酶，它能激活细胞质中的酶,参与生化反应的调控,同时也能作用于细胞核中的转录因子,参与基因表达的调控,是一种多功能的酶。对糖代谢的控制：在肝细胞中,蛋白激酶C与蛋白激酶A协作磷酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶(glucose-polymerizing enzyme)的活性,促进糖原代谢。对细胞分化的控制：肌细胞生成素是一种转录因子，在肌细胞分化中起关键作用。在成肌细胞(myoblast)中，蛋白激酶C可使肌细胞生成素磷酸化，抑制了肌细胞生成素与DNA结合的能力，因而阻止了细胞分化为肌纤维。参与基因表达调控：蛋白激酶C至少可通过两种途径参与基因表达的控制。,蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径,第二信使Ca2+的作用,由IP3动员释放到细胞内的Ca2+除了参与蛋白激酶C的激活以外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。,细胞中Ca2+浓度及其控制：细胞质膜中的Ca2+通道和内质网膜中的IP3及ryanodine受体Ca2+通道的打开可使胞质溶胶中的Ca2+浓度升高;细胞质膜中Ca2+泵、内质网膜中的Ca2+泵、细胞质膜中的Na+-Ca2+交换泵，以及线粒体中的Ca2+泵降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。,细胞中Ca2+浓度的调节,Ca2+调蛋白（calmodulin）：钙调蛋白是真核生物细胞中的胞质溶胶蛋白，由148个氨基酸组成单条多肽,相对分子质量为16.7kDa。钙调蛋白的外形似哑铃,有两个球形的末端,中间被一个长而富有弹性的螺旋结构相连,每个末端有两个Ca2+结构域,每个结构域可以结合一个Ca2+,这样,一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+,钙调蛋白与Ca2+结合后的构型相当稳定。在非刺激的细胞中钙调蛋白,与Ca2+结合的亲和力很低；然而,如果由于刺激使细胞中Ca2+浓度升高时,Ca2+同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物(calcium-calmodulin complex),就会引起钙调蛋白构型的变化,增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力。,钙调蛋白的结构,IP3/DAG/Ca2+信号的终止,胞质溶胶中IP3的命运,Ca2+信号的解除：Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。由IP3磷酸化生成的四磷酸肌醇参与打开细胞质膜上的Ca2+通道，让胞外的Ca2+(10-3M)进入细胞内，使细胞质中的Ca2+浓度较为持久地升高。胞内Ca2+浓度持久升高，会使钙调蛋白活化，活化的钙调蛋白与膜(质膜一内质网膜)上的Ca2+-ATP酶结合，提高它对Ca2+的亲和力，并使酶的活力提高67倍，提高转运钙的能力。通过将胞质溶胶中的Ca2+迅速泵到细胞外以及泵进内质网腔中，从而使胞质中的Ca2+浓度迅速恢复到基态水平(10-7M)，并使激活的CaM-蛋白激酶复合物解离，从而失去活性，最终使细胞恢复到静息状态。,鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP,这种酶联受体的特点是:受体本身就是鸟苷酸环化酶,其细胞外部分有同信号分子结合的位点,细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域,可催化GTP生成cGMP。而cGMP可激活cGMP依赖性的蛋白激酶G(cyclic GMP-dependent protein kinase G,G-kinase),被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化,从而引起细胞反应。因此，此途径中的第二信使是cGMP。,鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP,受体的结构,细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC):与细胞膜结合的膜结合型GC和胞浆可溶型GC。作为酶联受体信号途径的主要是膜结合型GC(membrane-bound form of guanylate cyclase,mGC)。mGC是一种跨膜蛋白,氨基末端在膜外侧,是激素配体结合区;膜内侧约为多肽链的1/2，含有一个类蛋白激酶区以及羧基末端的催化区域。,与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶,cGMP介导的信号转导,心房促尿钠排泄因子(atrial natriuretic fector,ANF)类激素的信号是通过鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP进行信号转导的。心房促尿钠排泄肽激素是在血压升高时,由心房肌细胞分泌的一类肽激素。ANF刺激肾分泌Na+和水,并诱导血管壁中的平滑肌细胞松弛,这两种效应都会降低血压，分别是通过肾细胞和血管壁平滑肌细胞中的ANF受体介导的。ANF受体是一种单次跨膜蛋白,细胞外结构域有ANFs结合位点,细胞内结构域有鸟苷酸环化酶催化位点,ANF的结合会激活鸟苷酸环化酶产生第二信使cGMP,cGMP同蛋白激酶G结合并使之活化,被激活的蛋白激酶G能够使一些靶蛋白磷酸化,引起上述对血压升高的反应,但是其详细机理仍不清楚。另外，cGMP在光对视网膜的影响中也有重要作用，cGMP通过对cGMP门控离子通道的通透性的控制，影响光受体细胞的膜电位。,PKG（cGMP dependent protein kinase）,cGMP的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶G，简称为PKG。它是一种二聚体，含有一个催化亚基和一个同cGMP结合的调节亚基。它作用的底物有:组蛋白(H1，H2A，H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。,受体酪氨酸激酶/Ras途径,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)是最大的一类酶联受体,它既是受体,又是酶,能够同配体结合,并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括:表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)受体;血小板生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)受体和巨噬细胞集落刺激生长因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF);胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin and insulin-like growth factor-1,IGF-1)受体;神经生长因子(nerve growth factor,NGF)受体;成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)受体;血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)受体和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)受体等。,受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性;一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物(signaling complex)。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白(signaling protein)的结合位点，可能有1020种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径,扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答（如细胞增殖）。,受体的结构特点及类型,结构特点 所有的RTKs都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括:表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。,几种主要的酪氨酸激酶受体,受体酪氨酸激酶的激活,受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物。,受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转到复合物的形成,胰岛素受体信号转导途径,胰岛素受体与配体结合反应,酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用,表皮生长因子受体信号转导途径,EGF受体及信号传导,Ras蛋白的激活,Ras的活性受两个蛋白的控制,一个是鸟苷交换因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF),它的作用是促使GDP从Ras蛋白上释放出来,取而代之的是GTP,从而将Ras激活,GEF的活性受生长因子及其受体的影响。另一个控制Ras蛋白活性的是GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein,GAP),存在于正常细胞中,主要作用是激活Ras蛋白的GTP酶，将结合在Ras蛋白上的 GTP水解成GDP，成为失活型的 Ras蛋白GDP。所以在正常情况下，Ras蛋白基本上都与 GDP结合在一起，定位在细胞质膜内表面上。,Ras蛋白的活性调节,Grb2蛋白(growth factor receptor-bound protein 2)和Sos蛋白：Grb2是生长因子受体结合蛋白2,又叫Ash蛋白。该蛋白参与细胞内各种受体激活后的下游调节。它能够直接与激活的表皮生长因子受体磷酸化的酪氨酸结合,参与EGF受体介导的信号转导,也能通过与Shc磷酸化的酪氨酸结合间接参与由胰岛素受体介导的信号转导。Grb2能够同时与Shc、Sos结合形成Shc-Grb2-Sos复合物,并将Sos激活，激活的Sos与质膜上的Ras蛋白结合，并将其激活,引起信号级联反应。Sos蛋白是编码鸟苷释放蛋白的基因sos的产物（sos是son of sevenless 的缩写）。Sos蛋白在Ras信号转导途径中的作用是促进Ras释放GDP,结合GTP,使Ras蛋白由非活性状态转变为活性状态，所以,Sos蛋白是Ras激活蛋白。这两个蛋白参与Ras蛋白的激活。,Ras的激活,Ras蛋白的级联放大,信号转导异常与疾病,（一）受体异常与疾病受体异常分为上调和下调，或增敏与减敏。受体上调与受体下调的概念受体增敏与受体减敏的概念：靶细胞对配体刺激的反应性过强或过弱、消失。,受体病的概念：因为受体的数量、结构、调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,1.遗传性受体病（1）家族性高胆固醇血症（FH，familial hypercholesterolemia）机制：19号染色体基因突变 LDL受体缺陷 数量、结构、功能异常,四种类型：（1）受体合成障碍 受体数量下调（2）受体合成后转运障碍，不能运送到核糖 体 成熟受阻，不能分布到膜上。（3）受体与配体亲合力下降或过强。（4）因为受体结构异常导致与配体结合后不能积聚成簇，影响内吞。,对机体影响：以上这些缺陷，造成肝细胞与肝外细胞不能摄取LDL，后者运输胆固醇给细胞利用，所以血中胆固醇增加。,发生概率：纯合子发病率为1/100万，杂合 子为1/500万，前者LDL比正常高6倍，多在20 岁前死于动脉粥样硬化，后者比正常高2-3倍，易在40-50岁发生冠心病。,（2）家族性肾性尿崩症,多为X染色体上的ADH受体的基因突变所至。所以，男性发病，女性一般无症状。机制：远端肾小管和集合管上的ADH受体数量减少；或受体结构异常使其与ADH的亲和力下降，上皮细胞对水的通透性下降，水重吸收减少。,（3）甲状腺素抵抗综合征（hormone resistance syndrome）,激素抵抗综合征的概念：指因为靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的病理过程。,甲状腺素抵抗综合征的机制：突变的甲状腺素受体不能与T3结合，临床上表现为甲减，但血液中T3、T4增高。,2.自身免疫性受体病,（1）重症肌无力神经冲动 Ach释放 抗n-Ach受体抗体 与n-Ach受体 结合 Na+通道开放,胸腺上皮和淋巴细胞内有与n-Ach受体结构相似的物质，其诱发产生的抗n-Ach抗体，后者可干扰Ach与n-Ach的 结合，或加速受体的内吞和破坏，使Ach作用减弱,（2）自身免疫性甲状腺病,发生机制：机体产生促甲状腺素受体的抗体，抗体有两种：TSH受体刺激性抗体 TSH受体阻断性抗体,刺激性抗体使受体对配体（TSH）的反应性增高，促进甲状腺生长、肿大、甲状腺素分泌增多，即Graves病。,阻断性抗体-使受体对配体（TSH）反应性降低，表现为甲减、特发性粘液 性水肿，即乔本氏病。,区别：,刺激性抗体结合位点：TSH受体胞外区30-35氨基酸残基阻断性抗体结合位点：TSH受体胞外区295-302和385-395氨基酸残基,（二）G蛋白异常与疾病,1.霍乱水样便：霍乱毒素催化GTP酶Gs-GTP一直结合即不可逆激活状态，后者通过AC诱导cAMP产生，再使大量CL-和水运转入肠腔发生水样便。,2.假性甲状腺功能减退症（PHP）,因为编码Gs的基因突变 Gs缺少 PTH受体不能与Gs偶联 不能激活PC 不能产生 cAMP PTH生物学效应减退或无反应 表现为血钙降低、血磷升高、尿钙增多、遗传性骨营养不良等。,3.肢端肥大症和巨人症,因为编码Gs的基因突变 Gs结构异常 异常的Gs-GTP抑制GTP酶活性 Gs-GTP一直结合即处于不可逆激活状态，后者通过AC诱导cAMP产生 刺激垂体生长、GH分泌 表现为肢端肥大症和巨人症。,