医学课件 药理 4临床药物动力学.ppt

第四章 临床药物动力学 临床药物治疗的基本要求是安全而有效。就口服给药而言，从给药到产生效应可分为如图4-1所示的三个主要阶段：即药剂学阶段、药物动力学阶段、药效动力学阶段。,剂型崩解药物溶解等,剂量,供吸收的药物,药剂学,吸收、分布代谢、排泄,药物分子与受体相互作用,药物浓度,效应,药效动力学,药物动力学,图4-1 药物体内过程示意图,从给药到产生效应的整个过程十分复杂，其中每个阶段都要受到许多因素的影响，而且最终都可能影响药效。其中，剂量与效应的关系不及药物浓度与效应的关系来得直接、可靠。,而药物浓度的变化主要由药物的吸收、分布、代谢及排泄的药动学特点，即该药的药力学规律所决定。因此，将药动学原理和方法应用于临床药物治疗，才有实际意义。这就迅速形成了一个分支临床药物动力学。,第一节 药物动力学的基本概念一、药物的体内过程1.药物的吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程，称为药物的吸收。除少数药物(如局部麻醉药等)在进入血液循环前即对其所接触的组织发生作用(局部作用)外，大多数药物只有在进入血液循环后才能产生作用(全身作用)。,(1)吸收与药物的剂型有关 口服片剂、丸剂等固体剂型的药物，需经崩解变为小颗粒，而后药物溶解于胃液、肠液才能被吸收，这个阶段便是药剂学阶段。,吸收是药物能发挥全身作用的前提，不吸收或吸收甚微的药物一般不会取得疗效。使用吸收程度差的药剂，需相应加大剂量，吸收速率低的制剂，其药理作用出现迟缓，一般不宜用于急救。,吸收与给药途径有关除静脉给药外，其他常见的给药途径吸收快慢的程序大致为：吸入(肺泡吸收)、舌下给药，肌肉注射和皮下注射，口服，直肠给药。,(3)吸收与首过作用有关 首过作用现象：经胃肠道吸收的药物在到达体循环之前，须经门静脉进入肝脏。因此，可在肝脏或肠壁代谢灭活的药物，被吸收的有效剂量将减少，这种现象称为首过作用（first pass effect）。,如心得安、吗啡、哌替啶、利多卡因、硝酸甘油等都是有明显首过作用的药物。,(4)其他因素 此外，吸收还与药物的理化性质(包括粒子的大小、脂溶性、溶解速率、晶型等)和机体方面的因素(如胃肠液的pH值、胃肠道的蠕动)等有关。,2.药物的分布 药物从给药部位被吸收以后，使借助于血液循环往体内各脏器、组织转运，这个过程称为药物的分布。,影响药物分布的因素：(1)不同组织的血流量和血流 速度。(2)药物的蓄积：药物的蓄积 与药效和毒性反应密切有 关。,(3)药物与血浆蛋白的结合。药物吸收入血后，常有一部分与血浆蛋白结合，结合型药物占体内药量的百分比称为药物的蛋白结合率。,3.药物的代谢 药物代谢是指药物在体内发生化学结构的改变过程，又称为生物转化，药物的代谢对疗效和毒性有重要影响，并不是所有的药物均需经过代谢，有的药物在体内以原型发挥药理作用，并以原型经肾脏排出。,4.药物的排泄 药物排泄是指药物最终离开机体的过程。肾脏是大多数药物排泄的重要器官，主要由肾小球滤过，肾小管排泄和重吸收所决定。此外，胆管排泄也是一条重要途径。,药物吸收、分布、代谢及排泄等过程，构成药物体内过程中的药物动力学阶段。药物动力学(pharmacokinetics)就是用数学方法研究药物在体内吸收、分布、代谢及排泄等过程的动态规律的科学，简称药动学。,当药物经过药动学阶段，在其作用部位达到一定的浓度，就可使药物分子与组织细胞的某种成分受体之间产生相互作用，导致药物效应，这就是药效动力学(pharmacodynamics)阶段。,二、最佳治疗血药浓度1.血药浓度常与作用部位的药物浓度处于动态平衡，所以血药浓度的变化可以反映作用部位药物浓度的变化。因此，血药浓度可以间接地作为作用部位药物浓度的指标。,2.血药浓度与疗效和毒性关系密切。血药浓度比剂量与药物效应的关系更为密切。,3.最佳治疗血药浓度。(1)最小有效浓度(minimum effective concentration,MEC)：能获得治疗效果的最低血药浓度称之。(2)最小中毒浓度(minimum toxic concetraiton,MTC)：产生毒性反应的最低血药浓度称之,(3)最佳治疗血药浓度：能获得安全而有效治疗的血药浓度称为最佳治疗血药浓度，通常维持在大于MEC而低于MTC之间。(4)部分药物的治疗浓度、中毒浓度和致死浓度(表4-1)。,表4-1 指导治疗的一般血药浓度(g/ml),表4-1 指导治疗的一般血药浓度(g/ml),要注意的是，有些药物的最佳治疗浓度范围较窄，最大治疗浓度与最小中毒浓度十分接近，为达到安全有效的治疗效果，应治疗过程中不断监测病人的血药浓度来调整药物剂量。,三、药物动力学模型和参数1.血药浓度时间曲线(c-t曲线)在药力学研究中，常常是给予受试者一定剂量的药物后，按预定的一系列时间间隔采取血样，测定其血药浓度，观察并分析血药浓度随时间变化的规律。,如果以时间(t)为横坐标，血药浓度(c)为纵坐标，作曲线，这种曲线称为c-t曲线。(见下图4.2),4.2,由图4-2可看出，对于相同的一次剂量若给药途径不相同，则相应的c-t曲线不同。(1)一次快速静脉注射情况。(2)恒速静脉滴注给予同一剂量情 况。(3)血管外给药(分成肌肉注射和 口服两种情况)。、,坪水平：在恒速静脉滴注情况下，开始时，血药浓度随时间的持续而上升，趋渐趋于一个稳定状态，这个稳态血药浓度称为坪水平或坪浓度。,峰浓度：在血管外给药的情况下，药物从给药部位到达体循环需要一段时间，就是药物的吸收过程，当然，同时也存在药物消除过程，但在开始的一段时间，吸收占优势，因而血药浓度逐渐上升。,当单位时间内吸收与消除的药量相等，血药浓度便不再上升。此时，血药浓度达到最大值，此时的血药浓度称为峰浓度。达峰时：达到峰浓度所需要的时间称达峰时。,2.房室模型(compartment model)为了能从理论上解释实验所得c-t曲线，并从中寻求能表述药物吸收、分布和消除(包括代谢和排泄)等动态过程的动力学参数，我们采用简化、抽象的手段，把机体设想成一个系统，,系统内部按动力学特点划分为若干个“房室”，药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄等过程就在房室内或房室间进行，这种设想的动力学模型便称为房室模型。,这里的“房室”是一种假设的结构，并不代表任何具体的解剖部位。凡是在体内某些部位中的药物浓度与血药浓度之间达成动态平衡的速率相近，便把这些部位归纳为一个房室。,一室模型：是把整个机体看成一个动力单元。它适用于药物一经吸收，便立即分布到血液、其他体液及组织中，并达成动态平衡的情形（是最简单的房室模型）。,表观分布容积（apparent distribution volume）：房室的理论容积，通常用V表示表观分布容积。,生物利用度(bioavailability)：所给的药物剂量(常用D表示)中被吸收到体循环中去的分数称之，也称吸收分数，用F表示，则FD表示所给药物剂量D中能被吸收的药量。,从广义上讲，生物利用度F是指所用制剂中药物被吸收的相对数量和相对速率。0F1，F值越接近于1，表示吸收越完全。,若记c-t曲线下的总面积为AUC，则AUC与被吸收的药量成正比，因此，在相同的剂量下，可通过比较c-t曲线下的总面积来评价待测品的生物利用度。即：,清除半衰期：在药物消除的过程中血药浓度由指定值下降一半所需要的时间，常用 表示。,药物吸收的快慢，理论上可用吸收速率常数Ka表征。Ka越大，吸收越迅速，但实际工作中，却常用峰浓度Cmax和达峰时tm来推断。,显然，达峰时越小的吸收越快，峰浓度越大者吸收越快，药物清除的快慢，理论上可用消除速率常数K表征。K越大，清除越迅速。实际工作中，常用清除半衰期来表示清除的快慢，显然 越小者，清除越快.它与K有如下关系：=0.693/K,半衰期越短的药物，给药的间隔时间越短，这样，才能使血药浓度维持在有效的治疗水平上。反之，半衰期越长的药物各次给药时间间隔应比较长，以免血药浓度超过最小中毒浓度。,药物的表观分布容积：指体内药量(X)按当时的血药浓度(C)均匀分布所占据的容积，用Vd表示。则VdX/CVd是联系X与C的一个比例因子，并不是药物在体内分布的真实容积，仅仅是在一室模型的情况下，才有VdV。,表观分布系数：当表观分布容积以单位体重的容积表示时，称为表观分布系数(L/Kg)。机体清除率：是联系清除速率(单位时间内所清除的药量)与当时的血药浓度(C)的一个比例因子，用Clt表示。Clt消除速率/血药浓度(C)在一室模型情况下：CltVK,第二节 室分析与矩分析 室分析和矩分析是求药动学参数常用的两种方法。室分析是用假设的房室模型直观地表示药物的体内过程，然后进行分析研究，其中最常用、最简单的是一室模型。,以一室模型为重点来研究快速静脉注射、恒速静脉滴注、口服或肌肉注射等各种情况下计算药力学参数。,矩分析是一种不依赖于室模型的非房室分析方法，它是借用统计矩来表征药动学特征，而把C-t曲线看成统计分布曲线进行相应的分析。,第三节 给药方案的拟订与调整一、给药方案及简便拟订规则1.给药方案的拟订 临床上防治疾病的主要手段之一是使用药物，对于一个特定的病人，如何拟订最佳的给药方案是重要而复杂的问题。,为了打破过去凭经验寻找给药方案的传统模式，须加深对药物体内过程的了解，而采用动力学的方法是一条行之有效的途径。,从动力学角度考虑最佳给药方案的确定时，应从以下四方面考虑：(1)考虑所用药物的有效性和安全性，即药物的活性和毒性。(2)考虑药物的体内动力学特性，即关于机体对药物的处置问题(包括吸收、分布、代谢、排泄)。,(3)考虑临床因素，如病人的年龄、性别、体重、疾病状况等等。(4)考虑其它因素，如对药物的耐受性、依赖性、特殊异质反应性及药物的相互作用等。,从动力学角度拟订给药方案的基础是以药物的疗效和毒性与体内药量或血药浓度相关的假设。因此，在通常情况下，可以根据血药浓度及其变化规律，即根据药动学原理来指导临床药物治疗。,2.拟订给药方案的简便规则 在拟订给药方案时，首先要恰当地选择药物和剂型，然后要确定适宜的剂量和给药的间隔时间。所以常称给药方案为剂量方案。剂量方案由初始量、维持量和给药间隔时间所构成。,拟订剂量方案的简便规则是以半衰期为主要依据的。(1)使给药间隔时间(记作)等于药物的半衰期，即=。(2)使初始量(记作D*)等于维持量(D)的二倍，即D*2D。,(3)使维持量D等于达到有效治疗所必需的体内最小药量(Dmin)，即D=Dmin。其中Dmin可由MEC(最小有效血药浓度)来估计。Dmin=MECVd(Vd是药物的表观分布容积)。,例1：四环素在体内的半衰期约为8h，血中产生有效的抗菌浓度的剂量是250mg，即Dmin250mg，确定四环素的剂量方案。,按上述的简便规则间隔给药时间：8(h)初始量D*2Dmin=500(mg)所以其初始量为500mg，以后每8h服用250mg(1/3)实践证明，此方案可行。,注意：按上述简便规则拟订的剂量方案，对于半衰期在624h范围内的药物，给药次数从每日4次至每日1次，这在临床工作中实施是方便的。然而，对于半衰期较短(比如小于3h)或较长(比较大于24h)的药物，就不合适了。,更需强调指出的是，上述简便规则是以快速静脉注射，一室模型的有关理论为依据的。在口服、肌肉注射等血管外给药的情况下，就要求药物的吸收迅速而安全。否则，订出的剂量方案就未必是适宜的。,二、血管内给药的剂量方案 以多次静脉注射为代表，讨论血管内给药剂量方案的拟订方法。在一室模型、一次快速静脉注射剂量为D的情况下，C-t曲线方程为CC0e-Kt。,其中,K是消除速率常数,C是t时刻的血药浓度。C0是初始值,表示t=0时的血药浓度，且C0D/V，V是药物的表观分布容积。,设每间隔时间重复静脉注射一个剂量D，则可求得静脉注射第n次后的那个间隔时间内，C-t曲线的方程为：t为静脉注射第n次后的时间，0t,我们用以下记号表示相应的血药浓度值。Cmax称峰浓度，是血药浓度的最大值Cmin称谷浓度，是血药浓度的最小值(Cmax)ss最大稳态浓度(Cmin)ss最小稳态浓度,经过足够长的时间后Cmax和Cmin都各自保持在一定的水平上。此时，我们说血药浓度达到了稳定状态(Cmax)ss和(Cmin)ss，便是相应的峰浓度和谷浓度。此时的血药浓度也称为稳态浓度，记为Css。,实际工作中，经过5倍以上半衰期时间，便可认为血药浓度已达到稳态。在(1)式中，令n，便可得稳态浓度：,令t0，便可得最大稳态浓度：令t，便可得最小稳态浓度：,记，,称R为蓄积因数。可用蓄积因数比较多次给药的情况下药物在体内的蓄积程度，在以上(2)、(3)、(4)式的基础上，根据要达到的不同的目标求出给药间隔时间，维持量D和初始量D*。,例如，如果目标是使稳态血药浓度保持在所需的治疗范围内变化，使可求出：,以及,例2：卡那霉素的治疗血药浓度范围通常为1025g/ml，假定该药在一个病人的半衰期 2h，表观分布容积Vd15L，要求拟订一个多次静脉注射的给药方案，使治疗一开始血药浓度就能达到所述治疗浓度范围。,我们令(Cmax)ss25g/ml，(Cmin)ss10g/ml，并由 2h，算得K0.693/0.34h-1。然后，代入(5)式计算给药间隔时间：,由(6)式计算维持量D：D1015(e0.3472.641)224.9230(mg)最后，由(7)式计算初始量D*：,就是说，给该病人首次静脉注射380mg卡那霉素，以后每隔3h静脉注射230mg，则从治疗一开始，便可使血药浓度大致保持在1025g/ml的范围内变化。,三、血管外给药的剂量方案以口服或肌肉注射为代表来讨论血管外给药剂量方案的拟订办法。在一室模型的假设下，一次口服或肌肉注射一个剂量D后，C-t曲线的方程为：,其中F是生物利用度，V是表观分布容积，Ka是吸收速率常数，K是消除速率常数。假定每间隔时间，重复口服或肌肉注射一个剂量D，则可推出在第n次给药后的那个间隔时间内C-t曲线的方程为：,令n，由上式可得稳态浓度为：令t0，则可由()式得到最小稳态浓度：,当ttm时，可达最大稳态浓度，且有：tm是达峰时，可通过试验估计出来。,我们的目标仍是使稳态浓度保持在所需范围内波动，则有：,在吸收速率常数远大于消除速率常数的情况下，(13)式可化简为：且当Ka远大于K时可化简为：,例3：四环素的有效血浓度通常为24g/ml。假定测得病人的药动学参数为：F0.6，V80L，ka0.7h-1，K0.077h-1，tm2.5h，那么，为使第一次口服后，血药浓度即能在24g/ml的范围内变化，计算其维持量和初始量。,令(Cmin)ss2g/ml，(Cmax)ss4g/ml，给药间隔时间按(12)式计算得：,由于kaK，维持量可按(14)式计算：初始量可按前(7)式计算：,四、给药方案的调整(一)肾功能不全的病人给药 由于肾功能不全的病人的药物的清除速率比肾功能正常的病人有显著的降低，半衰期有显著的延长，按常规剂量方案给药就会导致药物蓄积稳态水平过高而产生毒性反应，因此，剂量方案必需调整。,通常按以下三种方式进行调整。1.给药间隔时间不变，减少剂 量。2.剂量不变，延长给药间隔时 间。3.同时适当地减小剂量并延长 给药间隔时间。,(二)老年病人的给药 老年人胃肠蠕动减弱，胃酸分泌减少，胃液pH值增高，胃排空时间延长，可能会影响药物经胃肠道的吸收。消除方面，老年人的肝血流量较青年人减少约40%，肝实质的绝对重量也减轻，从而影响药物在肝脏内的代谢速率。,此外，老年人的肾血流量及肾功能均下降。因此，对于主要经肾排泄的药物，老年人的剂量方案需作调整，为老年人拟订最佳的给药方案是一个复杂的问题，必要时，可采用个体化的给药方法。,（三）儿童病人的给药儿童是很不成熟的个体，又处于不断发育的时期，个体差异又大，因此儿童病人的剂量方案，通常是在成人常规剂量的基础上，根据其体重、年龄、或体表面积进行调整。,1.按体表面积计算儿童维持量的公式2.按体重(Kg)计算维持量的公式,五、给药方案的个体化 众所周知,对同一种疾病的患者,进行相同的给药方案进行治疗,产生的药物效应可有显著的个体差异。所谓 个体化给药,就是根据病人个体的实际情况，拟订和及时调整给药方案，以便达到预定的治疗目的。,并非所有的药物治疗均需个体化，但对下列情况是必要的:(1)治疗指数低,毒副作用强的药物。如洋地黄强心甙类药物.(2)具有非线性药动学特性,特别是在治疗浓度范围内不宜近似地作线性处理的药物。(3)患有肾、肝、心、胃肠道器官疾病的病人。,(4)某些需要长期服用的药物,有必要通过监测血药浓度来调整剂量方案。(5)某些可能产生严重毒性反应,而临床上不易观察到中毒临界点的药物。,(6)药物间的相互作用对药物效应的个体差异可产生显著的影响。因此,在合并用药的情况下,有时需要通过监测血药浓度来调整剂量方案。,实施个体化给药的一条有效途径就是进行血药浓度监测。在临床药物治疗过程中,按预先设计的监测计划，测定患者血液或者其它体液（如：尿、唾液等）中的药物浓度，结合病人的临床表现，,及时地对剂量方案作出评价或调整，以达到最佳的治疗，这一过程称为治疗药物监测。在多数情况下，是监测患者的血药浓度，故又称血药浓度监测。,在实际进行血药浓度监测时，应注意以下几点：（1）测定技术要求快速、准确，所需血样量宜小。,（2）应在药物分布阶段已经结束，可以认为已达到稳定壮态时（通常在治疗开始后大约经过5个半衰期的时间）采取血样，这样才能比较可靠地判断血药浓度是否处于所需治疗浓度的范围内。,（3）应考虑是测定总的血药浓度（包括游离型和结合型），还是测定血中游离型药物浓度。,（4）应考虑药物的代谢物是否也有原药的药理作用，或只有代谢物才具有所需的药理作用。在代谢物具有所需的药理作用时，代谢物的血浓度也应测定。,（5）合并用药时，应考虑所用药物及其代谢物之间可能的相互作用带来的影响。（6）一药可以多用时，应注意最适治疗浓度可能不同。,（7）血药浓度监测不能代替严密的临床观察，只有紧密结合病人的临床表现进行血药浓度监测，才能切实提高疗效，大大降低毒性反应发生率。,临床计量医学复习一、名词解释：(每个3分，共36分)1.计量诊断；2.多元线性回归；3.决策；4.检验灵敏度；5.检验特异度；6.药物动力学；7.药物的消除半衰期；8.布尔矩阵；9.生物利用度；10.检验的似然比；11.敏感度分析；12.治疗药物监测。,二、填空题：（每空2分，共56分）1.常用的计量诊断的数学方有 Bayes方法、最大似然法、数理逻辑法和各种多元统计方法。2.在临床工作中，计量诊断常常被称为计算机辅助诊断。3.在实际应用Bayes公式时，一般均在 各个征候表现在统计学上彼此独立，的假设下进行计算。4.决策分析具有针对性、现实性、风险性和择优性。5.常用的决策方法有确定型决策分析、概率型决策分析、不确定型决策分析和综合评价型决策分析。,6.如果一个模糊关系满足自返性、对称性和传递性，则称此模糊关系为模糊等价关系。7.矩阵决策的基本要素是：状态变量、决策变量、各种自然状态出现的概率和在第种自然状态下选取第种方案所得结果的损益值。8.从决策节点引出的线段称为方案分支。9.一般地说，构造决策树模型都是从左到右建树，再从右到左计算期望值并选择方案。,10.概率型决策分析方法又称风险型决策分析方法。11.临床决策分析的基本步骤是确定决策目标、拟定可供选择的行动方案、评价和确定决策方案。12.能获得治疗效果的最低血药浓度，称为最小有效浓度。三、简答题（8分）简述学习“临床计量医学”课程的必要性。,