临床主要抗感染药物与其他药物的相互作用.ppt
临床主要抗菌药物与其他药物的相互作用,前言,抗菌药物的联合应用（抗菌药物之间、抗菌药物与其他药物）非常普遍药物的联合使用会产生药物相互作用，可以改变一种或多种药物的疗效，甚至影响药物的安全性合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情抗菌药物使用要合理（安全、有效、经济），在治愈疾病同时让患者受益最大化,药物相互作用,指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化药物性质改变（配伍禁忌）协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用维持时间延长或缩短不良反应,体外药物相互作用：配伍禁忌浑浊、沉淀、变色、产气体内药物相互作用药代动力学相互作用药物血浆浓度改变药效学相互作用协同（增效）相加（增加）拮抗（减效）,药物相互作用,体内药物相互作用的发生机制,药代动力学相互作用吸收：pH、离子、胃肠动力药物、肠道菌群变化分布：竞争蛋白结合代谢：CYP450排泄：竞争经肾排泄,药代动力学相互作用细胞色素P450（cytochromeP450或CYP450）为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，主要分布在内质网和线粒体内膜上，在人体以小肠和肝脏的含量最丰富CYP450催化了大量外源性和内源性物质的代谢，参与了成人体内90%以上药物的代谢，同时其活性又可被多种物质诱导和抑制，CYP450活性的改变是导致药物代谢性相互作用的最主要的原因已发现几乎1000种CYP，在生理上有功能意义的有约50种，根据氨基酸序列的统一性分为17个家族和许多亚家族。氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族，以阿拉伯数字表示；同一家族内相同达55%以上者为一亚家族，在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示；在同一亚家族的当同工酶则再以阿拉伯数字表示,药物相互作用的发生机制,药物相互作用的发生机制,CYP450抑制剂能通过可逆或不可逆的抑制而降低CYP450酶活性，从而造成经CYP450代谢的其他药物代谢减慢的物质 CYP450抑制剂使这些底物药物的血药浓度增加、疗效增加或毒性增大氟喹诺酮类（CYP1A2）磺胺类（CYP2C9）氯霉素（CYP2C19）大环内酯类、三唑类抗真菌药（CYP3A4）,药物相互作用的发生机制,CYP450诱导剂能通过激活某些机构基因、解除某些阻抑基因或触发CYP450空间构象改变而增加其活性，从而造成其他底物代谢加快的物质利福平（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6等）,药物相互作用的发生机制,药效学相互作用协同（增效）相加（增加）拮抗（减效）,药物相互作用的发生机制,药物相互作用的发生机制,药效学相互作用繁殖期杀菌剂：-内酰胺类、糖肽类、磷霉素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类 静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多黏菌素类快效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类 慢效抑菌剂：磺胺类,药物相互作用的发生机制,药效学相互作用以上为理论上抗菌药物之间的相互作用，但在体外及动物试验中，可因不同的菌株、用药剂量甚至给药顺序而影响试验结果，临床中更是有很大不同除了药物本身的相互作用外，还常常受到病情的严重程度、实验室检查的可靠度、临床终点的判断、合并其它微生物的感染等多种因素的影响，常常与体外及动物试验结果不同联合药敏试验,药物相互作用的发生机制,抗菌药物的联合应用指征病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，两种或两种以上病原菌感染单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,临床主要抗菌药物,抗细菌药物-内酰胺类青霉素类（含BLIC）头孢菌素类碳青霉烯类氟喹诺酮类大环内酯类氨基糖苷类抗真菌药物多烯类：两性霉素B和脂质体三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净,抗细菌药物相互作用,-内酰胺类药物相互作用,Slide 17,-内酰胺类药物相互作用,氟喹诺酮类药物相互作用,药代动力学特点吸收口服与静脉给药几乎等效（诺氟沙星、环丙沙星除外）大多数蛋白结合率20%-40%分布:组织浓度高代谢:经CYP450系统排泄:大多数以原形从尿中排出清除半衰期短清除半衰期：诺氟、依诺、环丙、氧氟沙星，约3-5h 长清除半衰期：司帕(17h)、加替(7-14h)、莫西(12h),氟喹诺酮类药物相互作用,大环内酯类药物相互作用,药代动力学特点：抑制CYP3A4,大环内酯类药物相互作用,大环内酯类药物相互作用,氨基糖苷类药物相互作用,药物特点口服难吸收与血浆蛋白结合率低（10%），主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高在体内不被代谢，约90以原形经肾小球滤过排泄，尿中浓度高，在碱性尿液中抗菌作用增强耳、肾和前庭毒性、神经肌肉阻断作用药物相互作用：药物毒性增加头孢唑林、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、利尿剂、肌肉阻滞剂(克林霉素、箭毒、地西泮)、碱性药,抗真菌药物相互作用,真菌的细胞结构,细胞壁不含有肽聚糖或脂多糖（与细菌不同）真菌细胞细胞壁的80-90%由多聚糖构成，主要是葡聚糖和甘露聚糖细胞膜真菌最主要的固醇是麦角固醇，哺乳动物（如人类）的细胞含有胆固醇,真菌细胞膜的磷脂双层,真菌细胞壁,b-(1,3)-葡聚糖,b-(1,6)-葡聚糖,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,麦角固醇,抗真菌药物的作用机制,多烯类与固醇结合,两性霉素B的药物相互作用,Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243,三唑类抗真菌药的药代动力学特性,UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类药物相互作用与CYP450酶,CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶与三唑类抗真菌药的药物相互作用有关,Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-免疫抑制剂的药物剂量调整,a:No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb:according to Voriconazole US Prescribing Informationc:according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-建议进行临床监测,a:No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb:according to Voriconazole US Prescribing Informationc:according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-小结,当开始三唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量有专家提议进行逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%,第三天减少70%，第14天减少75%需要临床证实唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展严密的监测免疫抑制剂的浓度,Mahnke CB,Pediatr Transplant 2003;7:474-8Saad AH,Pharmacother 2006;26:1730-44,三唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关伊曲康唑甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold）地塞米松的药物暴露（3-4 fold）布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 fold）强的松龙暴露时间和半衰期（13 30%）,三唑类与糖皮质激素的药物相互作用,Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243,三唑类与化疗药的药物相互作用,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与心血管药的药物相互作用,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与胃肠药的药物相互作用,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与镇定剂的药物相互作用,唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与利福霉素的药物相互作用,利福平和利福布汀CYP3A4的强效诱导剂CYP3A4的底物(利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.,药物间相互作用调整剂量或加强监测,*增加卡泊芬净维持剂量至70mg,食物对三唑类的影响,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类抗真菌药物相互作用小结,三唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导CYP450(CYP2C9,CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系统而发生的三唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用三唑类药物相互作用的管理避免合用适当的剂量调整严密的药物监测,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,Glarea lozoyensis,Aspergillus nidulans,Coleophoma empetri,N,O,O,O,NH,O,H,H,H,H,O,H,CH3,O,O,H2N,OH,NH,HO,H2N,HO,NH,HN,OH,OH,HN,OH,NH,HO,H3C,CH3,CH3,O,O,O,N,O,O,N,O,O,O,O,O,N,O,H3C,S,O,O,HO,OH,HO,HO,OH,HN,NH,NH,H3C,H2N,HO,HO,OH,NH,OH,OH,CH3,O,O,N,H3C,O,N,O,O,O,O,O,HO,HO,HO,OH,HN,NH,OH,HO,HO,OH,NH,HN,CH3,OH,NH,H3C,H3C,三种药物具有不同的侧链，侧链是药物脂溶性、溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇*。,棘白菌素类的药物相互作用,Caspofungin.Whitehouse Station:Merck 46:485-7,脂肪酸,复杂的芳香烃,烷氧三苯基,棘白菌素类的理化特性,Caspofungin.Whitehouse Station:Merck&Co.Inc.,2009 JulAnidulafungin.New York:Pfizer,2009 JunMicafungin.Deerfield:Astella Pharma US,Inc.,2008 Jan,1 建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d2 与麻醉剂合用需谨慎,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information;Micafungin US Prescribing Information;Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005;45:954-60,棘白菌素的药物相互作用,棘白菌素与环孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information;Micafungin US Prescribing Information;Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005;45:954-60,卡泊芬净的药物相互作用,药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响与药物清除诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降，应考虑给予本品每日70mg的剂量,抗真菌药物相互作用总结,两性霉素B的药物相互作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的1三唑类的药物相互作用是由它们的理化特性决定的氟康唑:可预知的，剂量依赖性伊曲康唑:pH值和CYP3A4伏立康唑:预知和处理困难泊沙康唑:仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶存在相互作用棘白菌素类不是细胞色素P450酶可评估的底物、抑制剂或诱导剂，因此棘白菌素类具有很少的药物相互作用2,1.Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-22432.Chen SC,Drugs 2011;71(1):11-41,总结,抗菌药物的联合用药在临床上应用越来越广，了解与此类药物相关的药物相互作用的特点，避免由于药物的叠加作用导致严重不良反应的发生，具有十分重要的临床意义。抗菌药物的代谢主要由CYP450催化，影响药物代谢酶活性的各种因素均可能导致抗菌药物代谢的变化，从而导致药物药理作用和毒理作用的改变我们应重视抗菌药物的相互作用，使抗菌药物的应用更加合理、安全、有效,谢谢,
