肿瘤的生物学特性.ppt

肿瘤的生物学特性增生、浸润与转移,一、肿瘤的概念：,以往概念：（现象）机体组织细胞 物理 各种致癌、促癌因素 化学 生物学 持续异常增生 新生长物/新生物 无止境异常增生（neogrowth/neoplasm）失分化 功能不协调,目前概念：（本质）1.多基因参与，通常2个/2个以上癌/抑制基因（除Rb例外）按一定方式组合 例如：结肠癌 脑胶质瘤 肺癌 APC P53 RAS RAS Interferons c-myc P53 MTS1 erb2(EGFR)DCC MTS2 Rb EGFR P53 3P,基因改变：缺失（等位基因杂合子、纯合子缺失）重排 断裂 突变（误义、无义、丢失、插入、接驳）改变结果：原癌基因激活 抑癌基因失活,2.多步骤发生，一次性严重DNA损伤 细胞死亡 多次性突变 细胞转化 恶性细胞克隆*肿瘤是一种多基因、经历多步骤突变所起的细胞克隆性 进化性疾病,3.细胞周期失控：许多原癌/抑制基因直接/间接参与细胞 周期调控 原癌/抑制基因突变 细胞周期失控 增生过多 凋亡过少 肿瘤形成*肿瘤是一类细胞周期疾病,综上所述：肿瘤是多基因经历多步骤变化导致细胞周期紊乱，使细胞失控性生长而形成的新生物（新生长物）不同致癌（促癌）因素 不同部位不同基因改变 不同器官 的肿瘤 不同组织类型（具有不同的生物学特性）失控性增生恶性肿瘤的共同生物学特性 浸润 转移,二 肿瘤细胞失控性增生(一)细胞周期(cell cycle)合 成 物 质 水 平 蛋白质 RNA DNA 细胞间期 G1(DNA合成前期)(interphase)(DNA合成期)G2(DNA合成后期)有丝分裂期 M(mitosis)静止期 Go 细胞离开细胞分裂周期，处于静止状态，(quiescence)但保持增殖能力 G1 G2 Go M,有丝分裂期(mitosis)前期 染色体凝集，中心粒移向核两端，核 prophase 仁解体，核膜消失 中期 纺锤体形成，染色体排列在中间，形 metaphase 成赤道板 后期 姐妹染色体分开，移向两极 anaphase 末期 子核形成，胞质分裂 telophase,(二)细胞周期调控机理 1.细胞周期调控机制的核心 CDKs(cyclin-dependent kinase)CDKs:一组由CDK基因所编码的蛋白激酶，细胞周期素 依赖性激酶 这组蛋白激酶的共同特性，主要是：大小非常接近，分子量在3540KD；40以上氨基酸相同；主要功能均在细胞周期调控中起核心作用 人类CDKS已发现的主要成员有：CDK1(CDC2)CDK5 CDK2 CDK6 CDK4 CDK7,CDKs主要功能：各自在细胞周期的特定时间被激活，对相应底物磷酸化，从而驱动细胞完成生长、分裂这一完整的细胞周期；CDKs在发挥细胞周期调控作用的整个过程中，含量不变，活性/非活性比例变化。,CDKS活性状态的调控：Cyclins CKI(1)cyclin 的起伏 CAK Weel/cdc25,+(2)CAK的磷酸化,CDKs(3)Weel/cdc25磷酸化/去磷酸化,+(4)CKIs的抑制,(1)cyclins对CDKS 活性的调控 cyclins是调控CDKS在细胞周期呈特定时间激活（时相性 激活）的关键因子，人类cyclins（细胞周期素）主要成员有：cyclin D1.2.3(由CCND1.CCND2.CCND3基因编码)cyclin E cyclin A cyclin B1 cyclins对CDK的调控机理：,cyclins水平在细胞周期呈时相性起伏 cyclins分别在细胞周期不同时相呈高峰表达：,特定的CDK被特定的cyclin结合并激活 cyclin D1.2.3/CDK2.4.5.6 它们的结合 G1期运行必要条件 cyclin E/CDK2 S 期启动 cyclin A/CDK2 G2期启动，运行 cyclin B1/CDC2(CDK1)M 期启动，运行,调节亚单位 催化亚单位,Cyclin CDK cyclin-CDK复合物（非活性态）（活性态）,cyclin的分子结构（功能区）细胞周期素盒*与CDK结合区域(cyclin box)(调节亚单位，100aa)裂解盒 控制cyclin降解（destruction box）特别区间 引导CDK到特定底物/部位*若该区突变,则调节CDK功能丧失,CDK的分子结构（功能区）催化亚单位，300aa,在该区内 CDK2:Thr 160(苏)CDK1:Thr 161(苏)非活化态下：活化态下：“T”环遮盖 该处被暴露才有可能 被磷酸化而激活，（由CAK完成）,（2）CAK对cyclin-CDK复合物中CDKThr160/161的磷酸化 CAK：cyclin-dependent kinase-activated kinase CDK激活性蛋白激酶 结构：其分子结构是一种cyclin-CDK 复合物 调节亚单位 催化亚单位 cyclin H CDK7(MO 15)为高度保守的CDK相关蛋白激酶,机理：CAK中CDK7-thr170的磷酸化是发挥CAK激酶 活性的关键（也象其它cyclin-CDK 复合物激活 原理一样）,能激活所有cyclin-CDK cyclin D-CDK4-thr160 cyclin H-CDK7-Thr170 cyclin D-CDK2-thr160(CAK)cyclin E-CDK2-thr160 cyclin A-CDK2-thr160 cyclin B1-CDC2-thr161 例：pRb-E2F pRb-+E2F,（3）Weel/CDC25 对cyclin-CDK复合物中 CDK-thr 14/tyr15*的磷酸化/去磷酸化 Weel CDC25 作用：促进底物磷酸化 使底物去磷酸化 发挥对CDK的调控*CDK分子近NH4 端 CDC2Thr14(苏氨酸残端)CDK2Tyr15(酪氨酸残端)Weel/CDC25是一对作用相反的酶，通过控制 CDK-Thr14/tyr15的磷酸化/去磷酸化，进一步控制CDK的活性,(4)CKIs对CDK活性的负调节（抑制）作用CKIs细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CDK inhibitor）由CKI基因编码的蛋白质家族分类 P21 CIP1/WAF1 P16 INK P27K2P1 P15INK4 序列同源性 40 3882功能:与CDK2、CDK4抑制有关 与CDK4、CDK6抑制有关 机理:未确切清楚,个别情况如下：P16INK4+CDK4 P16INK4-CDK4,CDK4+cyclin X,CKI cyclin-CDK cyclin-CDK-CKI,大多数情况如下：,生理性调节：TGF-P15 cAMP P16（转录水平）cyclin-CDK P27(转录后水平)EGF(Go 期)PDGF P21（转录水平）FGF,CKI蛋白水平变化：细胞周期时相起伏（与cyclins似）当细胞周期在G1/S交界处，泛肽化依赖性蛋白质水解 机制 CKI降解 细胞进入S期,综上所述：细胞周期能够运行完成细胞周期，从G1 S G2 M 最终使细胞一分为二，是依靠上述的四方面机制：cyclins、CAK、Weel/CDC25、CKI调控处于不同 时期的CDKs的活性状态而实施的,其中CDKs的激活 是整个事件的关键。然而，细胞能否进入细胞周期 的运行，运行过程是否忠实无误，则还有赖于细胞 周期的驱动和监控两方面。,2细胞周期的驱动机制（R点的通过）目的:启动G1 S(Restriction point),综上所见：pRb为主要制动分子，通过pRb的磷酸化状态 控制细胞周期的启动 周期启动前：低磷酸化pRb/E2F 周期启动时：CDK4激活 pRb+E2F pRb失去对细胞周期的抑制 结果：细胞周期跨过R点从G1 S E2F启动S期DNA合成、转录及相关蛋白合成,3细胞周期的监控机制（检测点的检测作用）目的：检测DNA复制的 忠实性(check point)(1)检测点的类型：从功能角度:DNA损伤检测点：检测DNA损伤、修复/合成错误 时相次序检测点：确保细胞周期时相的严格次序，不重复性 从机制角度：传感器部分：发现DNA损伤/错误，转换成信号传到下一部分；制动部分：根据发现问题的信号制动细胞周期停顿；检修部分：对DNA损伤/错误部分作修理；处理部分：根据修检结果，决定细胞的归宿 检修好 继续以后的细胞周期 无法检修 凋亡,（2）DNA损伤检测的机制 G1期检测点的监控:各种损伤因素 DNA损伤 信号 P53蛋白 P21WAF1 结合 cyclin-CDK-p21 WAF1 物理（放射线）（转录水平调节）化学（缺氧）生物（病毒）结果：抑制细胞G1 S向前运行，为DNA修复提供足够的时间。（P21 WAF1为细胞周期通用性抑制物 可在多个周期时相发挥作用）,G2期检测点的监控：DNA损伤 激活 hATM/hATR（蛋白激酶）chk1（蛋白激酶）CDC25-ser.216（磷酸酶）+1433蛋白（1433）-CDC25-Ser-216(CDC25失活)cyclnB1/CDC2-thr14/tyr15 cyclinB1/CDC2-thr14/tyr15-结果：CDC2不能被激活，抑制细胞G2 M，而中止于G2期,（3）时相次序检测的监控 通过不同类型的cyclin呈时相性起伏，特异性地结合特 定的CDK，从而使CDK呈时相地激活，有序地推进细 胞周期时相运行；S期和G2-M期分别有不同的促进因子 SPF（S-phase promoting factor）和 MPF（M-phase promoting factor）分别承担不同的功能 SPF：存在于S期，诱发G1 S期，不能使G2 S期 MPF：存在于G2-M期，诱发G2期细胞进行有丝分裂,S期启动DNA复制步骤的检测 首先：PreRC(pre-replication complex)复制前复合物组装 由ORC(origin recognition complex,起始部位识别复合物)事先结合于DNA复制的起始部位 CDC6p 到达DNA复制起始部位，催化Mcm结合到DNA 复制起始部位 Mcm 三组蛋白组合成Pre-RC,只有Pre-RC组装完成才能进行下一步 第二：S期CDK/DDK（不同的蛋白激酶）被激活后 启动 DNA复制，同时，S、M期CDK的激活 Pre-RC再组装 上述结果：保证细胞周期按序进行S期的DNA复制，且只能一次,M期完成有丝分裂步骤的检测 主要是由APC(anaphase promoting complex 又称cyclosome，有丝分裂后 期促进复合物)承担 首先：第二：M期CDK激活 APC激活 泛肽化途径 有丝分裂后期的抑制物降解（识别含裂解盒蛋白）Pdslp 与姊妹染色体分离有关 cutzp Aselp 与后期纺锤体有关 Polo/CDC5 促M期蛋白的激酶 M期cyclin结果：姊妹染色体分离，形成两个子细胞 APC活性至G1期为止，使G1期CDK能累积 M期cyclin 水解，松解了pre-RC组装的抑制 为下一周期作准备,综上所述：细胞周期是由一系列瀑布式的CDK激活所驱动。CDK的激活主要受cyclin、CAK、Weel/CDC25 和CKI 等方面的调控；而在细胞周期演过程中，同时受到R点的制约和G1、G2检测点和时相次 序的监控，确保细胞周期适时运行和忠实复制，最终能精确地完成细胞的生长与分裂。,(二)细胞周期的失控与肿瘤由上可见细胞周期的调控是相当复杂、精密的，一旦涉及细胞周期启动、运行及监控过程的的任何改变，即使是很微小的改变，都是可能引起细胞周期的紊乱，包括：遗传物质DNA合成的改变（质方面）细胞周期不受控的运行（量方面）这些改变的逐步积累，最终导致肿瘤的形成，并赋予肿瘤细胞失控性增生的特性。,3与细胞周期监控有关基因/蛋白异常与肿瘤 P53 基因突变 50以上人类肿瘤 皮肤病、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌 基因缺失 肺癌、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胆囊癌、鼻咽癌 蛋白灭活 宫颈癌、外阴癌、腮腺、鼻咽癌（病毒蛋白结合）,三、肿瘤的浸润（一）肿瘤浸润的概念肿瘤细胞及代谢产物 侵入、破坏（宿主）周围正常组织，并在该处增生浸润是恶性肿瘤的生物学行为之一，是转移的前奏；浸润是肿瘤细胞与宿主之间相互作用的结果。,（二）肿瘤浸润的过程 主要包括：粘连 降解 移动 增生 1.粘连：（以癌为例）癌细胞突破基底膜前，首先要粘 附于基底膜上。影响细胞粘连的因素 癌细胞本身的生物学特性 基质成分的介导,细胞外基质种类 基底膜 基板：致密的胶原蛋白（IV）及基质（extra cell matrix）网板：网状纤维及基质 间隙基质 成分 胶原蛋白（已知14型）：I、II、III型为间隙（collagen）基质,IV型为基底膜 糖蛋白：包括 Laminin（LN，层连蛋白）*（glycoprotein）Fibronectin（FN，纤维连接蛋白）,*Laminin是基底膜主要的非胶原成分，介导上皮细胞（包括 癌细胞）与细胞外基质（ECM）的粘连。*研究显示浸润性癌巢前缘细胞（恶性度高）Laminin-5阳性，提示表达Laminin（受体）的肿瘤细胞较易粘附于ECM上。,蛋白多糖：硫酸软骨素（proteoglycan）透明质酸弹性蛋白（elastin）来源：宿主基质：宿主间质细胞/上皮细胞产生 肿瘤基质：肿瘤细胞分泌 肿瘤细胞产生细胞因子刺激 宿主间质细胞产生,2.酶降解：癌细胞粘连于基底膜后，产生IV型胶原酶等 基底膜分解、呈节段性缺失，利于癌细胞 穿过。*研究显示高转移性倾向的肿瘤细胞可分泌溶IV型 胶原的金属蛋白酶（metalloproteinase）。,移动：基底膜被酶破坏后，癌细胞通过自身运动（移动、阿米巴运动）穿过基底膜，进入 周围组织间隙中。,4.基质内增生：进入组织间隙后，借助下列因素：宿主间质营养、支持、信息，自身不断分泌各种产物，恶性肿瘤细胞的失控性增生特性，结果：肿瘤细胞与宿主间质之间形成亲密 关系，并且形成肿瘤浸润灶或侵袭 局部脉管，体腔面，为肿瘤转移打 下基础。,（三）肿瘤浸润的途径 1.组织浸润(直接蔓延或播散)2.淋巴管渗透 3.血管渗透 4.浆膜/粘膜面蔓延,（四）肿瘤浸润的机理 包括了多种因素 肿瘤本身生物学特性 周围间质作用 机体的免疫状况 1.肿瘤细胞的增生与运动（1）肿瘤细胞的增生，是浸润的前提。不断增生 肿瘤组织内压力上升 利于向外扩散,（2）肿瘤细胞的运动，利于肿瘤细胞的扩散。*有研究认为肿瘤细胞的移动能力与某些癌基因表达有关，ras基因表达高，肿瘤细胞浸润能力强，E-cadherin表达减少/缺乏，肿瘤细胞具更强的浸润与转移 能力。,2.肿瘤细胞结构的改变（1）肿瘤细胞表面微绒毛、突足增多 细胞间接触、粘附力下降（2）肿瘤细胞膜表面糖蛋白的糖基化 糖蛋白分子增大、糖链分支增加 ConA（刀豆素A）的甘露糖特异性 结合位点减少 细胞识别、联系、粘着力下降,（3）肿瘤细胞表面电荷增加，Ca+结合力下降，细胞间桥粒 发育不全 细胞间排斥，粘附力下降（4）肿瘤细胞胞浆内 E-cadherin减少/缺乏（基因突变引起）细胞骨架结构改变细胞间连接减弱,3.肿瘤细胞产生的各种物质（1）肿瘤细胞产生多种分解酶，分解ECM，包括：尿激酶型纤溶酶、组织型纤溶酶、组织蛋白酶、透明质酸酶、IV型胶原酶、基质溶解酶、肝素 酶、凝血酶等（2）肿瘤细胞产生多肽、乳酸等代谢物，溶解小血管 基底膜或活化胶原酶。,（3）瘤细胞产生纤溶酶激活因子（PA，plasminogen activator）在肿瘤浸润、转移方面，以u-PA作用较大。u-PA u-纤溶酶原 u-纤溶酶*研究显示肺癌、乳腺癌的u-PAmRNA增加与肿瘤 细胞浸润，淋巴结转移明显相关。,（4）肿瘤细胞产生自泌运动因子（AFM）AFM增加结合肿瘤细胞上的相应受体 刺激肿瘤细胞运动,4.间质对肿瘤浸润的作用（1）间质细胞（TAM、TAF）产生多种生长因子/细胞因子 EGF、PDGF、IGF、HGF、促进肿瘤细胞生长、运动 TGF IL-1、IL-3、IL-6、INF VEGF、FGF、PDGF 刺激血管内皮细胞增生、血管形成（2）基质的一些成分利于肿瘤细胞粘附 如 Laminin 等（详见下述的粘附分子）。,5.机体免疫状态：肿瘤免疫涉及肿瘤细胞的免疫原性及宿主免疫系统对其 识别和杀灭。机体免疫监视杀伤系统主要包括：（1）抗体依赖细胞毒细胞（ADCC）（2）NK细胞 机体免疫监视第一道防线、监视和控制 肿瘤发生和转移。*小鼠试验，大量环磷酰胺 NK细胞被清除 移植 瘤迅速转（3）LAK细胞(lymphokine-activated killer cells),（4）巨噬细胞 认为对肺癌有较强的杀伤作用,局部浸润 的巨噬细胞抗肿瘤转移有重要意义。（5）DC 提呈抗原，激活T细胞。（6）T细胞 种类和功能复杂。Ts细胞 有特异免疫抑制作用、能促肿瘤生长/转移。Th细胞 增强杀伤性TC的作用。CT细胞（细胞毒性TC）对肿瘤细胞有抑制和 杀伤作用。（5）TIL细胞 被认为是针对肿瘤免疫的淋巴细胞。,*已有较多研究显示T细胞亚群比例正常，维持正态平 衡，才能保持免疫状态，很多肿瘤患者往往出现比例 异常。（7）TIL细胞 被认为是针对肿瘤免疫的淋巴细胞。（8）TIM细胞 被认为是针对肿瘤免疫的巨噬细胞。,四、肿瘤的转移（一）肿瘤转移的概念肿瘤细胞脱离原发部位 各种转移渠道 不连续的靶器官/组织继续生长 形成与原发瘤性质相同的肿瘤,（二）肿瘤转移的过程 主要包括：脱离 运转 再生长 1.脱离：肿瘤细胞脱离原发瘤，浸润在周围间质中 2.运转：与局部毛细血管/淋巴管内皮细胞密切接触 穿透管壁/腔道，进入毛细血管/淋巴管继续生存 运送到靶器官/组织，再穿出毛细血管/淋巴管 3.再生长：在靶器官/组织继续生长，形成新的继发瘤,（三）肿瘤转移的途径 1.淋巴道转移：多见于癌。2.血道转移：多见于肉瘤，晚期癌。3.种植性转移：多见于有腔的器官/近体腔面的肿瘤，先种植于浆/粘膜面，再经淋巴道/血道转移到远处。,（四）淋巴道/血道转移的方式 1.淋巴道：瀑布式（近 远）跳跃式 逆行式（乳糜池/胸导管受阻 锁上/颈 淋巴结）交叉式（乳腺）2.血道：顺行式（胃肠 门V 肝）逆行式（胸腔压力上升 侧支 椎V 颅脑）交叉式（主见于房室间隔缺损者）,（五）肿瘤转移的器官选择性肿瘤转移的靶器官有一定选择性，非解剖学/血流力学所能解释。1.肿瘤转移的靶器官选择 原发肿瘤 转移的靶器官 乳腺癌 骨、脑、肾上腺、肺、肝 肺小细胞癌 骨、脑、肝、胰 肺鳞癌 肝、骨 肺腺癌 脑、骨、肝,原发肿瘤 转移的靶器官 胃肠道癌 肝、肺 甲状腺癌 骨 肾癌 骨、肝、肺、脑 前列腺癌 骨 肝癌 骨 膀胱癌 脑 皮肤黑色素瘤 肺、脑、肾上腺 神经母细胞瘤 肝、骨、肾上腺,2.靶器官转移瘤的特点（1）肝转移瘤 多发而分散；（以胃肠原发瘤多）体积大，中央常坏死出血，近表 面具脐凹，甚至大出血；多不影响肝功（晚期除外）。（2）肺脏转移瘤 常双侧性、多发性；（以乳腺、肠胃原 多分布于周边/全肺；发瘤多）肿瘤大小较一致、球状、粟粒状；常伴胸积液、粘连。,（3）骨转移瘤 多见于短骨（椎骨、肋骨）、扁（以乳腺、肺、前列 骨（盆骨、肩胛骨、颅骨），若 腺等原发瘤多）长骨（肱/股骨）以骨髓质多见；常破坏骨质 病理性骨折 常引起剧痛；多发性骨转移 贫血/血细胞刺 激性增加。,（4）脑转移瘤 多发性；（50%来自肺癌）引起明显占位性病变的症状（颅内高压、头痛、功能障碍）。（5）肾转移瘤 双侧性、多发性；（以乳腺、肺等 体积小、难发现，不影响肾功能。原发瘤多）,3.肿瘤转移靶器官选择的影响因素（1）原发瘤细胞的生物学特性：赋予肿瘤不同的转移潜能。通常：分化差、恶性度高、生长快、病程晚 易转移 例：肺、肝、乳腺、鼻咽、胃肠、宫颈等癌，骨肉瘤，黑色素瘤。特殊：局部浸润、破坏，少转移，例：基底细胞癌、软骨肉瘤、恶性胶质瘤；分化较好、生长较慢，但早发生转移，例：甲状腺滤泡性腺癌，黑色素瘤。,（2）靶器官微环境对转移瘤的特殊亲和力 可能靶器官局部状况与原发部位环境较一致，有特殊的趋化物质吸引（3）靶器官局部免疫状况 局部监控不足利于转移瘤的生长,五、肿瘤转移的分子生物学机理 肿瘤转移是癌/抑癌基因参与调控的复杂过程，是肿瘤 发生和发展的继续，通过一系列转移相关基因的异常表达，调控着转移的整个过程。整个过程所涉及的因素是多方面的，包括：肿瘤细胞遗传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力；肿瘤细胞产生局部血凝因子,血管生成的能力,分泌代谢功能；肿瘤细胞与宿主、肿瘤实质细胞与间质细胞之间关系等问题。（一）基因调控与肿瘤转移,目前研究已显示10+种癌基因可诱发/促进癌细胞转移Myc、Ras、Mos、Raf、Fes、Fms、Ser、Fos、p53（M型）、erb-2Ras基因：活化后可使多种细胞产生肿瘤，同时伴诱发 转移潜能。包括N-、K-、H-Ras，以密码子12、13、61点突变最 常见 蛋白异常/过度表达（P21ras）。P21ras具有与G蛋白相似功能 激化 腺苷酸环化酶 第二信息通道 细胞增生、侵袭。*研究显示晚期卵巢癌Ras基因突变，K-Ras过度表达 与淋巴结转移有关。,CD44基因：变异产物多，促进循环肿瘤细胞在靶器官定位 作用（机制可能自身信号传导），有称之为肿 瘤转移促进基因。nm23基因：产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶）信息传导 影 响微管、微丝等细胞骨架蛋白活动，抑制癌生 长，该基因称肿瘤转移抑制基因。人类 nm23 分H1和H2亚型。*研究显示NSCKC胃癌有nm23-H1等位基因缺失，nm23-H1 高表达与转移属性负相关。,TIMP（金属蛋白酶组织抑制剂、胶原酶抑制剂）：抑制肿瘤的浸润（通过参与间质胶原酶代谢），达到抑制转移，抑制血管生成。*表达改变 肿瘤细胞侵袭和转移,（二）粘附因子与肿瘤转移 肿瘤浸润与转移过程实际上就是肿瘤细胞粘附与解粘附的 过程，所以肿瘤细胞粘附性在肿瘤浸润与转移中起极重要 作用。1.粘附类型：（1）肿瘤细胞间粘附（2）肿瘤细胞与其他类型细胞粘附（3）肿瘤细胞与ECM粘附,2.粘附因子的种类及作用（1）整合素（integrins）结构：跨膜糖蛋白家族，由、链以非共价链形成 异二聚体。链至少有15种，链至少有9种，组成众多成员。包括collagen、laminin、fibronection等 作用：细胞与ECM间粘附 不同源细胞的粘附 例如：Laminin介导肿瘤细胞粘附于基底膜、脉管外膜、组织间隙基质等，有利于肿瘤细胞浸润与转移。,（2）钙粘素（cadherins）结构：跨膜糖蛋白家族，Ca+依赖性，包括E-、P-、N-三类，分布于不同的组织中。E-类：主要在上皮组织，肿瘤细胞浸润与转移 中较重要 P-类：在胎盘组织，N-类：在神经组织、骨骼肌。作用：同源细胞间粘附 例如：E-cadherin有抑制肿瘤细胞浸润作用，高表达 时不转移；低分化肝癌的88%有E-cadherin基 因（16q22-1）丢失；晚期肺癌E-cadherin表达 降低/异常。,（3）免疫球蛋白超级家族（immunoglobulin superfamily Igsf）结构：具有免疫球蛋白结构同源单位家族，70-100aa 形成-褶叠结构，两链再以二硫键交叉连 结而成，主要成员有 MHC、ICAM、VCAM、NCAM、CEA等。作用：同源/异源细胞粘附,ICAM-1：帮助肿瘤细胞逃脱细胞毒性T细胞和NK细胞的 免疫监视杀伤作用。VCAM-1：可能协助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入靶器官，增加转移的机率。NCAM：丢失时使细胞生长失控，及高度转移倾向性。（wilm瘤、神经胶质瘤、横纹肌瘤、SCLC等）CEA：过度表达利于黑色素瘤，胃肠等肿瘤的浸润与 转移。,（）选择素（selectins）结构：跨膜糖蛋白分子端为植物凝聚素样区，加上 EGF结构区组成。主要有 L-、E-、P-三类。作用：异源性细胞间粘附。L-类：白细胞与其它细胞粘附。E-类：白细胞与内皮细胞、粒细胞粘附，肿瘤 细胞与内皮细胞粘附。P-类：肿瘤细胞与血小板的粘附。所以对肿瘤细胞进入血循环内的聚集，进入靶器官脉 管内的锚定起重要作用。,（三）血管生成和肿瘤转移 新生毛细血管形成对肿瘤增生的营养供应，以及为 肿瘤转移提供途径，所以血管生成与肿瘤转移密切 相关。1.血管生成过程 肿瘤周边原有毛细血管内皮基底膜溶解 内皮细胞 向前移行 前缘组织间隙基质降解 内皮细胞向前 缘增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成 新的基底膜。以上过程是由肿瘤细胞、血管内皮细胞与微环境相互影 响的结果。,2.血管生成的调节调节肿瘤血管生成的活性物质主要有:FGF：a FGF、bFGFPDGF、VEGF血管生成营养素IL-1、IL-8 小分子脂类、核苷酸、维生素等。上述物质主要由肿瘤细胞及其周边的间质细胞受到 一些信号刺激后产生,FGF：血管生成的直接诱导剂 促进表皮内皮细胞再生，血管内皮细胞分裂，并 向肿瘤组织趋化运动，形成管状结构。VEGF：特异地结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长及 血管通透活性，协助肿瘤细胞进入脉管。PDGF：促进多种细胞加快分裂，刺激血管内皮细胞生长，趋化移行。,（四）纤维蛋白溶解酶及调节因子与肿瘤的转移 纤维蛋白溶解酶（溶纤酶）能降解消化大多数ECM，并使胶原酶原 胶原酶，共同参与消化溶解ECM作 用。对肿瘤转移过程中的肿瘤血管生成 肿瘤细胞脱落 基质浸润 入侵和逸出脉管 在靶器官内移行 改造环境中起重要作用,1.溶纤酶激活因子（PA）：纤维蛋白酶原 t-PA u-PA 纤维蛋白溶解酶 可促使肿瘤细胞降低ECM 促进肿瘤浸润和转移 细胞分化*t-PA在恶性黑色素瘤有高表达，血管生成 良性肿瘤无表达。细胞迁移 u-PA过度表达是恶性度的重要指标 ECM降解 组织重建,2.PA抑制剂：PAI-1：分布于肿瘤实质及肿瘤细胞周边组织，灭活PA。PAI-2：仅见于肿瘤细胞。PAI-3：未详。*乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、黑 色素瘤在PAI-1 高水平表达，示预后好。乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、皮肤癌在PAI-2高水平 表达，示预后好；但结肠癌、皮肤黑色素瘤在PAI-2高水 平表达，示预后不好。,（五）机体免疫状态与肿瘤转移（如见上述）（六）抗肿瘤转移治疗 目前已有 基因治疗肿瘤转移抑制基因 血管生成抑制剂 抗肿瘤转移治疗 细胞粘附因子抑制剂 免疫治疗 主动非特异免疫治疗：卡介苗细胞因子（IL-2 IFN等）主动特异免疫治疗：肿瘤疫苗（免疫原性提升）DC疫苗 被动免疫治疗：单克隆抗体，NK LAK TIL CTL等,