第八章细胞信号转导.ppt

第八章 细胞信号转导,第一节 基本概念,生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。,Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responses,FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION,一、几个容易混淆的概念,细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。细胞通讯（cell communication）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。,二、细胞信号分子,种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。特点：特异性；高效性；可被灭活。脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。,水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primary messenger）。第二信使（secondary messenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。第二信使的作用：信号转换、信号放大。,三、受体（receptor）,能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。分为：细胞内受体（intracellular receptor）、细胞表面受体（cell surface receptor）。,细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。,四、第二信使与分子开关,第二信使：将作用于细胞膜的信息传递到细胞内，使之产生生理效应的细胞内信使，称为第二信使。E.W.Sutherland：1965年首先提出第二信使学说。他认为人体内各种含氮激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。首次把cAMP叫做第二信使，激素等为第一信使。类型：cAMP、cGMP、1,2-DAG、1,4,5-IP3、Ca2+,分子开关及类型,molecular switches：通过激活机制或失活机制精确控制细胞内一系列信号传递的级联反应的蛋白质。类型：一类开关蛋白（switch protein）的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭，许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白激酶本身，在细胞内构成信号传递的磷酸化级联反应；另一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活，如G蛋白。,五、蛋白激酶,是一类磷酸转移酶，能将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性；通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。,Protein kinases,五、细胞通讯的主要类型,三种主要方式：细胞间隙连接、膜表面分子接触通讯、化学通讯。（一）细胞间隙连接两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。,connexon,（二）膜表面分子接触通讯,即细胞识别（cell recognition）。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。,（三）化学通讯,细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。,内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：低浓度10-8-10-12M，全身性，长时效。旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：各类细胞因子（如表皮生长因子）；气体信号分子（如：NO）。突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。,第二节、胞内受体介导的信号传导,细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子。,一、甾类激素,甾类激素分子相对质量为300Da左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。,Intracellular receptors（Steroid hormone receptors）,NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。,二、NO,NO的作用机理：乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,Guanylate cyclase,Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP,1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。,Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad,第三节 膜表面受体介导的信号转导,膜表面受体主要有三类：离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）；G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）；酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。,Cell surface receptors,受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,一、离子通道型受体,Chemical synapse,Acetylcholine receptor,Three conformation of the acetylcholine receptor,Ion-channel linked receptors in neurotransmission,G蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。组成：三个亚基，和亚基属于脂锚定蛋白。作用：分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP(GTP酶活化蛋白，GTPase activating protein,GAP）增强。,二、G蛋白耦联型受体,G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,GTP-binding regulatory protein,（一）cAMP信号途径,通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。主要组分：激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）；活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；,G-protein linked receptor,腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,Degredation of cAMP,Gs调节模型:激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出和。亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,cAMP信号途径可表示为：激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element）是DNA上的调节区域。,Glycogen breakdown in skeletal muscle,cAMP activate protein kinase A,which phosphorylate CREB（CRE binding protein）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.,Gi调节模型通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。百日咳毒素抑制Gi的活性。,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）。DG激活蛋白激酶C（PKC）：IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。,（二）磷脂酰肌醇途径,Inositol phospholipid signaling,Mimicked byionomycin,PIP2 Hydrolysis,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。,第二信使Ca2+的作用,Ca2+除了参与蛋白激酶C的激活以外，在细胞中还有许多重要作用，如细胞分裂、分泌、受精、代谢以及细胞运动等。细胞中Ca2+浓度及其控制静息状态细胞中，Ca2+浓度维持在10-7M。但在细胞外和某些膜结合细胞器，如ER腔中 Ca2+浓度比胞质溶胶中要高10，000倍。细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运输泵控制的(图)。,钙调蛋白(calmodulin),一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+。Ca2+同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物，就会引起钙调蛋白构型的变化，增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力(图)。,图 钙调蛋白的结构,Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用 在不同的细胞（P240表）中，Ca2+-钙调蛋白复合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及质膜中的Ca2+运输蛋白结合，将它们激活，进行信号的放大(图)。,图 CaM-蛋白激酶的激活,Ca2+信号的解除,Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。由IP3磷酸化生成的四磷酸肌醇参与打开细胞质膜上的Ca2+通道，让胞外的Ca2+(10-3M)进入细胞内，使细胞质中的Ca2+浓度较为持久地升高。胞内Ca2+浓度持久升高，会使钙调蛋白活化，活化的钙调蛋白与膜(质膜-内质网膜)上的Ca2+-ATP酶结合，提高它对Ca2+的亲和力，并使酶的活力提高67倍，提高转运钙的能力。通过将胞质溶胶中的Ca2+迅速泵到细胞外以及泵进内质网腔中，从而使胞质中的Ca2+浓度迅速恢复到基态水平(10-7M)，并使激活的CaM-蛋白激酶复合物解离，从而失去活性，最终使细胞恢复到静息状态。,Controls on Cytosolic Calcium,蛋白激酶C的作用,蛋白激酶C是一种细胞质酶,一旦有第二信使的存在,PKC将成为膜结合的酶，它能激活细胞质中的酶,参与生化反应的调控,同时也能作用于细胞核中的转录因子,参与基因表达的调控。对糖代谢的控制在肝细胞中,蛋白激酶C与蛋白激酶A协作磷酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶(glucose-polymerizing enzyme)的活性,促进糖原代谢(图)。,图 肝细胞中两个第二信使的协同作用，促进糖原分解并抑制糖原合成cAMP介导的促进糖原分解、抑制糖原合成作用是由胰高血糖素受体和肾上腺素受体结合了相应激素所引起;而IP3、DAG和Ca2+介导的促进糖原分解和抑制糖原合成的是由肾上腺受体结合肾上腺素所引起。cAMP激活蛋白激酶A，而IP3、DAG和Ca2+激活蛋白激酶C。,对细胞分化的控制,肌细胞生成素是一种转录因子，在肌细胞分化中起关键作用。在成肌细胞(myoblast)中，蛋白激酶C可使肌细胞生成素磷酸化，抑制了肌细胞生成素与DNA结合的能力，因而阻止了细胞分化为肌纤维。参与基因表达调控蛋白激酶C至少可通过两种途径参与基因表达的控制(图)。,图 蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径,此外，有人认为PKC能够催化未被其他激酶催化的蛋白，如催化与分泌和增殖有关的蛋白磷酸化。还可以活化Na+-K+交换系统、使细胞内H+减少、提高细胞质中的pH，还可以提高Na+/K+泵的运转等。蛋白激酶C在细胞的生长、分化、细胞代谢以及转录激活等方面具有非常重要的作用(表)。,（三）其它G蛋白偶联型受体,1化学感受器中的G蛋白存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞具有不同的受体，感受不同的气味。气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMP-gated cation channel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。,2视觉感受器中的G蛋白,黑暗条件下视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控钠离子通道开放，钠离子内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。有光时cGMP浓度下降的负效应起传递光刺激的作用。光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少Na+离子通道关闭离子浓度下降膜超极化神经递质释放减少视觉反应。视紫红质（rhodopsin,Rh）为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。,Role of cGMP in Photoreception,分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。已知六类：受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷脂酶、酪氨酸激酶连接的受体、受体鸟苷酸环化酶、组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。,三、酶耦联型受体enzyme linked receptor,酶偶联型受体的共同点：单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。,（一）受体酪氨酸激酶,1、酪氨酸激酶胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；核内酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；受体酪氨酸激酶（RPTKs）：为单次跨膜蛋白，配体（如EGF）与受体结合。导致二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。,Receptor tyrosine kinases,Receptor tyrosine kinases,2、信号分子间的识别结构域SH2结构域（Src Homology 2 结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。SH3结构域（Src Homology 3 结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。Src：为基因c-src编码产物，从C端至N端分为：SH1、2、3结构域，其中SH1结构域具有Tyr磷酸化活性。受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径等。,RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的RTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。,3、RAS信号途径,RPTK-Ras信号途径可概括如下：配体RTKadaptorGEFRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核转录因子基因表达。Ras释放GDP需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与；Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如Grb2）的连接。Ras的GTP酶活性不强，需要GAP的参与。,Ras 蛋白的激活,原癌基因 c-ras表达产物 Ras蛋白是目前研究得较为清楚的一条信号转导途径，这条通路同胰岛素受体、EGF受体相关。Ras(大鼠肉瘤：rat sarcoma,Ras)，Ras蛋白是原癌基因c-ras的表达产物，相对分子质量为21kDa，系单体 GTP结合蛋白，具有弱的 GTP酶活性。其活性则是通过与GTP或GDP的结合进行调节(图)。,图 Ras蛋白的活性调节Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制,GEF激活Ras,而GAP则抑制Ras的活性。,Ras-GEF,Raf is a PK that triggers MAP-K pathway,c-fos,c-junCell proliferation,RTK-Ras Pathway,Ras信号的级联放大,Ras蛋白被激活后，通过激酶级联系统进行信号转导(图)。,图 Ras 信号的级联放大作用,配体是转化生长因子-s。（transforming growth factor-s，TGF-s。）家族成员。包括TGF-1-5。依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。,（二）受体丝氨酸/苏氨酸激酶,可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。白细胞表面的CD45属这类受体，对具体配体尚不了解。和受体酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。,（三）受体酪氨酸磷酯酶,分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）或BNP。当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。信号途径为：配体受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。,（四）受体鸟苷酸环化酶,受体的结构,细胞内有两种形式的鸟苷酸环化(guanylate cyclase,GC):与细胞膜结合的膜结合型GC和胞浆可溶型GC。作为酶联受体信号途径的主要是膜结合型GC。mGC是一种跨膜蛋白,氨基末端在膜外侧,是激素配体结合区;膜内侧约为多肽链的1/2，含有一个类蛋白激酶区以及羧基末端的催化区域。,与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶,PKG(cGMP dependent protein kinase，PKG),cGMP的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶G，简称为PKG。它是一种二聚体，含有一个催化亚基和一个同cGMP结合的调节亚基。它作用的底物有:组蛋白(H1，H2A，H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。,包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号途径为JAKSTAT或RAS途径。JAK（janus kinase）属非受体酪氨酸激酶家族。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）。,（五）Tyr蛋白激酶联系的受体,JAK/STAT Pathway,配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。,5.4 细胞与ECM相互作用引起的信号,正常细胞与恶性细胞的一个明显的差别是恶性细胞能够在培养条件下附着到培养器皿上,而正常细胞则不能。另外正常细胞在悬浮培养中也不能分裂，因为正常细胞需要互相接触,相互传递生长和分裂的信号。粘着斑与信号转导整联蛋白（P520P521）与细胞外基质的相互作用能够激活一些细胞质中的蛋白激酶，如Src。Src是一个大家族，属非受体酪氨酸蛋白激酶。Src被整联蛋白激活后，能够将一些蛋白质磷酸化，其中有一种是酪氨酸蛋白激酶，称为粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)，这些蛋白激酶通过将底物磷酸化进行信号转导。,粘着斑的形成及其功能示意图,FAK激酶介导的由胞表到胞质核糖体的信号通路,配体（如纤连蛋白等）整联蛋白受体Src蛋白活化FAK Tyr磷酸化而活化PI(3)K活化产生膜结合信使PIP2和PIP3 激酶p70s6k活化核糖体小亚基一种叫S6的蛋白磷酸化翻译特定的mRNA 合成从G1期进入S期所需要的蛋白质。,1 信号转导途径的汇集(convergent),信号传导途径的汇集是指不同的信号分子分别作用于不同的受体，但是最后的效应物是相同的(图)。图中所示是将来自G蛋白偶联受体、整联蛋白、受体酪氨酸激酶的信号通过Grb2-Sos汇集到Ras，然后沿着MAP激酶级联系统进行传递。,信号的汇集,5.5.1信号传递的基本特征,信号趋异(divergence),信号趋异是指同一种信号与受体作用后在细胞内分成几个不同的信号途径进行传递，最典型的是受体酪氨酸激酶的信号转导。,来自于EGF受体的信号能够分成几个不同的途径进行传递,2 信号转导的专一性与作用机制的相似性,专一性：配体与受体结构上的互补性是其基础。作用机制的相似性：配受体复合物含有共同亚基信号的收敛。一种配体结合受体后可诱发多种信号途径，如RTK不同位点Tyr磷酸化后可结合不同信号信号的发散。,细胞应答与信号级联放大,细胞应答细胞对外部信号的应答通常是综合性反应，包括基因表达的变化、酶活性的变化、细胞骨架构型的变化、通透性的变化、DNA合成的变化、细胞死亡程序的变化等(图）。这些变化并非都是由一种信号引起的，通常要几种信号结合起来才能产生较复杂的反应，而且通过信号的不同组合产生不同的反应。细胞在信号应答中的每一种最终表现都是受体接受了一套相关的细胞外信号并作出综合应答的结果，图中所示只是推测的简化模式。,多种细胞外信号引起动物细胞的应答,3 信号转导过程的放大与终止,信号级联放大(signaling cascade),从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程(图)。细胞表面受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号，经信号级联放大、分散和调节产生综合性的细胞应答。,图 细胞内的信号级联放大作用,信号级联放大(signaling cascade)从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程，称为信号的级联放大反应。组成级联反应的各个成员称为一个级联(cascade),主要是由磷酸化和去磷酸化的酶组成。信号的级联放大作用对细胞来说至少有两个优越性:第一,同一级联中所有具有催化活性的酶受同一分子调控,如糖原分解级联中有三种酶:依赖于cAMP的蛋白激酶、糖原磷酸化酶激酶和糖原磷酸化酶都是直接或间接受cAMP调控的。第二:通过级联放大作用,使引起同一级联反应的信号得到最大限度的放大。如10-10M的肾上腺素能够通过对糖原分解的刺激将血液中的葡萄糖水平提高50%。在肾上腺素的刺激下,细胞内产生10-6M的cAMP(图)。,信号终止(termination)与受体钝化(desensitization),如果细胞持续地接收某种信号刺激就会导致代谢的紊乱、持续分裂甚至发生癌变等后果。因此细胞在接收信号之后必须迅速将信号解除,或者使细胞对信号钝化。信号分子水解终止信号的最好方式是直接将信号水解，如乙酰胆碱脂酶既存在于突触也存在于肌细胞的质膜上，它能将乙酰胆碱水解。前面讨论过的cAMP、IP3和DAG的信号解除主要是通过水解或磷酸化而实现的。受体钝化当细胞持续暴露于细胞外信号时,某种信号分子的特异受体常常会快速钝化,钝化是通过磷酸化介导的,如肾上腺素受体的钝化(图)。,图 肾上腺素受体快速钝化,受体减量调节(receptor down-regulation),通过内吞作用减少质膜中受体的量调节信号转导,称为受体减量调节。在此过程中始终有一部分受体滞留在细胞质中而不能到膜上发挥功能,这种现象又称为受体隔离。另外,受体内吞也包括结合有配体的受体-配体内吞,一些生长激素就是通过这样的方式被解除信号作用的(图)。磷酸酶在细胞信号解除中的作用请根据信号转导作用的机理说明磷酸酶在细胞信号解除中的作用,图 通过受体-配体内吞解除信号作用,5.5.2 蛋白激酶的网络整合信息,细胞从环境中得到的不是单一的信号，细胞最后作出的应答也是综合性的。细胞内的信号接收和处理系统相当于神经细胞的网络或计算机的微处理器，破译信息，作出综合反应(图)。,图 细胞的信息处理途径类比计算机的处理网络,信号的汇集、趋异与窜扰,图 不同信号转导途径的汇集、趋异和通讯 图中两种途径通过激活不同的磷脂酶C异构体汇集到一起,产生相同的第二信使IP3和DAG。由EGF或PDGF激活的受体酪氨酸激酶的信号沿三条不同的信号转导途径传递,即趋异转导。由IP3的激活作用释放的Ca2+不仅激活蛋白激酶C,也可以激活其他一些蛋白,包括促细胞分裂相关的蛋白和蛋白激酶,这就是不同信号转导途径间的通讯。,信号途径间的窜扰(crosstalk),信号转导途径间的“窜扰”是指不同信号转导途径间的相互影响。如PKA系统与受体酪氨酸激酶系统间的相互干扰(图)。在某些细胞中，G蛋白偶联系统的受体在肾上腺素等细胞外信使的作用下，产生第二信使cAMP，cAMP激活PKA，然后通过PKA抑制Raf，从而阻断了从Ras到Raf的信号传导。,图 两个主要信号转导途径间的窜扰,本章作业,1、名词解释：受体 内分泌 旁分泌 自分泌 G蛋白 cAMP 信号开关蛋白 RTK2、论述cAMP信号转导过程及信号终止机制。根据该机制阐述霍乱毒素可造成人体严重腹泻而脱水的原因。3、简述RTK介导的信号通路。,谢谢！,