2023年TBNK淋巴细胞检测在健康管理中的应用专家共识（完整版）.docx

2023年TBNK淋巴细胞检测在健康管理中的应用专家共识（完整版）摘要淋巴细胞亚群中的T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞即TBNK淋巴细胞是机体重要的免疫细胞，检测其水平变化能提示机体免疫状态的改变。目前TBNK淋巴细胞检测已成熟运用于临床多种疾病的诊疗，为其在健康管理中的应用提供了理论依据。在健康管理中开展TBNK淋巴细胞检测，有助于监测机体免疫状态，评估机体健康风险，分析疾病的发病机制，预测疾病进展风险，有效满足不同人群的健康管理需求。为更好地响应健康中国2030国家行动,贯彻以预防为主的健康管理方针，提高医学工作者对TBNK淋巴细胞检测应用于健康管理的意识，由中华医学会健康管理学分会牵头组织国内健康管理和临床检验领域多位专家，制定了本共识。共识介绍了健康管理中开展TBNK淋巴细胞检测的主要方法和结果判读，总结了TBNK淋巴细胞检测用于健康管理人群的疾病风险评估和疾病管理的临床研究证据，重点归纳了应用TBNK淋巴细胞检测进行健康管理的随访路径，并介绍了相应的免疫调节措施。本共识旨在通过多学科合作，共同推进健康管理的创新服务模式,早日实现未病先防,已病防变的健康管理核心理念。人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志。随着我国经济社会发展，我国民众的预期寿命及整体健康水平都不断提高。但伴随工业化、城镇化及人口老龄化进程加快，国民健康也面临许多新问题新挑战：超过70%的居民处于亚健康状态；慢性病患者基数不断扩大，因慢性病死亡的比例也持续增加，2019年我国因慢性病导致的死亡占总死亡88.5%,已成为威胁我国居民健康的头号公敌11,2,3,4,5。为积极应对当前突出的健康问题，我国从国家层面出台健康中国行动（20192030年），围绕疾病预防和健康促进两大核心，从以治病为中心转向以健康为中心，从注重治已病转向治未病，形成以预防为主的健康管理模式，强调生命全过程卫生保健服务1&7。以健康体检与评估、健康危险因素监测与控制以及健康教育与不良行为干预为主要内容的健康管理开始逐渐兴起与发展6,8。淋巴细胞亚群中的T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞即TBNK淋巴细胞是人体重要的免疫细胞,是机体免疫力的重要组成部分【1。而免疫力指机体抵抗外来侵袭，维护机体内环境稳定，清除变异物质的基本能力,是机体健康的基石【W】。目前，TBNK淋巴细胞检测已全面应用于艾滋病、严重急性呼吸综合征（SARS）、慢性乙型肝炎、手足口病、Epstein-Barr病毒（EBV）感染、流行性出血热等多种感染性疾病患者的免疫评估及诊治，也逐渐成为自身免疫病、肿瘤、器官移植、血液系统疾病、重症监护医疗、老年医学及保健等学科的免疫监测辅助工具。TBNK淋巴细胞检测在疾病领域中的深度开发和应用，为其在健康领域的应用提供了扎实的理论背景。在健康管理中进行TBNK淋巴细胞的检测，有助于了解机体当前的免疫力的状态和水平，评估机体健康风险，掌握机体免疫水平及变化，制定个体化健康干预举措，筛查疾病隐患，正确研判临床疗效、意外风险【11,12。参考相关指标变化，完善疾病风险评估范围与方法，精准评估机体免疫，能充分发挥TBNK淋巴细胞检测在治未病方面作用，更好地为健康管理提供助力。第一部分健康管理中开展TBNK淋巴细胞检测的意义一、TBNK淋巴细胞是免疫系统的关键效应细胞免疫系统在维持人体健康方面发挥着重要作用：通过免疫防御、免疫监视和免疫自稳这三方面功能来抵御入侵病原微生物，维护机体内环境稳定，保证机体正常运行【1。】。而当免疫系统失调时，机体会产生一系列病理变化，导致疾病的发生(表1)1。，13】。Sl免疫系统的正常作用以S失衡表现作序制止外,m<人.meRx<8wwaTfiE句及切2W-NMICteWWOffiWfcTO7Mw9间口长：可当取ruts®R措仿g-h.gsLS5AffiM1发我如内出吟蒙己38次登Fnl9MAO&JEHW的自.匕自,免值t9F兔直备节海於王au½a08内R淋巴细胞是人体重要的免疫细胞，占外周血白细胞总数的20%45%【U15】。通常根据细胞表面不同的分化抗原(clusterofdifferentiation,CD)的表达，可将淋巴细胞分为：T细胞(CD3+,65%75%)、B细胞(CD19÷,8%15%)和NK细胞(CD3CD16+CD56÷f5%10%)(1<15L根据是否表达CD4和CD8还可将T细胞进一步分为辅助/诱导T细胞(CD3÷CD4÷T细胞)和抑制/细胞毒性T细胞(CD3+CD8+T细胞)Ui】。TBNK淋巴细胞在机体免疫系统中起着重要作用：T细胞介导细胞免疫应答，作为免疫系统中最为重要的细胞群体之一，具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、对特异性抗原产生应答反应、辅助或抑制B细胞产生抗体以及产生细胞因子等，在机体的免疫应答中占据主导作用；B细胞介导体液免疫，在抗原刺激下可分化为浆细胞，合成和分泌抗体，在机体的免疫应答中亦起着重要作用；NK细胞与非特异免疫（即固有免疫）有关，通过识别和杀伤病毒感染细胞/肿瘤细胞参与免疫监视，在机体的免疫应答中起着辅助作用（图1）9,1。,11。正常情况下，TBNK细胞保持一定数量和比例，相互作用，稳定调节，维持着机体的正常免疫功能【1。，”】。因此，通过对TBNK细胞的分析，可帮助了解机体当前的免疫力的状态和水平。8：MKnr*MBmw5图1TBNK淋巴细胞是机体免疫系统的重要细胞群二、健康管理中开展TBNK淋巴细胞检测具有重要意义机体通过复杂的免疫反应维持其内环境的稳定，最终达到一种精妙的平衡”状态既保持有效的免疫反应进行免疫防御和免疫监视，同时对宿主自身的损伤降到最低【13,16。平衡的免疫力才是最优的健康状态,免疫低下或免疫亢进的失衡状态都会对机体健康造成危害【”,8若免疫低下，面对外部病原无法有效抵抗和清除，从而出现细菌或病毒感染；对内部病原无法有效监控，不能及时清除衰老和突变细胞，导致癌症发生；若免疫亢进，对外部病原过度反应容易出现过敏反应；对内部抗原过度反应则会发生自身免疫性疾病。TBNK淋巴细胞是免疫系统的关键效应细胞，其变化可能提示机体免疫状态的变化情况，可用于监测机体是否存在免疫失衡，以辅助诊断多种疾病,分析疾病的发病机制，观察临床疗效及预后。TBNK淋巴细胞的功能和变化意义详见表2所示。mwrjNrmmMnrn¾O>KMK分给眼子”介sa”：2.9E*生*多hm1*»),eaeon*j>.wCu½a«aat(短.«aom-tMelWWaSemg,>ai»».<a><com)g：!.ft<tS“a度金.s,.,长(»1.ax(>】k«i.o*ssasH9icBI”】9*nxa2拿*sesaMUl(»1.9SH1«!.n*Nm.aME.SMt»)"KWI?”.a.Vftfiim.on««gos网.t,*a9o现刈,MaiintmEer_.号住丽第尔g111g.分通孔.©!»介质学(mmaeatMi(CW*CD*)JJCaB访3"E疗l»aIlJ9：i,长p1lwa,.5im,.HBBnR*t口力.【X】.FI划.«乙1刈.AeraIALg父力畏刈.era1刈.5Kore»mIBTIHl6ttB9Ms*USn0ll1*：KW<<MCn"I."mtttc,«CF«.”卬向Afi30>.费A).WCR1301CD4watt4lT:fltt处于WMttS:±:M4MHfiX4HLWBMMmlUaBmB).MM(刈.MgHI,MttflMMmMt【刈、M联Ell111目6EA叫RUB9SAJ!【刈.*Mnn>划”刈.RW【刈«*：n«mte.KMa.wA5iv*1nv>“).B儿(IM介tkt.*«>=<tB?=na1MMB(a>ra>w>9：M(知.n2.t.乂】白二曲.gx.-FgiM12刈.lsqcbmi!.rIlCC>11分白皿CMK*MI.!1：WW<*BM,-"VAim3R由此可见，TBNK淋巴细胞检测是判断免疫力状态、功能和平衡状况的重要指标11。，38】。在健康管理中通过检测TBNK淋巴细胞对机体免疫力的评估，有助于：（1）密切监测机体的健康状态和自身免疫防御能力；（2）评估机体健康风险，掌握疾病风险人群免疫力水平及变化，并结合个体自身情况采取物理调理、中医调理、饮食调理以及通过改善睡眠、运动和服药等措施及时予以干预；（3）反映疾病病情，探讨疾病发病机制，形成疾病预防、控制、干预的闭环管理；（4）掌握疾病治疗过程中的免疫动态变化，评估治疗的临床疗效和意外风险，实施个性化的患者管理【39,40,41,42。第二部分TBNK淋巴细胞检测的主要方法和结果报告一、TBNK淋巴细胞检测的主要方法临床上，TBNK淋巴细胞主要通过流式细胞术（flowcytometry,FCM）进行分析。FCM是一种集光学、电子、流体力学、计算机生物学等多个学科的新型检验技术z目前广泛应用于血液学、免疫学、肿瘤学、药物学、分子生物学等学科领域143,44oFCM不仅可以对淋巴细胞亚群进行定量检测，并且能够分析其表型和功能，灵敏度高、重复性好，是一种快速、准确的评估和检测机体免疫状态的方法145,46,47,48LFCM在淋巴细胞亚群检测中，利用各种单克隆抗体与淋巴细胞表面的抗原结合，再配合多色荧光染料，即可把各种不同功能的淋巴细胞亚群区分开来，进而得到各亚群的相对比例（相对计数）3。近年来，随着FCM绝对计数的普及，单平台及其他计数方法的应用，已可获得淋巴细胞的绝对计数结果3。，49。目前，我国和美国均已发布使用流式细胞术进行淋巴细胞亚群检测的指南13。，50。相对计数法较为简单，分析各亚群细胞占总淋巴细胞数的百分比【3。但仅检测淋巴细胞亚群的相对计数，对于判断患者的免疫状态存在较大局限，且结果易受各类细胞亚群变化的影响，并不能满足临床和研究的需要119,51。在淋巴细胞总数发生变化的情况下，淋巴细胞各亚群可能出现比例未变而数量变化的情况，仅检测相对计数则无法发现异常。绝对计数可为临床更为直观地反映亚群正常比例下的异常数量变化，建议条件允许可同时检测并报告淋巴细胞亚群的相对计数和绝对计数结果。二、TBNK淋巴细胞检测的结果报告应用FCM进行TBNK淋巴细胞分析后通常报告以下11项内容：CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞和NK细胞的相对计数（百分比）和绝对计数（绝对值）以及CD4+CD8+比值I3o（-）外周血TBNK淋巴细胞检测的正常参考区间临床检验结果的参考区间是结果报告的重要组成部分，是临床医师合理地解释结果、判断患者免疫状况正常与否的重要标准。然而，FCM检测的TBNK淋巴细胞参考区间（尤其是绝对计数的参考区间）受性别、年龄、种族、营养和环境以及仪器类型及试剂来源的不同而存在差异，近年来已有多篇文献发布了我国不同地区、年龄、民族健康人群的参考区间152,53,54,55。建议实验室可参考已发表文献中的参考区间，有条件的实验室还可针对本地区、本实验室仪器类型、实验方案方法、检测试剂等建立区域人群参考区间及评价体系，来监测和评价体检者的机体免疫功能。表3为2021年最新发表的一项我国三中心（上海、北京、广州）、表4为2022年发表的一项我国九省市（湖北、河南、广东、吉林、山东、山西、江苏、浙江、四川）健康成人淋巴细胞亚群参考区间，以供参考55,56oS3蜩三中心»康成人TBNlCWl须8哈测叁考区间区,4区俎。，百分®K，为分也）>lB(W)IM290.04IM2e.04Jrtt()e«B(W)9LS3*4M,00B«B<*)MSMa45CD3*T(个/MM”-2216u0)*M()SIm，Sx4(个M)m3*l2<170x*nB(%)2120*50»男性2L92I3.824.90*50.9781（个串）26M7T0M.43CW(%)14Jl”1co<*co4647.3吁”d3AW皿0.65*3.28注：*M）B窗累EB«4我国九省市健康成人TwWH巴细抱椅测分有区间伊）MRWVtV<HM4"97fHtt)CD3()52S3W142CDJ*B(4VM)1*4.07-2310.0CD)'>H*e(¼)ILOIo5<3898>230CD3*CD9*Mfe(小胸206.00«5.901240C03*CW*TWHi(%)36.M24.0l9.0Sa>3*ctM*B个M)7».0455.7-1261.0CD3CDTWm(%)25.401SJ1-AXCDJ*CD*TB个g491.02Mt89MJCD3CD16*a>56*NKflB(%)1270J934B30CD3*a)a>56*NaflB(个串)M.0109加WW:NIgSHM兼第IM（二班周血TBNK淋巴细胞检测的结果判读实验室人员在提供TBNK结果时，需要确定数据准确可靠，结果正确适用，且应排除样本问题、实验室操作问题等造成的检测结果异常。实验室人员在使用流式细胞术进行TBNK检测以及报告结果之前，需要确认仪器状态正常，室内质控在控，否则不能保证结果稳定可靠。实验室人员还可以根据一些数据间的内部关系初步判断结果的可靠性，例如，数据应满足：（CD3÷+CDI9÷+CDI6+CD56÷）%=（100±5）%o否则,可能由样本问题、实验操作问题以及非淋巴细胞（例如白血病细胞）对结果造成干扰导致。止匕外，实验室应定期参加不同水平的TBNK室间质评检测，从而保证本室检测结果的准确性。同时，实验室人员还需与临床医师进行密切沟通，助力临床医师对检测结果进行正确判读。临床医师在结果判别中既要注意绝对计数的判别，也要判别相对计数的变化。临床医师可以参照前文第二部分中表2所列的变化意义，结合临床表现及其他检测指标，对受检者免疫状态进行评估，确定其是否存在免疫失衡或疾病高危状态，从而制定个体化健康管理、干预或转诊建议（详见第三部分）。第三部分TBNK淋巴细胞检测用于健康管理人群的疾病预防和管理不管全球还是我国，人类健康都面临两大挑战：（1）以糖尿病、心血管病、慢性呼吸道疾病和癌症为代表的慢性非感染性疾病（即慢性病）的大流行57；（2）越来越多的人处于健康和患病之间的过渡状态（也称潜病状态、病前状态、亚临床状态等）3,58,59。既往健康管理的重点和资源多放在慢性病的治疗上，没有从源头控制慢性病上升的因素，导致现在慢性疾病出现井喷。目前世界各国都在推进疾病治疗向健康管理转变，关键是怎么做到早期预防、早期发现、早期控制，以最小的代价获取最大的健康收益。健康管理是对个体或群体健康状况及影响其健康的危险因素进行全面监测、分析、评估、有效干预的医学行为及过程【6。】。从预防保健角度看，健康管理需要通过疾病风险因素的筛查和评估，早期发现疾病或疾病高危人群，以期做到早诊断和早治疗；从疾病管理角度看，健康管理需要通过更加积极主动地进行患者管理和管理效果评估，筛查控制不佳的指标，定期监督急症发作、并发症等情况，以达到维护病情稳定、节约医疗费用支出的目的。一、疾病预防：疾病风险人群的筛查和评估筛查和评估疾病风险因素是发现慢性病早期患者及识别可能发生疾病的高危人群的主要措施，可在严重病变的临床表现发生之前，有效预测和预防慢性病【59.61o应对包括行为风险因素（如吸烟、盐/钠摄入过多、缺乏运动等）、代谢风险因素（如血压升高、超重/肥胖、高血糖、高脂血症等）在内的多种疾病风险因素进行筛查、识别和监测，对处于病前或亚临床状态的疾病风险人群实施特定的干预，并定制预测性预防和个性化医疗服务来预防或延缓疾病发作【57,59,62,63。由此可见,筛查、识别和监测疾病风险人群（或者说慢性病前期或亚临床状态人群），对于有效实施疾病预防和健康促进，解决人类健康面临的巨大挑战具有重要意义。研究显示，疾病风险人群往往存在机体免疫系统整体协调失衡，临床检查多可发现存在免疫功能紊乱或免疫力低下的表现37。外周血TBNK淋巴细胞是判断机体免疫水平的重要指标，其数量和功能在评估宿主免疫方面具有良好的临床应用22。与常规多项在病后才明显变化的体检指标相比，TBNK淋巴细胞等免疫相关指标会在机体尚未发生疾病时即发生较大的改变，能更早地预警机体健康状态。若能定期检测TBNK淋巴细胞,可以深度了解自己的机体免疫力水平，加大对早期疾病风险的识别和预防，使得我们由单纯疾病检查向整体健康评估转变成为可能，能对未见实质性病变的体检者，进行早期预警，便于后续进行精准健康管理，实现真正的治未病。不同疾病风险因素导致的TBNK淋巴细胞检测指标的变化详见表5。SS不同疫病风险因素号依TBN印巴碘恰雌果的变化他22.40.M)an，84.t086.mcaettm*2.长靛&B的«端”CdsTEAWx*CDe*tt<iC>2:NKeMr下ItCDe*MftftSX:MCaMMM丸K¼MM2(«口”1ctM*i.awi>><KTBWM°LaBMicDm*quoASM(皱判ax*ocBBWod.12L22.071.721aw*.axaM*muAeumseM.mtt.c.aM*MKSMlo*ej*ksanK)c*.H*BBtfM.ctM*a>*tt<.MBMSmtitaa。阻gamian4,acowr>t江：NKWft*;BMlHtMB二、疾病管理：慢性非传染性疾病（慢性病）人群的疾病风险预警目前，我国慢性病管理已渐渐从有病医病的被动状态向早期筛查、危险因素控制、提前健康管理的主动状态转变【78。通过对患者管理和管理效果进行定期评估，定期监测随访控制不佳的指标，筛查可能导致疾病加重或急性发作、机会性感染、并发症发生的风险因素，从注重疾病治疗向注重预防、维持患者病情稳定的健康管理延伸。慢性病的形成与免疫系统功能调节异常密切相关，主要表现为体内慢性炎症水平的增加和长期化79,80,81。越来越多的研究结果支持慢性炎症直接参与了疾病发生、发展和恶化等的病理过程，是导致慢性病发生的原因的观点179,80,81,82,83,84。测定淋巴细胞亚群的变化能提示慢性病患者当前的免疫状态和平衡情况22。已有学者将淋巴细胞亚群分析用于慢性炎症与疾病风险之间关系的研究8。：通过检测CD4+T细胞、CD8+T细胞、单核细胞、NK细胞、B细胞等细胞亚群来描述个体的免疫功能，以期将来可用于在临床环境中识别高危患者。今后还有可能通过长期随访慢病患者，通过连续的淋巴细胞亚群检测建立患者的个体免疫力基线，通过追踪研究患者的免疫系统的免疫衰老情况，为以抑制慢性炎症为手段的慢性病防治方法的开发奠定基础8。，85。TBNK淋巴细胞检测结果的变化可提示慢性病人群的疾病风险，具体内容可详见表6。袤6TBN。*巴细Bg检窝用升性病人脚的职的BeSSTBMIdBfSWttMMttMMMoes*MR卬R切cm.303.tbwfwbCtsms分比J田.cM*w*tt<FBM>ac.WqIM(2.993IWOTDILUKx*f)<t»KKUOt.9m(21.a4H.McCDmaMtt*»TMIl巴用*塞立5smsVftWWIm14J3110-'AAUHtIMttl.ItnII。【*,TBHBS巴金X少eJRXEnEW"Z«22*iF(CX)9.18NMl巴UB金裁出'艮ax*、CDTtwmlMROKettBflBTWax*cttttMiaMsg”WO.加皿INKflMKHttn金KM佚CTMIMhIMW««1«WmeeMUtiWM(SU)【皿丽acMeB;矶旺隼ttJ(MT)CgWN8ctftWhht类贝型言与M【皿,1强，刈c<MTItaM*TWWBXW»!注：MMRei财*第0三、健康管理人群的TBNK淋巴细胞检测与随访路径TBNK淋巴细胞用于健康管理的路径(图2):,iMCflB0a*Mfll图2健康管理人群TBNK淋巴细胞检测与随访路径图1.若TBNK检测指标在正常参考区间内，保持良好生活状态,定期随访即可。2.若TBNK检测指标偏离正常参考区间,则需评估有无慢性病史，根据既往史分为：（1）无慢性病既往史人群；（2）有既往慢性病既往史人群。3.有既往慢性病既往史者，建议转诊至相应疾病专科进行进一步深入的检查和诊疗，待医师确认状态稳定后，回归定期随访。4.无慢性病既往史者，则需结合生活方式、临床表现和其他检查指标（如血常规、肝肾功能、影像学等）判断是否存在疾病风险因素：若并无疾病风险因素，可回归定期随访；若存在疾病风险因素，可能处于尚未发生疾病的疾病高危状态或疾病亚临床状态，建议转诊至中医未病科等健康管理相关科室，待确认恢复正常后，回归定期随访。四.调节免疫力的干预措施（-）生活方式干预125,65,67,76,11。1.科学营养膳食：营养素是生物生长发育的物质基础，免疫营养素通过抑制炎症反应、调节免疫功能，促进患者的康复。免疫营养素包括精氨酸、核苜酸、谷氨酰胺、支链氨基酸等。2.戒烟酒：养成良好生活习惯,预防疾病。3.睡眠充足：良好的睡眠可促进机体CD8+细胞生成，可直接杀伤靶细胞，抵御病毒、细菌对机体的侵袭。4.缓解紧张压力，消除身心疲劳，保持积极乐观的心态：积极乐观的心态是免疫系统的调节按钮。5.科学运动：每周3次、每次30min以上的中、高强度有氧运动可显著增加机体干扰素分泌，提高机体免疫细胞数量，促进免疫细胞的循环流动并增加抵抗力与心肺耐力，延缓免疫器官衰老。（二）医学干预59,111】1.免疫调节剂：当机体免疫力低下时，适用免疫增强剂进行调节。常见的免疫增强剂包括：干扰素、胸腺肽、匹多莫德、免疫球蛋白、单克隆抗体等。2.中医中药：中药方剂、针灸、理疗、推拿等。第四部分结语目前健康管理中的免疫评估以TBNK淋巴细胞为主，其量化检测已有多种方案，并已在部分医疗机构或健康管理中心开展。通过FCM检测外周血TBNK淋巴细胞,在"治未病理论指导下创建具有中国特色的健康体检以及独特的健康管理服务模式，制定切实有效的保健和干预方案，可有效满足不同人群的健康管理需求，是顺应预防为主的健康管理方针以及开展人群早筛查、早评估、早干预的实践需要。但仍需进一步普及推广和探索发展，以形成标准化的免疫力检测、评估、干预的闭环体系，提升健康管理水平，实现主动健康管理。将来还可在有条件的医疗机构或健康管理中心开展更进一步的免疫力量化检测，如淋巴细胞精细亚群检测、淋巴细胞数量+表型+功能的三位一体评估或者免疫力综合检查等，探索基于精准、动态、个性化免疫力评估的健康管理方案。TBNK淋巴细胞检测在健康管理中的应用至今仍是一个较新的范畴，无论其内涵的表述或外延的界定以及许多实践问题均需要在较长时间内才能得到进一步的完善与提高。本共识仅仅是对相关学术理论研究与实践探索的一次初步总结，以期为我国创新完善健康管理的新服务模式以及规范发展健康管理的新行业规范做出努力。