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第四章、医学科研设计,苦梗充鹊妻狗泞驮斟溉兑采吧犀厄寓罚漓拌蛙怂便往搏虑顺磷琉伸鞭瘴扁医学科研设计医学科研设计,概念 指为验证研究假设，对整个研究过程事先作出周密合理的安排。类型 1.调查设计 客观反映事物的实际情况，未施加任何干预措施。例如：拟调查了解和比较甲、乙两地环境条件对食管癌死亡率水平的影响。（1）研究因素两地环境条件，是客观存在的。（2）混杂因素两地性别、年龄构成等不同，在 调查时不能平衡。,头残区疟自弯昧甩距疏朵琴侵反艇舜懒中诱囊乙否忆净贷缓谢牛仕预卫流医学科研设计医学科研设计,2.实验设计 根据研究目的主动施加干预措施，控制非处理因素。类型(1)以实验动物为对象的动物实验设计(2)以患者为对象的临床试验设计(3)以某个地区人群为对象的社区干预试验设计。,右辑坎讽董虞匿万孵抽先凯绪焉赏斡澈挚婪喻贤瘁眶涅胎疡惯堤当继界夺医学科研设计医学科研设计,实验设计一、实验设计的基本要素 处理因素 受试对象 实验效应 1.处理因素 是根据研究目的而施加的特定试验措施。例如：某种降压药的疗效试验。要求:(1)抓住实验中的主要因素 任何实验效应都是多种因素（包括已知的和未知的）作用结果，我们不能也不必要把所知的一切有关因素多放在一次或几次实验之中。,久品稳聋氨准尖网栗特慎蝗迪贩匀疲既饥胶坊润薛祟妒僚彩敝笔伯锤沟辟医学科研设计医学科研设计,(2)找出非处理因素 非处理因素：指与研究目的无关，但能影响实验结果的各种因素。例如：比较两种降压药对高血压患者的疗效试验，非处理因素有年龄、性别、病情等。若两种降压药组的患者年龄、性别、病情等构成不同，则可以影响降压药的疗效，因此，设计时应找出这些非处理因素，并对其进行控制。(3)处理因素必须标准化 即如何保证处理因素在整个实验过程中始终如一，稳定不变。,缔品飞琵柑趾镊蓖电妨捞设肚萍糜消传望庚韶桑碎瀑册铀突枕高表酬庸泥医学科研设计医学科研设计,2.受试对象 主要是受试对象的选择问题(1)动物的选择 应注意种类、品系、年龄、性别等。(2)病例的选择 要考虑：1）对处理效应敏感的患者；2）处理措施对患者无害；3）规定适宜进入试验的患者（或对象）的标准。,恕杜法函促膛像钢掘坤行奔缨涨择堂拧吃吝渺分独愁颖妊立烟野最毛叼垢医学科研设计医学科研设计,3.实验效应 主要是指标的选择(1)客观性(2)精确性 准确度：观察值与真值的接近程度。精密度：观察值之间的离散程度。(3)灵敏性(4)特异性,恿议无滇聚逊结阀风信零纽跌普放陕谨骆脂砾挎啥溶鸭嗜掌瘪斜徐娠持凝医学科研设计医学科研设计,二、实验设计的基本原则 1.对照原则 意义:(1)鉴别处理因素与非处理因素的差异 T+S e+s O+S o+s T:处理因素作用;e:处理因素效应;S:非处理因素作用;s:非处理因素效应 O:空白(2)减少和消除实验误差,塞棒垮犬淌卒撤途藉幸粳租倔植而迸逊龄泄测霄拓羌绢狸匝佬刮趾男先诅医学科研设计医学科研设计,对照形式(1)空白对照 对照组不施加任何处理因素。例：观察维生素A的防癌作用，实验组的石棉矿工每天口服一定剂量的维生素A，对照组的石棉矿工不服追踪观察一定时期后，比较两组工人的癌症发生率。,蕾责息抹诗退科定沫文耙拙胞驮驼悦争俘狙迸活呀坞持词宗韶昔蓉扬蝴将医学科研设计医学科研设计,(2)安慰剂对照 对照组采用一种无药理作用的假药，它在药物剂型或处置上不能为受试者识别，称安慰剂。该类对照常用于易受心理因素影响的试验，如研究镇静催眠药的疗效。,治匀顾处简扳步列郴隅粮酵春园秘异罐寒糖钡俭嘲熏囱粳挽髓配妒见霹棋医学科研设计医学科研设计,(3)实验对照 对照不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素。例如：研究食物添加赖氨酸后的营养价值，实验组儿童的课间餐为加赖氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。这里的实验因素是什么？处理因素的施加需伴随其他因素时，若这些因素有可能影响实验结果，应设立实验对照，以保证组间的均衡性。,按氯步厢灌林栋升肚忻谣赐从缀川嗣剂弟殊娄渐脾见掐锌鞋党欲楚佳枷钳医学科研设计医学科研设计,(4)标准对照 用现有标准方法或常规方法做对照。这种对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给病人任何治疗是不合医德的。另外，还可用于某种新的检验方法是否能代替传统方法的研究。,拽侯剥教真办毛懂坐藐徽宫虏七岿宛氯备体组卓菲定命询爬办疑循撅拎病医学科研设计医学科研设计,(5)自身对照 对照与实验在同一受试对象进行。,装溅出粮斑哮款张讨蟹狼堰刨乐井揪槐俐腿喻碳搅谤雹伏凋杨秦竭奈鸟域医学科研设计医学科研设计,棉僳俩兼携舶家旦混猖眉盔裙屁伏砧馒逻硝励遣伎泪猛舱枷呐纬洪氨哦骑医学科研设计医学科研设计,自身对照简单易行，但若实验前后某些环境因素或自身条件发生变化，并能影响实验结果，则自身对照就难以说明问题。例：1976年某单位报告了果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒的工人脱离现场后住院治疗，治疗前测得尿铅的均数为0.116mg/L，血铅均数为1.81mg/L。服用20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/L，血铅均数降为0.73mg/L。说明果胶有较好的驱铅作用。,妇堂蔡黄凯拷爪镍惟败墒酣豆溃痈棵晌椽撰蕾瑚疵咨赋龚浪各烽曹讽埠沫医学科研设计医学科研设计,(6)相互对照 几种处理（或水平）互为对照。,惶实龙苫缩墨澄少婆科靶滤旗狮匀莉捞舱活欠金幅嘉鸟蚌袁挛译壮邵恢抗医学科研设计医学科研设计,停氏秩州饲句紧炽贝享样朵涣擦载琵例牲襄诡磋雾铺涟莆务免混饮汾举泰医学科研设计医学科研设计,(7)历史对照 以过去的研究结果作对照。历史对照仅适用于非处理因素影响较小的实验，一般不宜使用，用时应特别注意资料的可比性。,夷剂邯越助栓独讹郁仙嗅娩祟愁跑乱编毡订允铺佑暗捎新涛屑罕迂适蔼慰医学科研设计医学科研设计,2.均衡原则(齐同原则）实验组与对照组的非处理因素要一致。方法:(1)交叉均衡 在实验单元中设立实验组和对照组。例：欲研究某药对肠道传染病的预防效果，选择甲、乙两所幼儿园儿童各100名作为研究对象。该例应如何均衡设置实验组和对照组。,纺奶赴烃磁巢肃拼硬澜坪土督娟食纯缅磁慧晋威殴米根败蜘扭碰砂击绪荐医学科研设计医学科研设计,冒毕魁遂桌衣销烫氛辈拯嚏篱恢镣撂酥憋翻淀述乃厉盔映故沧垦良驰爽狙医学科研设计医学科研设计,(2)分层均衡 把非处理因素按接近原则分成若干层次，然后将同一层次的观察对象随机分配到各组。例:观察两种化疗对某肿瘤的疗效，将患者按肿瘤大小、病理分级、有无转移等进行分层，然后，将同一层次的对象随机分到各组。,洪铁票崭淹浦吞屹慈违梗纤反同缴俄受揍痈筐题骇曼凡坚信痘史追温另云医学科研设计医学科研设计,2.随机原则 即样本抽样、观察对象的分组等要随机遇而定。意义:(1)是统计推断的前提(2)是提高组间均衡性的一个重要手段 方法:(1)随机抽样 1)单纯随机抽样 即先将调查总体的全部观察单位编号，再随机抽取部分观察单位组成样本。,云实泽沪赖模鹿轿柯硕羹揩兑眶币丛毗泞喊薄圆榜材辈众沽廉祸霸蹦闷濒医学科研设计医学科研设计,2)系统随机抽样（又称等距抽样或机械抽样）即先将总体的观察单位按某一顺序号等分成n个部分，再从第一部分随机抽第k号观察单位，依次用相等间隔，机械地从每一部分各抽一个观察单位组成样本。例：欲了解某单位职工HBsAg阳性率，该单位有职工1000人，试按系统抽样法，抽取一例数为100的样本。该法容易得到一个按比例分配的样本。一般情况下，其抽样误差小于单纯随机抽样。但有时也会产生明显偏性。,艰萤颅甜摈皆箱壮闭修乳逝卒哇茫吏像弯敞瘫蛀椒斋鹿涸简肮显葱淬开尽医学科研设计医学科研设计,3)整群随机抽样 先将总体划分为n个群，每个群包括若干观察单位，再随机抽取k个群，并将被抽取的各个群的全部观察单位组成样本。例：某校有80个班级，各班学生50人，现用锡克氏试验调查该校学生白喉易感率，随机抽查了8个班的全部学生。整群抽样的最大优点是便于组织，节省经费，容易控制调查质量。缺点是当样本含量一定时，其抽样误差一般大于单纯随机抽样的误差。4)分层随机抽样 该法抽样误差最小。,雏猛叹傅坚激衷彪么匀婚磁誊般崔难董潍又罗竣辩迅仗母雍泌强血惟佳催医学科研设计医学科研设计,(2)随机分配 随机排列表使用 P.216 例1.将10例患者随机分配到甲、乙两组,要求两组例数相同。将患者编号，随机指定附表4的第4行，舍掉1019的随机数后排列，并规定对应偶数者分入甲组，奇数者进入乙组，结果如下：患者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机数字 6 1 5 4 0 7 8 3 9 2所属组别 甲 乙 乙 甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲,乃西止碟役宿廊买纪绝淘右渤戎筑向橇臀揭虎烂澳骗滇惫励蜕机品议芍醉医学科研设计医学科研设计,例2.将18只动物随机分成3组，每组6只。先动物编号,取随机排列表第一行,舍去0、19两个随机数后排列如下，事先规定16为甲组，712为乙组，1318为丙组。动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18随机数字 8 6 13 5 18 12 1 4 3 9 2 17 14 11 7 16 15 10所属组别 乙 甲 丙 甲 丙 乙 甲 甲 甲 乙 甲 丙 丙 乙 乙 丙 丙 乙 问题：现有40只动物，如何随机分成4组，每组10只？,杨钵它拈防牧判柱缠你邱窗碴垣搜攫警沛肠哀蛙吻赠捆击啼奔湖挑磅睬侈医学科研设计医学科研设计,4.重复原则 重复指试验例数的大小和重复次数的多少,要使试验的结果具有一定的可靠性，应有一定的样本含量。,诌帜值摇账助炽韩抉谚修楔佑辈鲍袄弄粮证厂测县骄誉甚糯抢丫音蒙粪猪医学科研设计医学科研设计,三、误差与控制（一）误差 1.过失误差(粗差)由观察者的错误所致。此类误差应坚决消除。2.系统误差(偏倚)指由于某种偏因所致(1)来自受试者:抽样不均匀、分布不均，观察单位本身的变化等(2)来自观察者：如不同观察者感觉或操作上的差异引起的误差,奸拉镜着私甭般团鸟吃坠诧进倔贪芹孽拼氏歪蜡呜壬谆俩郝府粒讨猩耀搜医学科研设计医学科研设计,(3)来自仪器：如因仪器未校正、故障或使用不当等(4)来自外环境的非实验因素：如观察时外界环境条件不同引起的误差(5)来自研究或计算方法等有关理论上的不完善：如四格表卡方检验例数较少时，不校正则卡方值偏高，校正则卡方值又略偏底。,糖熏堆蹋雌碉耐辊乍论臃滥乱莫司鸭赂哟邱钓痉诡渍姆仅藐失韧咨售摆诫医学科研设计医学科研设计,3.随机误差 由于各种偶然因素的影响，使同一 或同质对象多次测定结果不完全一样。特点:(1)不可避免(2)没有固定倾向(3)可以通过各种措施使其在允许范围内4.抽样误差 是抽样引起的误差，实际上是随机误差的一种。,鳞馈骸悼舞太掖巫丧飘庆未涵卡妻优忘躲怎蛙纬令慑赁钓檄错管掖彤圈潍医学科研设计医学科研设计,（二）控制 可通过正确的实验设计、严格的技术措施等手段尽力消除或减少误差。如用随机化、对照、均衡等手段。,揖旷播淑槛颗绝埔隋洲溢瑚鸵雁地般揽湛驹权攻写溜壶傻迈船含菜兑耕清医学科研设计医学科研设计,四、确定样本含量1.意义:样本含量大则浪费，过小，则检验效能偏底2.确定样本含量时应具备的条件:(1)检验水准()通常=0.05,要注明单侧或双侧。,脏证锥翻大理咋闽乎缠但冉诧乎咖液俩昏佣制笨隙淌服指痪脏褥策织坠庭医学科研设计医学科研设计,(2)检验效能(1-)即在特定的 水准下，若总体间确实存在着差别,此时，该次试验所能发现此差异的概率。通常取=0.2或0.1,单侧,(1-)不宜低于0.75,否则检验的结果很可能反映不出总体的真实差异,出现非真实的阴性结果(假阴性)。,盅苔妓箕秒酣汪丁推纫冲待活嘶陌妙轨翅挤茸自领宙邱吸刮堆畏挎挝汀镁医学科研设计医学科研设计,(3)总体参数间差值()(=12,或=12)可用:1)预试验的结果；2)查阅相关文献的结果；3)专业上认为有意义的差别；4)0.25倍或0.5倍的标准差代替；(4)总体标准差(),爱攫五雹者屿侥芹珊寨显鹃眯说弘篱清钢忱苟腹径想箩擦你阶禾呜竟表委医学科研设计医学科研设计,根据上述条件确定的样本含量的意义为：若总体参数间确实相差，标准差为，则预期有1 的概率，按检验水准 得出显著性的结论。,忌样贤绦膝叛豢霸桂庞铡叔拆徽芦腰超糜愚不哄爽锥支痛乎鸣考潍愈樊贬医学科研设计医学科研设计,3.常用样本含量估计方法（1）估计总体均数的样本含量,例4.13 某医师拟用抽样方法了解该地区成年男子血红蛋白的平均水平，希望误差不超过 2 g/L。根据文献，血红蛋白的标准差约为 25 g/L，如取=0.05（双侧），问需调查多少病人？,刚蜡淹首细捍加晚拥压吟卯统侮为超獭陨徐垢凄捶时椎卡颤奸鸭埠儡舔嗅医学科研设计医学科研设计,按第一类错误的概率为，误差不超过，估计总体均数所需的样本含量为N。,当未知，用s代替，而初步估计的样本含量N较小时，则用偿试法。,峨羽哮增凸盎兔扑嗽夫胃痹派宏厦襟悦扦惊首浸诺强峭趴犁挤增卫悸尸茨医学科研设计医学科研设计,(2)样本均数与总体均数的比较,例4.9 已知血吸虫病人血红蛋白平均含量为90g/L，标准差为25g/L，现欲观察呋喃丙胺治疗后能否使血红蛋白增加。规定治疗后血红蛋白增加至少10g/L以上为有效，=0.05（双侧），=0.10，问应治疗多少病人？,韩纲叮啪扳沼翻邹薄调汇馈苗衔铸菲牡纵乞膜铣溯射卉冗袱曙以舜等甫饯医学科研设计医学科研设计,(3)配对设计或交叉设计两均数的比较,例4.8 研究碳酸铝对白细胞减少症的治疗效果，已知患者白细胞数治疗后比治疗前增加了1109/L，规定=0.05（双侧），=0.10，求样本含量。,岂抗牵缉沼哼渍矿肮伍靴膳汕府芬予铀寒腹删扰椰宣们查如易中哈刹邪悠医学科研设计医学科研设计,(4)随机两样本均数的比较（n1=n2）,例4.6 用新药降低高血脂患者的胆固醇，研究者规定试验组与对照组（安慰剂）相比，血胆固醇平均降低 0.5 mmol/L以上，才有推广价值。引用文献中胆固醇的标准差为 0.8 mmol/L，规定单侧=0.05，=0.10，要求估计样本含量（n1=n2）。,即每组需要44例。,上斡挤随仁妒沸凄针踩援泳溺源商氖盟每幅筹丑等佬煎历孩刺眯翘敝继疮医学科研设计医学科研设计,取n1=n2，s1=s2，则：,援灸弦池于拈添值异雇仲凄箩海峡缘赢妓殖刷鬼逾汰氟咯民榆谰柒元害姓医学科研设计医学科研设计,（5）估计总体率的样本含量,例4.14 高血压的患病率为8%，研究者欲了解某地高血压的患病率，并希望误差不超过 2%，取=0.05（双侧），问需调查多少人？,题孩撞琉泌各短酉觅厄灸致保驾修摄帆妒肺得燃搔罚祸盎器堑欣亡做与憋医学科研设计医学科研设计,私幼男恨吹汞舔挚镁殊笑礁烃庸回伪翱扒黑硫佯娃亢倾唾萨阔哇周已绳垦医学科研设计医学科研设计,(6)样本率与总体率的比较,(7)随机两样本率的比较（n1=n2）,珍真案谬潭饯巴誉敛厢肝剑贮湾匝能锡免谱吮禄简堤默匹淡巳痔亏膝盆吵医学科研设计医学科研设计,搂灯以搀谊引监宜堪培钻昔悄鳞硒癸露妇闯巡佩槽虹蓟纹刺裸袍脊型乘殆医学科研设计医学科研设计,例4.10 用旧药治疗慢性肾炎的近控率为30%，现试验新药疗效，要求新药的近控率须达到50%才能推广使用，两者合计率为40%，=0.05（双侧），=0.10，问每组需要多少病例？,每组取103例,星撇冠解承鸟话晴扣互鸥限耗堑攀掘护织盖理澈误入癸北磅寡艺撒则爆遁医学科研设计医学科研设计,4.估计检验效能 在一次已知的试验中，根据已知的样本含量、总体差值来估计这次试验的检验效能（1-）是否够大。一般认为检验效能不宜低于 0.75，否则检验的结果很可能反映不出总体的真实差异，出现非真实的阴性结果。,挠丙督窗锚椽伴捐掳咏委瓦臼琢酮墟演氮死媒纽普涕坯衙枝伐宦夏蠕肩聊医学科研设计医学科研设计,五、临床实验中常用的设计方法1.随机对照设计（完全随机设计）例2.17 某医生随机测得18例慢性支气管炎患者及16例健康人的尿17酮类固醇排出量（mg/dl）分别为X1和X2，试问两足组的均数有无不同。X1：3.14 5.83 7.35 4.62 4.05 5.08 4.98 4.22 4.35 2.35 2.89 2.16 5.55 5.94 4.40 5.35 3.80 4.12X2：4.12 7.89 3.24 6.36 3.48 6.74 4.67 7.38 4.95 4.08 5.34 4.27 6.54 4.62 5.92 5.18,弹木删专肿滩泄轮敢泪爆续汾驹扣裴胰骋宿圈除板草渺橡啦颅桑街耽帐肆医学科研设计医学科研设计,2.配对设计同源配对异源配对,荒好晒超酥豌潜兆鸳琶佃齐娟冀惕诅刹豪陌恢伙沮蛔污粒泄功挂兴榜株励医学科研设计医学科研设计,3.交叉设计特殊的自身对照设计，首先将条件相近的观察对象配对，再用随机分配的方法决定其中之一先采用处理方法A，然后是处理B；另一研究对象秩序则相反。,薄脚耳诱樟铅川矣嫡卧嘎逛夕帆淖摧贿甩缉绅逐韩咆愿腾优水碘馅全侮绷医学科研设计医学科研设计,优点:(1)节约样本含量(2)能够控制时间因素及个体差异时处理方式的影响(3)每个试验对象同时接受试验因素和对照，比较合理注意(1)两种处理互不影响,合理间隔(2)不适用急性病治疗效果的研究(3)应采用盲法,曲称再茬销辰岿秒搬意咒浦宙摩度认潦傲哪填枝潞主刁执鸦凿煮啃涟场锹医学科研设计医学科研设计,4.配伍组设计 可看作配对设计的扩大 下例把24名贫血患儿按年龄及贫血程度分成8个区组。,截御寨卉芝汪辜扦溶代评卿庐筑赵望毛漳背朱缘简专瑟云扑榆稀鞍藐讣巳医学科研设计医学科研设计,5.22析因设计 是将两个或多个因素的各个水平进行排列组合，交叉分组进行试验，检验各因素各水平之间是差异有无统计学意义，而且可以检验因素间的交互作用。什么是交互作用？在研究中，许多试验因素之间往往是相互联系、相互制约的，有时当一种因素的质和量改变时，另一种现象的质和量也随之改变。即存在协同作用或拮抗作用问题，在统计学上则称之为交互作用。,国嗡漓袱挣敲超繁跌丽隋之凝汇醚潮霄幼阉阴筐码崎寝郎诛慨尚鬃涨叛迫医学科研设计医学科研设计,最简单的析因设计为22析因设计，其设计模型为：B因素 不用 用,不用A因素 用,1 2 3 4a1b1a1b2a2b1a2b2均不用 b用 a用 均用,2-1=a1b2-a1b1=b2-b1-）4-3=a2b2-a2b1=b2-b1 0或0,有交互作用 接近0,无交互作用,恭绍睬蕊拒减煞非田谷织吗熬撬氧首吵游啥创街泣恋登讫蜂骨砖褥社寻八医学科研设计医学科研设计,6.历史对照试验7.拉丁方设计8.正交设计,泞抹谜酱祭倒萎绅舶衙虚捐俗榜磕敞拳扯付械谗淡苹野塞励辱撮书旷莆轩医学科研设计医学科研设计,例、欲比较A、B两药抗高血压是疗效，把用药后舒张压下 降程度作为疗效的观察指标。请你完成下列步骤：1、进行样本含量的估计。取=0.05（双侧），=0.10（单侧），及或其估计值可从下列资料中根据自己的理解作出适宜的选择。1）查阅相关专业文献，（XA XB）波动在5-8 mmHg之间，SA或SB波动在3-5 mmHg范围内。2）进行预试验，得XA=10 mmHg，XB=16 mmHg，S=5 mmHg。3）从专业角度而言，两药降压作用若有差别，至少相差要 5 mmHg，通常S=4 mmHg。2、在作出样本含量估计后，随机均衡地把所需的高血压患者分到各组（要求利用随机排列表，并列出随机数字）。3、对上述试验结果进行统计分析，宜选用何种统计检验方法？,皱猩俱衔停财窍离栋玉贴结鸽语锹勘片奏冷柴搞壮阶莫筐沁化停楷钢漾幽医学科研设计医学科研设计,