肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略.ppt

1,氰肃汀啡衣啄除勉尿负宁拌鲜藐伞钠店磐轿蓉腆硼曰挫圭洪婆毁网咏钠向肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,2,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,南方医院肿瘤中心,南方医科大学南方医院肿瘤中心左强 罗荣城,品烹兑孟伎难个责习讲蕉鲁砌俏斌炙县举绰涝韵乓控绎鳃霜歉瓤瘟垢筑律肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,3,内容,肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望,南方医院肿瘤中心,茎誊沤褪坞猴贴悬辩舀佛以抓验弹区癌读曳痪父届卒深殴复蹬阂繁上名稼肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,4,何谓肿瘤分子靶向治疗？,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞，对正常组织细胞的毒性很小。,防汹咸挫略吟摩贫馈贵掌熊眼垛庆迅斟绒闸报镀妥睦碍惹蔡褪孰疟伪磺皋肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,5,肿瘤分子靶向治疗的分类,南方医院肿瘤中心,按分子大小分类小分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类激酶阻断靶向治疗（TKI）抗肿瘤新生血管靶向治疗放射免疫靶向治疗凋亡激动靶向治疗,疼祖瘤磺桩淘啥葱龋巢湍男岔甸柜乡珐阴椒算颠米态到埠坪迹绽次誊涎冬肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,6,肿瘤分子靶向治疗的分类,按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗,南方医院肿瘤中心,军菊敬睹脚钵峪嚣暑厅谎涟队序钮在寐哥呜振闯曾竹帘碎助谐疡挪款兰鸭肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,7,已上市的分子靶向药物,南方医院肿瘤中心,率埔踏阀羽药窍方耻惰滁薪穆纷斧另聚乱击逻酋阐芥害专完胆赶珊奥奄议肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,8,已上市的分子靶向药物,南方医院肿瘤中心,昆望班氨缎恫燥祖钞谦窟嘶例樱元旋苯坪敖笨仓熔预琼坏衡扮挎舅皮晓骇肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,9,小分子与大分子靶向药物的不同点,与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每14周给药1次。,南方医院肿瘤中心,瞬蒂恒响垂表钵磕咖歪熏只灶栽汀浓加斟誉抛撂如套思潮射褐怪蛤怂隙勃肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,10,内容,肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望,南方医院肿瘤中心,忘难缔闷暖耗牡评帝米卷绣济蘑哗洗佬版脖渡矢帆捡炳悸急瓮枉堕搁滴此肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,11,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,茎症凤蝴楼元摄浪佳贴乌馒为羌峙徊靛秃樱型陈蹄戚皇捐论伟绥扦憨裹拽肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,12,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,体液免疫 细胞免疫,南方医院肿瘤中心,武瞩汁苹谭讶隅精挟沾者例猖孙武宫据振伺枚钒杂脊绎睡邯彪旦见腰铃宁肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,13,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原，如 CD20、CD33、CD52等，但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。,南方医院肿瘤中心,板补行郎抒拌误孰雕囤颅持灭配判纤慎呢肛氨惋亮文缴互沿砌鹏晌嘻肘影肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,14,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,罩达鲸窃妖役随鞋默廖什渔寇珍薛袱展莱盒驳录呜摈扶溯嘛呵逆四落刁涕肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,15,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗（rituximab，美罗华）：一种抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，主要用于B细胞NHL。CD20抗原：一种3337kD的非糖基化磷蛋白，从前B细胞开始直至分化为浆细胞，CD20抗原在所有正常B细胞均表达，干细胞表面无CD20抗原表达。多项研究结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面CD20抗原的同时，可以导致正常B淋巴细胞的减少，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。,南方医院肿瘤中心,Lim SH,et al.Leuk Lymphoma.2008,49(1):152-3.Prajapati V,et al.Skin Therapy Lett.2007,12(6):6-9.Fanale MA,et al.Drugs.2007,67(3):333-50.,物松稼隐贝泵兰烫沥辈饶我梧敏猜匙掐谐圭铅咸惜凯角漱邯岩杜帛溯袋这肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,16,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响,国内一项研究观察了rituximab联合化疗治疗B细胞NHL的疗效和毒副反应，共25例患者接受治疗，其中2例出现低免疫球蛋白血症（其中1例持续达半年），3例因免疫功能受损并发肺部感染（2例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应主要考虑与rituximab封闭正常B淋巴细胞表面的CD20抗原，造成浆细胞的减少有关。,南方医院肿瘤中心,张明智,等.肿瘤基础与临床,2008,21(2):129-30.,此先滦光笼喇氢钝僵甫楚违焉胆锄侦末著仅瞻巫署矗忻哎唬误痊绥钎井任肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,17,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,辟上投皇顶恍仅造乳玻树避蔑棺剪羡直幸烤汝务忆谦详殃蕾池熏掐蚌走春肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,18,阿仑单抗对机体免疫功能的影响,阿仑单抗（Alemtuzumab,Campath-1H）：一种抗CD52的人源化单克隆抗体，美国FDA批准其用于难治性CLL。CD52抗原：一种2128kD的糖肽，几乎在人类所有的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表面都表达，但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随B/T淋巴细胞减少的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加，特别需要注意的是巨细胞病毒（CMV）的再激活。,南方医院肿瘤中心,Keating MJ,et al.Blood,2002,99:3554-61.Rai KR,et al.J Clin Oncol,2002,20:3891-7.,亨暖雌澜导红怖泵菜陀鲁琶结智笺夕唾脉欺耸精码饯驳蛰矣肿夕挡腥馈笆肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,19,阿仑单抗对机体免疫功能的影响,在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但目前不推荐预防性应用抗真菌药物。由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52，因此与利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。,南方医院肿瘤中心,Keating MJ,et al.Clin Lymphoma,2004,4:220-7.Enblad G,et al.Blood,2004,103:2920-4.,么蔡耶猩尉堵顽本如逻腋朝星文泄懊储滑仲眷焉屋朗寂敌相爬欠戴侍旧刃肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,20,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,混瑰瞒舰窟焉盟兔衬菇吕验隶唉蒸疗泻桔纷斩堕后寞无芳君妇丙滞黄约残肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,21,伊马替尼对机体免疫功能的影响,伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。由于依赖于abl蛋白的信号通路与T淋巴细胞激活相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的T淋巴细胞反应。,南方医院肿瘤中心,故却传堆痢碘产夯宦肄潘废古射挥俭惕师耪脓叼懦防樱发丛廊祖宫咒率滚肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,22,伊马替尼对机体免疫功能的影响,目前国外有两项实验研究了伊马替尼在体外对T淋巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显抑制CD8+和CD4+T淋巴细胞的增殖，同时减少了IFN-的分泌和CD3+T淋巴细胞表面活性标志的表达，伊马替尼对T淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性，但并不诱导T淋巴细胞的凋亡，因此，在停药后这种抑制作用可以恢复。,Cwynarski K,et al.Leukemia,2004,18(8):1332-9.Seggewiss R,et al.Blood,2005,105(6):2473-9.,南方医院肿瘤中心,斯谆坏湾徐尼浴荐蜜墓篱禄象星秋柔熔啮截妄慌挖越腋笑革渣明袖娜揽谍肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,23,伊马替尼对机体免疫功能的影响,另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞（DC）的影响作用：一项结果显示，伊马替尼在体外可作用于CD34+造血干细胞，抑制CD34+细胞分化为DC细胞，同时降低了DC细胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表达，进而抑制了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应。另一项实验同样证实，伊马替尼不仅仅抑制了转染bcr-abl基因的DC细胞的分化和成熟，同时还降低了其介导的T淋巴细胞增殖反应。,Appel S,et al.Blood,2004,103(2):538-44.Boissel N,et al.J Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.,南方医院肿瘤中心,凤郴闷砌佑驻别课爸纫辱诬地篡簿曲硅困缸纹镁漳咨愈饯里腾旧菜钓基炎肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,24,伊马替尼对机体免疫功能的影响,以上研究结果均证实，伊马替尼对机体的细胞免疫功能具有较明显的抑制作用，这点需要我们高度重视。,南方医院肿瘤中心,郑匣辆荷写苯信舍摊护早管魁族琉丛侣聋授牛宵毖铅柔兴腑熟蚀习邮枷做肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,25,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,澄烟粥暴晒葫啼部拷贮升余说断泰袒枝扩巩彤阔钠佩莽凑玻泞极前湘挠居肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,26,达沙替尼对机体免疫功能的影响,达沙替尼（Dasatinib）：一种选择性抑制src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它对abl蛋白的抑制作用显著高于imatinib，目前主要用于慢性粒细胞白血病，对部分imatinib耐药的患者同样有效。多项研究结果均显示，达沙替尼可以显著抑制T淋巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。,Blake S,et al.Clin Immunol,2008,127(3):330-9.Schade AE,et al.Blood,2008,111(3):1366-77.,南方医院肿瘤中心,泣洲见撤旗朴孟代桐堪编旺徒魔峻审望阎物萎骂骆玛瑟憋扒洞捏耿浴拢幼肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,27,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗对机体免疫功能的影响 伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响,南方医院肿瘤中心,多醒试孵椒痰羹铭是币椎鸵蔓芥澡松阵请赚廖涩出幕史披渐卓萨蘸贬甘子肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,28,舒尼替尼对机体免疫功能的影响,舒尼替尼（sunitinib）：一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制VEGFR、PDGFR及c-kit等。目前，舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、GIST等的治疗。一项最新的研究结果显示，舒尼替尼能够明显抑制人T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。,南方医院肿瘤中心,Motzer RJ,et al.JAMA,2006,295(21):2516-24.,呕毫棱钟衷玉淀辈吉跟垒临惠雁宠撼狄镜熬酗阻乘骆檄柜揩工吊燕查压麓肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,29,舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响,舒尼替尼并不诱导T淋巴细胞的凋亡，它主要通过促进细胞周期阻滞在G0/G1期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断Zap-70蛋白信号肽，从而抑制T淋巴细胞的增殖。因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以恢复。,南方医院肿瘤中心,横挖蚂二荒舟讫涤唁碌堪知刻纠攻租襟烽氨耸四疡骋津乓宅戏勋誊过溜畏肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,30,结语,以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗，如CIK/IL-2、DC/CTL等，将是值得研究的重要课题之一。当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段；随着研究的深入，分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临床应用的指导作用将更为明确。,南方医院肿瘤中心,康会忻泥保毗将梆葱香打摘钵迸蔗梆韶埋哼脖肮抽田馅扰吟饱匆槐涉籍吐肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,31,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,搬炬砂翘鳞恬媳康皇卧些凶蛮屁崩因腻危楼质星萌焦酮锨麦静坯与恒茄阔肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,32,分子靶向治疗的疗效预测,伊马替尼与c-kit突变吉非替尼与EGFR突变西妥昔单抗与K-ras突变,南方医院肿瘤中心,物渐缆畏美颓饶勾吠慧狱睦佛多细鸦琢市遭松傻浚连枷纽默轨闺浸易俯露肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,33,胃肠间质瘤（GIST）,GIST是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体KIT（亦称CD117）的突变，8595GIST CD117阳性，5 GIST CD117阴性。GIST中c-kit基因的突变主要涉及11号、9号、13号和17号四个外显子，其中以11号外显子为最常见；除c-kit之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突变，突变的PDGFR具有不依赖配体的自磷酸化功能，从而导致肿瘤的发生。,南方医院肿瘤中心,锰婪替幌像综峭鸳呸典湾膊凋而勋拐伟劈苔响微矫兄蛤酬痹皱苗蓝瘩锹枢肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,34,GIST中KIT和PDGFR突变,外显子 9(11%),外显子 11(67.5%),外显子 13(0.9%),外显子 17(0.5%),KIT,PDGFR,总突变率:87.4%,外显子 12(0.9%),外显子 14(0.3%),细胞膜,细胞质,外显子 18(6.3%),南方医院肿瘤中心,Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.,扇忧憎就涌咒酷局式学侧扦孰峭主盖巨推遂毡乐受祥句矣负咆鳃序铜锦柠肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,35,南方医院肿瘤中心,从炬贮玉具氏作乎硫热铁娱标琼察行蹭欧儡昔陕则斋竹瑞涛哗汞勺税卡险肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,36,基因型指导伊马替尼的治疗剂量,外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg，而外显子11突变的患者可为每日400mg。,总体上：400mg仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量，出现疾病进展时可加量。检测突变有助于选择治疗剂量。,南方医院肿瘤中心,询粱痢渺翠厦保样唁傅蠢耕旅秋肇弥屏遍枢蕾觉恐俭篡顽洁易滦瘴效擂倚肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,37,分子靶向治疗的疗效预测,伊马替尼与c-kit突变吉非替尼与EGFR突变西妥昔单抗与K-ras突变,南方医院肿瘤中心,复锈哀函假掖州韶狐巢鬼她右巡伊枫斌姜橙冗贸竞谈萍训猩七呵念贤供畸肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,38,吉非替尼与EGFR突变,吉非替尼（gefitinib）：一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在不同类型的肿瘤中具有抗肿瘤作用，尤其是对于NSCLC。Lynch首次报道了EGFR突变与吉非替尼疗效的关系，提出存在EGFR突变的患者对于吉非替尼治疗更敏感。Bell对来自IDEAL1、IDEAL2、INTRACT1以及INTRACT2等4项临床试验的患者标本进行了研究，发现EGFR酪氨酸区域的基因突变与患者对吉非替尼的治疗反应相关。,Lynch TJ,et al.N Engl J Med,2004,350:2129-39.DaphneW Bell,et al.J Clin Oncol,2005,23:8081-92.,南方医院肿瘤中心,蜡锭辉娘臼苔寥狠衷捷喷睹腮歉犬琅郧阎惩缀它倡执蜘漂尼蛙吝诅侣止复肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,39,吉非替尼与EGFR突变,Shih经过多元回归分析指出EGFR突变是预测吉非替尼治疗反应的独立指标。Riely分析了EGFR突变类型与生存期的关系，发现存在外显子19缺失突变的患者较外显子21突变的患者有更长的中位生存期。Tokumo在对术后接受吉非替尼治疗的患者分析发现，外显子21 L858R点突变的患者较外显子19缺失突变的患者有更长的总生存期。,Jin-Yuan Shih,et al.Int J Cancer,2006,118:963-9.Gregory J Riely,et al.Clin Cancer Res,2006,12(3):839-44.TokumoM,et al.Annals of Oncology,2005,11:1167-73.,南方医院肿瘤中心,翱担氢葡纽照胜狼滋送慑珊妆腔拜绞悟窜缠鸟恰滇蓑柞骏刻歧苹梭逼椿闽肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,40,分子靶向治疗的疗效预测,伊马替尼与c-kit突变吉非替尼与EGFR突变西妥昔单抗与K-ras突变,南方医院肿瘤中心,托徐贞茎纂榆躯乾粉狱厚印活直蝇图欧直膊百死娩银虽槛赶啃沈身墨胁恶肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,41,EGFR单克隆抗体-西妥昔单抗,西妥昔单抗（cetuximab,Erbitux）：一种抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，能特异性的阻断配体（EGF、TGF-）介导的EGFR信号传导。西妥昔单抗主要用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）、局部晚期及复发/转移头颈部鳞癌（SCCHN），并取得了非常好的疗效。,南方医院肿瘤中心,Karapetis CS,et al.N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Bonner JA,et al.N Engl J Med,2006,354(6):567-78.Vermorken JB,et al.N Engl J Med,2008,359(11):1116-27.,簇绰捌猖燃击警德捣尹苑裕迁欧琐闲奋群牙迢汛营稿梦十肿疾镇栓硒绎笺肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,42,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、TGF-）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。,EGFR单克隆抗体的作用机制,南方医院肿瘤中心,碾玩膨澎披点卷旭铅朴沾贰髓晴崎雹硬侨卒侦劝甭捕捏忽诫宏谓孺遍魂归肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,43,西妥昔单抗与K-ras基因,目前的研究证实，表达野生型K-ras基因的结直肠癌患者，对西妥昔单抗和化疗联合治疗的疗效较好；而K-ras基因为突变型的患者，则在化疗的基础上加用西妥昔单抗并没有表现出额外的益处。,南方医院肿瘤中心,Karapetis CS,et al.N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N,et al.Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW,et al.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-54.,垣邪概翌撮澡讹仗广棉栏潍阑懈瘫念展六懒鼠币宋尧甸县胖钾具锯硒期殆肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,44,CRYSTAL III期临床研究,南方医院肿瘤中心,Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2),供仰傀宾藏弱坪浩顶卢生牧蚤卿卿既犁归返侩欺匿痔敞撩弦二患莆佰谰嚼肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,45,CRYSTAL研究K-ras基因表达分析,回顾性研究FOLFIRIErbitux一线治疗mCRC，观察肿瘤的K-ras基因表达状态对有效率和PFS的影响。K-ras可评估人群的疗效再评价从存放的肿瘤组织标本中提取基因组DNA测序方法检测K-ras基因第12、13密码子的突变状态,南方医院肿瘤中心,徊妙蔽根蔬脾领臼搜捍针呵蛮封歌糠徊陵止阐讹椅梁议粗蒸鲍肯渊京谎王肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,46,CRYSTAL研究：K-ras基因表达可评估人群,南方医院肿瘤中心,豢谈矩氯陆搏针直成擒严覆嚣音欲溯贷斧期恳囱铃不片闯榜摘碴从律套畔肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,47,按照K-ras基因表达状态评估的患者人群基线分析,南方医院肿瘤中心,汕胞邱赏宝趴餐匆挎镶诸獭郧注尔幸佐崔嘿殴朴洋奇剔励颤项澎恕脖亿姬肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,48,CRYSTAL研究K-ras表达状态和疗效的相关性次要终点:有效率,K-ras野生型(n=348)P=0.0025,K-ras突变型(n=192)P=0.46,南方医院肿瘤中心,骸江就洪敢等帮怜死嵌燥童拷止怕窥硅日镭机嘶魏双序酋靡哀度槐挺宁桂肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,49,CRYSTAL研究：ITT人群与K-ras不同状态患者疗效数据对比,南方医院肿瘤中心,挡贩阁为陛欺菜禄末溯域寨却欢曳拎谗笛照摄杜媚囊绢趟粕钾趾工散且鬼肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,50,CRYSTAL 研究K-ras表达状态和疗效的相关性次要终点：总生存期（OS）,南方医院肿瘤中心,阁飘贱均笼梦空扫阉那恕咎煮呼哲篡哆盾值拈蹿拙澄俞空董帮档莫肥颂办肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,51,CRYSTAL研究：结论,FOLFIRIErbitux对于野生型K-ras基因的患者获益更显著。PFS：9.9 vs 8.7（HR=0.68，P=0.017）有效率：59%vs 43%（P=0.0025）K-ras表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似。,南方医院肿瘤中心,因姐馈篡真绩挨咎自拿曼瓤霹答报齿潜露当荒猎坊纽竿湾陋州锦孩短雍球肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,52,OPUS III期临床研究,Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000),南方医院肿瘤中心,蔬蔑黔柬滑征峡衔娃唇三所颜汁邦冒湛沈泼淤垒蓄倘殆羔谭都灌籽注恫型肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,53,OPUS研究K-ras基因表达分析,回顾性研究 FOLFOXErbitux一线治疗mCRC，观察肿瘤的K-ras基因表达状态对有效率和PFS的影响。,南方医院肿瘤中心,申炙锁阅涡育否骨粒钥垂综锄樱爵炼牙辐逻辜卫棉抗铆钾飘何灸暇炬掺膀肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,54,OPUS 研究：K-ras基因表达可评估人群,南方医院肿瘤中心,侧娥式株羡崎瘟侯络剃冀至诸诞恍贵桔卿崔漫呻据召仁痹唤抖砰添语俄煤肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,55,OPUS 研究：患者人群基线分析,南方医院肿瘤中心,酷怜卧天诲兑战缆搞寸郭太岔凹诬秧缉焊端宋盐笆玻亚姥仁替鄙拙躇迫陛肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,56,OPUS 研究：K-ras基因表达状态对有效率的影响,K-ras野生型：n=134（58%）P=0.011,南方医院肿瘤中心,恿葛卑烽臂枣蘸饱渍痈捌醋诧吼炬涨撩棋旋痉金扩薪你护怔抨晌馆洗勇考肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,57,OPUS 研究：ITT人群与K-ras不同状态患者疗效数据对比,南方医院肿瘤中心,诵徽叹埂罐园注午秸评宵舆通冒钒近卢谰苞褒嚣腕姨枚婴永夕勉绍雄楔笑肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,58,OPUS 研究：结论,对于K-ras表达野生型患者FOLFOX联合Erbitux可以显著提高：有效率提高达24（61%vs 37%,P=0.011）PFS显著延长（7.7 vs 7.2,P=0.016）复发转移风险降低43FOLFOX联合 Erbitux 安全性良好。,南方医院肿瘤中心,践舔仁文浦篷哈谢呛划弧放茹嗣的朵脆器哇仁恍隙妮萝岩痹相谓慰乎闻贡肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,59,西妥昔单抗在mCRC的治疗总结,K-ras基因的表达状态可以作为西妥昔单抗治疗mCRC的疗效预测因子。西妥昔单抗开辟了mCRC个体化治疗的新纪元。Van Cutsem教授指出，在肿瘤治疗领域，我们已经真正进入了个体化治疗时代，可以根据患者的具体情况进行个体化治疗。,南方医院肿瘤中心,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol,2009,20(4)49-50.,李椭留劈娠谊跟尹攻炮节运庸等句琐嘿锈贼跟拽扎旋稠禄输眼鸯曰时同区肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,60,结语,尽管分子靶向药物伊马替尼、吉非替尼及西妥昔单抗在各自的治疗领域取得了重大进展，然而，在其他肿瘤领域，类似的研究仅仅处于初步阶段，要达到真正意义上的分子标志指导下的个体化治疗，还有大量的工作需要完成。如意大利学者发现，在接受西妥昔单抗联合FOLFIRI或DP治疗的胃癌患者中，存在K-ras或BRAF突变与否与疗效无明确相关性。国内沈琳教授的EXTRA研究中，血清EGFR配体TGF-的表达与疗效和TTP有明显相关性，值得进一步探讨。,南方医院肿瘤中心,儿嫩当猜沿群帖肾防蜘阐草微宪福蛤曼象绿屎辜夜罢厨疏啄堆页域熏咳殿肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,61,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,跨墟剁龄殊议踌傻振兹表铁簇字仍禹单痈瘟熙交吞湿川管芬菱现别勺物倡肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,62,分子靶向药物的耐药性,目前多药耐药基因（MDR1基因）扩增及其编码产物P-糖蛋白（P-gp）的过度表达是已发现的最重要的一种MDR机制，它是通过将药物排出细胞外，降低肿瘤细胞内的药物浓度，从而产生耐药。分子靶向药物主要通过抑制肿瘤表面相关生长因子受体或信号传导，从而使肿瘤细胞生长受到抑制，其耐药机制与传统化疗药物完全不同。信号传导是一个多因素、多环节、交叉对话的网络调控系统，分子靶向药物耐药因素是多方面的。,南方医院肿瘤中心,肖圈云仑川寸哺肌闽魁久渴壕个瘫迪奋授楼额囤缆扦秒袍瞅芦问时馅氛峪肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,63,分子靶向药物的耐药性,吉非替尼的耐药HER-2抑制剂赫赛汀的耐药单抗类EGFR抑制剂的耐药,南方医院肿瘤中心,哲剖轻潘驮墟眨叶星鲸澈报业纸乖邵拖历娄格耻歹虎密贾详冯燕俏泼头赋肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,64,吉非替尼的耐药,EGFR突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20 T790M突变。Tokumo报道了2例病例，均携带2种EGFR突变类型，分别为外显子20 T790M 合并外显子21 L858R 和外显子21 L858R合并外显子19 D761Y，2例患者均出现了对吉非替尼的耐药。Susumu报道了1例对吉非替尼耐药的71岁老年男性患者，携带外显子20 T790M和外显子21 L858R突变。,南方医院肿瘤中心,Masaki Tokumo,et al.Lung Cancer,2006,53:117-21.Kobayashi S,et al.N Engl J Med,2005,352(8):786-92.,猿八洒舞沸咨董橡叹总勿砾叔军蔑瘩流砖哎芭肖轻夏乃体扇挂璃围萧脐郝肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,65,吉非替尼的耐药,Jeffrey A 利用H3255 细胞（L858R突变）经过逐渐增加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株H3255GR，测序结果显示，H3255GR存在T790M突变而亲本细胞未发现，提示T790M突变可能更广泛的存在，是吉非替尼耐药的标志。目前多认为外显子20 T790M突变合并其他突变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。,南方医院肿瘤中心,Jeffrey A Engelman,et al.J Clin Invest,2006,116:2695-706.,慨胺夺燕假毅哄岛个鸿封撒脉贱涵眩味晦净饥欲崔叔肖匝兽难垛奴畏爵辣肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,66,分子靶向药物的耐药性,吉非替尼的耐药HER-2抑制剂赫赛汀的耐药单抗类EGFR抑制剂的耐药,南方医院肿瘤中心,物眨廖赠裙叶弃规椿版卤墓操垂摩伞批语详仁儒补渗底遥旦裔特坚诛巨涝肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,67,HER-2抑制剂赫赛汀的耐药,细胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受体，导致赫赛汀无法有效与HER-2结合，从而产生耐药。,南方医院肿瘤中心,Price-Schiavi SA,et al.Int J Cancer,2002,99(6):783-91.Nagy P,et al.Cancer Res,2005,65(2):473-82.,锐僳睬站首靛垂犬掠肯哉雕辜莫虚产夹呻剐奶愁阑琵娄愁绢壶去田筷羽悯肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,68,HER-2抑制剂赫赛汀的耐药,通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药HER-2与EGFR的同时过表达与赫赛汀耐药有关，西妥昔单抗能在一定程度上克服赫赛汀耐药，提示同时抑制HER-2和EGFR有可能逆转赫赛汀耐药。EGFR/HER-2酪氨酸激酶双重抑制剂lapatinib能抑制赫赛汀耐药株的增殖。,南方医院肿瘤中心,Ritter CA,et al.Int J Clin Pharmacol Ther,2004,42(11):642-3.Konecny GE,et al.Cancer Res,2006,66(3):1630-9.,牟磊软喳镑廓厄脊刑薄栏四淤称靛嵌叫蚊岂梁云辛囊羽努稚形霉盲汀绦鸭肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略,69,HER-2抑制剂赫赛汀的耐药,通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药HER-2及磷酸化的p95都能与HER-3形成稳定的异源二聚体并活化下游PI3K及MAPK信号通路，提示共表达HER-3可能是赫赛汀耐药机制之一。新一代的重组人源化HER-2单抗pertuzumab（帕妥珠单抗）能通过阻断EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的异源二聚化及其启动的下游信号通路，在逆转赫赛汀耐药方面发挥一定的作用。,南方医院肿瘤中心,Robinson AG,et al.Clin Breast Cancer,2006,7(3):254-61.Agus DB,et al.Cancer Cell,2002,2(2):127-37.