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主要内容,临床药理学的概念和意义 临床药理学的发展史 临床药理学的研究内容 临床药理学的参考书目,一、临床药理学的概念,药动学,药效学,临床药理学（clinical pharmacology）是一门以人 体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体 临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系 实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。,药效学,药动学,二、临床药理学的意义,指导临床合理用药 安全、有效、经济 新药研发 药学研究 医学教育、医师培训,临床前药理毒理研究,临床药理研究,三、临床药理学的发展史,古代 神农尝百草;君有病用药,臣先尝之 现代 1930s，Harry Gold提出临床药理学概念 1950s，美国霍普金斯（John Hopkins）大学建立第一个临床研究室 1956年，美国成立临床药理学会 1970s，瑞典Karolinska医学院Huddinge医院建立了 先进的临床药理研究室 1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦 1960年后，临床药药理学术期刊，至今已有70余种,临床药理学的发展史(国内),1979年第一届“全国临床药理专题讨论会”1983年建立卫生部临床药理基地（14个）1985年中国临床药理学杂志（李家泰主编）1990s中国临床药理学与治疗学（孙瑞元主编）1997年卫生部临床药理基地考核、验收 1999年更名国家药品临床研究基地 2004年SFDA、卫生部组织基地资格认定,促进临床药理学迅速发展的原因,新药数目激增，需要加强管理与评价。种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。严重的药物不良反应事件的发生。,四、临床药理学研究内容和任务,新药的临床研究与评价 市场药物的再评价 临床药动学研究 药物不良反应监测 药物相互作用研究 教学与培训 咨询服务,现代新药开发的一般过程,生物制品,先导化合物,有效性选择性作用机制,化学合成,I期试验,（安全，药动学）,期试验,（对患者有效？）,期试验,（在实际环境下对患者安全有效吗）,期试验,（上市后监测）,2y,4y,89y,20y,1.新药临床试验,I期临床试验 是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。II期临床试验 治疗作用的初步评价阶段。III期临床试验 治疗作用的确证阶段。IV期临床试验 新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。,新药的临床研究,生物等效性试验(bioequivalence testing)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。是一种间接方法。人体试验必须获得国家SFDA批准，并遵守药物临床试验质量管理规范（GCP）。,2.市场药物的再评价,评价内容 从临床经验药物流行病学 药物经济学,期临床试验 新药疗效，不良反应，特殊人群，给药方案 老药再评价 根据临床发现问题进行评价,疗效不良反应用药方案稳定性费用,（安全、有效、经济）,3.临床药动学研究 制定合理用药方案,新药用药方案：期药动学优化老药用药方案：SD 20世纪 70年代 每日3次 t1/2 1112h，改为每日2次 代谢酶基因型个体化用药,3.临床药动学研究 治疗药物监测,测定药物的体液浓度,合理 用药,3.临床药动学研究 遗传药理学,遗传药理学（pharmacogenetics）是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。用于特定患者亚群体：提高疗效、降低不良反应。,3.临床药动学研究 时间药动学,时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。,3.临床药动学研究 新药开发,提高生物利用度提高药效/降低不良反应 研制新剂型,4.药物不良反应监测与药物警戒,药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。,5.药物相互作用,药物相互作用（drug interaction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。包括药动学和药效学两个方面。,6.教学与培训,全国医学院校普遍开设临床药理学 全国建立临床药理培训中心（5个）,7.咨询服务,合理用药新药开发医疗纠纷法医鉴定,五、临床药理学的参考书目,中文期刊和书目 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 临床药理学（第二版）李家泰主编 现代实用临床药理学 徐叔云主编 外文期刊和书目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basic and Clinical Pharmacology,第2章 临床药物效应动力学,主要内容 药物的基本作用 药物的量效关系和时效关系 药物与受体 药物与基因,第一节 药物基本作用,一、药物的基本作用,药物作用（drug action）药理效应（drug effect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition),二、药物作用的选择性,三、药物作用的两重性,药物（drug）,治疗作用（therapeutic action）,不良反应（adverse reaction）,药物的治疗作用,药物的不良反应,不良反应（adverse drug reaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应药源性疾病(drug induced disease),第二节 药物的量效关系和时效关系,一、药物的量效关系,剂量-效应关系（dose-effect relationship）量效曲线（dose-response curve）量反应(graded response)质反应(quantal response),药物作用的量效关系曲线,二、量反应的量效关系,最小有效量（minimal effective dose）半效剂量或浓度（dose or concentrationfor 50%of maximal effect,ED50或EC50）效能（efficacy）效价强度(potency)最小中毒量（minimal toxic dose）,四种利尿药的效能与效价比较,三、质反应的量效关系,半数有效量(median effective dose，ED50)：半数中毒浓度（median toxic dose,TD50）半数致死量(median lethal dose，LD50)质反应量效关系临床意义,质反应的量效曲线曲线a为区段反应率 曲线b为累计反应率C：浓度或剂量 E：阳性反应率,四、药物的安全性评价,半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)安全范围(margin of safety)：ED95TD5间距治疗指数（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 可靠安全系数(certain safety factor):CSF=LD1/ED99,治疗指数(therapeutic index),五、时效关系,时效曲线时效关系临床意义,一次用药后的时效曲线,六、药 物 的 构 效 关 系,特异性药物的化学结构与药理作用结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同,第三节 药物与受体,药物与受体,受体概念和特性受体学说作用于受体的药物分类受体的调节受体与临床用药,1.受体的概念和特性,受体(receptor)和配体(ligand)的概念受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiplevariation),2.受体学说,占领学说 备用受体学说（修正占领学说）速率学说变构学说（又称二态模型学说）,不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系 A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）,3.作用于受体的药物分类,4.受体的调节,概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。调节方式：（1）受体脱敏（receptor desensitization）（2）受体增敏（receptor hypersensitization),5.受体与临床用药,药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应（2）受体的调节变化对药效学的影响（3）内源性配体对药效学的影响（4）协同和拮抗作用 激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与 部分激动药（5）患者整体功能状态的重要性,第四节 药物与基因,药物与基因,基因治疗的类型和途径基因治疗的方式基因治疗的应用,基因治疗类型和途径,根据靶细胞的不同可分为：生殖细胞基因治疗（germ cell gene therapy）体细胞基因治疗（somatic cell gene therapy）根据基因转移的途径可分：ex vivo法 又称在体转移in vivo法 又称为活体直接转移,基因治疗的方式,基因置换基因添加基因干预导入自杀基因基因修饰,基因治疗应用,遗传性疾病的基因治疗 1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验恶性肿瘤的基因治疗 免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗病毒性感染疾病的基因治疗 病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗其他疾病的治疗 帕金森病、亨廷顿病的基因治疗,基因治疗的问题与展望,难以获得真正有治疗作用的基因。基因转移效率低。外源基因的表达难以在体内精确调控。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。随机整合潜在的威胁。安全性和伦理学等问题。,第3章 临床药物代谢动力学,主要内容 药物的体内过程 药物代谢动力学参数 临床给药方案的拟定与调整,第一节 药物的体内过程,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学（Clinical parma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。,药物的体内过程,一、药物的转运机制与转运体,被动转运 滤过 简单扩散载体转运 主动转运 易化扩散,一、药物的转运机制与转运体,药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP,药物转运体,转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。,药物转运体（举例）,P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrug resistance 1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。,P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用,引自：Lemahieu W,Maes B.Current Enzyme Inhibition,2007;3:217-241.,二、药物的吸收,药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。,药物在胃肠道的吸收,影响药物自胃肠道吸收的因素,药物方面因素 机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination）,其他途径的吸收,注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮肤和黏膜吸收,三、药物的分布,药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。,影响药物分布的因素,组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障,四、药物的代谢,药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合,药物代谢酶：CYP450酶,CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在=450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。,肝CYP酶比例,影响药物代谢的因素,遗传因素：多态性 环境因素：酶抑制与诱导食物与营养状态 年龄与性别 病理因素,药物代谢酶基因多态性,异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性 UGT酶系及其多态性,CYP酶的诱导剂与抑制剂,五、药物的排泄,药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。,肾排泄,肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收,第二节 药代动力学参数,速率过程与速率常数,一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数,一级动力学vs零级动力学,房室模型(compartment model),概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统,一室模型与二室模型的比较,一室模型,二室模型,C，V,X0,K,中央室XC，VC,X0,K10,周边室Xp，Vp,K12,K21,一室模型与二室模型的比较（静脉注射）,K代表消除速率常数,一房室模型（血管外给药）,二房室模型（血管外给药）,C，V,X0,K,中央室XC，VC,X0,K10,周边室Xp，Vp,K12,K21,一室模型与二室模型的比较,Ka,Ka,Ka代表吸收速率常数,静注二室一级动力学模型,C(ng/ml),log C,t(h),t(h),相,相,药动学参数,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）表观分布容积（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线,t(h),C(mg/L),Cmax,AUC,tmax,AUC可代表被吸收到体内的总药量,AUC的计算梯形法,梯形法,AUC的计算积分法,静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型,表观分布容积（Vd）,设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。,Vd的计算,静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型,Vd的应用,估算血容量及体液量。反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：0.6L/kg；药物Vd为0.10.3/kg，表明药物不易进入组织；药物Vd0.6kg，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。,半衰期（t1/2）,生物半衰期（biological half-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期（plasma half-life time）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。,t1/2的计算,一室模型 二室模型当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。,清除率（CL）,指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。总清除率 CL总=CL肾+CL肾外,CL的计算,根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药：血管外给药：,CL的计算,根据药物中央室分布容积与药物消除速率常数的乘积计算 一室模型：CL=KVd 二室模型：CL=K10V1,CL的计算,根据药物的消除机制计算 药物肾清除率（CLR）：指每分钟有多少毫升血浆中的药物被肾清除。当药物部分或全部以原形从肾排泄时，可以下式计算 CLR：,U为尿内药物浓度，V为每分钟尿量，C为血浆中药浓度,稳态及稳态药动学参数,定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state）。一般给药后45个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。,多次静脉注射给药后的药-时曲线,稳态的主要药动学参数,稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：(CSS)max最低稳态血药浓度：(CSS)min平均稳态血药浓度：Cav积累系数：R负荷剂量：DL,积累系数（R）,用来反映多次给药后，药物在机体内的积累程度。药物的积累程度与药物本身的消除速率常数或半衰期以及给药间隔时间有关。,维持剂量（Dm）与负荷剂量（DL),药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量。临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平，称为负荷剂量。,DL 的计算,静脉注射给药：血管外给药：当=t1/2时,两个公式均可简化为：DL=2Dm,生物利用度（bioavailability）,概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类 绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr),绝对生物利用度（F）,F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。,相对生物利用度（Fr),指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比,血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）,Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间,在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快,吸收速率对血药浓度的影响,三种制剂的药-时曲线比较,最小中毒浓度MIC,最小有效浓度MEC,1,2,3,第三节 临床给药方案的拟订与调整,给药方案的调整,给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。给药途径的选择不同给药方案的拟订个体化给药方案的调整,给药途径的选择,静脉内给药血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药,静脉注射,药动学特点:吸收完全，生物利用度100%起效快、起始浓度高 血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。,静脉滴注,药动学特点 吸收完全，生物利用度100%；血药浓度波动小。适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。,血管外给药,药动学特点：血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响生物利用度：肌内皮下口服吸收速率：一般规律，肌内注射皮下,单次给药方案的拟订,静脉注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 剂量的确定 D=CVdekt,单次给药方案的拟订,恒速静脉滴注给药,恒速静脉滴注给药时，如果滴注速率k0，整个滴注时间为T,单次给药方案的拟订,血管外给药,多次给药方案的拟订,多次静脉注射维持剂量的确定,多次给药方案的拟订,多次静脉注射维持剂量的确定,多次给药方案的拟订,多次静脉注射给药间隔时间的确定,多次给药方案的拟订,多次静脉注射负荷剂量的确定,多次给药方案的确定,多次血管外给药,求D,给药方案的调整,多次静脉滴注给药维持剂量滴注速率,T为滴注持续时间,给药方案的调整,多次静脉滴注给药给药间隔时间负荷剂量如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么,实际应用中的给药方案,给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当t1/2 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。治疗窗较宽并且t1/2在6 24 h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。当t1/2 6 h，如果考虑重复给药，则治疗浓度范围要求有比较宽。初始剂量等于维持剂量。,个体化给药方案的剂量调整,个体化给药方案调整内容：药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量。剂量调整 根据分布性质作剂量调整；根据药物处置变化作剂量调整。,根据分布性质作剂量调整按体表面积计算用药剂量,儿科用药肥胖患者癌症患者,小儿用药剂量的计算,体表面积=0.0061身高(cm)+0.0128体重(kg)0.1529,根据药物处置变化作剂量调整,肝病给药方案的调整：主要通过TDM肾病给药方案的调整：肌酐清除率法,肾功能异常患者的剂量调整,成人和儿童肌酐清除率的估算,调整维持剂量,调整肾功能不全病人的维持剂量的最简单的方法是维持稳态的平均未结合药物浓度。,第4章 药品的注册与管理,主要内容药品及其特殊性药品注册新药申报与审批药品管理,第一节 药品及其特殊性,一、药品的分类,现代药和传统药处方药和非处方药国家基本药物、基本医疗保险药品目录和特殊管理的药品药品、假药和劣药,二、药品的特殊性,与人的生命关联性医用专属性作用两重性高质量性高专业性缺乏需求价格弹性限时性,三、药品的质量特征,有效性（effectiveness）安全性（effectiveness）稳定性（stability）均一性（unifarnity）经济性（economy）,第二节 药物注册,一、药品的注册分类,（一）中药、天然药物注册分类（二）化学药物注册分类（三）生物制品注册分类,（一）中药、天然药物注册分类,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。,（二）化学药物注册分类,1.未在国内外上市销售的药品。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,（三）生物制品注册分类,1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。,（三）生物制品注册分类,8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品。11.首次采用DNA重组技术制备的制品。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。,二、药品注册申请的分类,1.新药申请2.仿制药申请3.进口药品申请4.补充申请5.再注册申请,三、药品注册基本要求,1.研究数据2.监督检查3.专利及其权属状态的说明4.特殊审批5.技术支持 6多单位联合研制新药的申请7.引用文献,第三节 新药申报与审批,第四节 药品管理,一、药品质量管理规范,（一）药物非临床研究质量管理规范（good laboratory practice，GLP）（二）药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）（三）药品生产质量管理规范（good manufacturing practice,GMP）（四）药品经营质量管理规范（good supply practice,GSP）,GCP保障受试者权益措施,1.伦理委员会（ethics committee）2.知情同意书（informed consent form）,二、药品的分类管理,处方药和非处方药非处方药遴选原则非处方药的专有标识非处方药的使用注意事项,处方药与非处方药的区别,非处方药遴选原则,应用安全疗效确切质量稳定使用方便,非处方药使用注意事项,1.检查所选药品的批准文号、注册商标、OTC标识和药品说明书2.注意药品的内外包装、有效期、失效期和生产批号3.注意药品的外观4.认真仔细地阅读说明书5.严格按照说明书用药,非处方药使用注意事项,6.按要求贮藏药品。7.按疗程购买、服用药品，防止滥用。8.出现药品严重不良反应应向当地药品不良反应检测中心报告。9.切忌无病预防用药，尤其是孕妇。10.注意药物相互作用。11.关注非处方药目录变化。,第5章 药物临床研究,主要内容 药物临床研究的基本条件 I期临床试验研究 临床随机对照试验研究人体生物利用度和生物等效性研究,第一节 药物临床研究的基本条件,临床试验（clinical trial）定义,指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。,药物临床研究的基本条件,新药临床研究的申报与批准：新药在进行临床试验之前，应完成系统的药学、药理学及毒理学研究，然后呈报国家食品药品监督管理局审批。新药的临床研究经批准后在国家药物临床试验机构进行。,药物临床研究的基本条件,临床试验单位及研究人员应具备的条件：新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件；药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。,药物临床研究的基本条件,药物临床试验中必须遵循的原则：必须完成临床前研究；临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与；必须制订出完整的、详细的临床研究方案；临床试验方案必须获得伦理委员会的批准；受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定；试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。,药物临床研究的分类,I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。,药物临床研究的分类,III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查提供充分的依据。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,药物临床研究的分类,生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学意义的人体试验。,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类1和2的新药：临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为2030例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。属注册分类3和4的新药：应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，不吸收的口服制剂可免人体药代动力学研究。,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类5的新药：口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为1824例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；单一活性成分注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组分注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类6的新药：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18 24例；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。,第二节 期临床试验研究,期临床试验的目的,研究人体对新药的耐受程度，确定药物的安全剂量范围及其药代动力学特征，为期临床试验安全有效的用药方案的制定提供科学的依据。,期临床试验的内容,人体耐受性试验：观察人体对药物的耐受程度，也就是研究人体对新药的最大耐受量或最大安全剂量以及试验期间产生的不良反应，是人体的安全性试验。人体药代动力学研究：通过给药后药物在人体体液（血浆、尿液等）浓度的动态经时变化特点，研究新药的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的规律。,人体耐受性试验设计与要求,受试对象：选择年龄18 40岁的健康志愿者（必要时也可选择少量轻症患者）为受试对象；通常男女各半，试验人员应注意性别与药物耐受性有无明显差异。试验前经体检验证符合要求者方可参加试验。某些药物因毒性反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、抗心率失常药及降血压药等），可直接在患者进行试验。,人体耐受性试验设计与要求,初始剂量的确定方法：有同样药临床耐受性试验资料，取其1/2起始量作为初始剂量；有同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量作为初始剂量；同类药临床有效量的1/10作为起始量；无临床试验相关资料，可用临床前动物试验结果推算，Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。改良Black well法：两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，这四者中取其最低量。Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1%2%及同类药物临床治疗量的1/10。,人体耐受性试验设计与要求,最大剂量的确定方法：以临床应用的同类药（或结构接近的药物）单次最大剂量；采用临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10；）采用临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的1/5 1/2。,标准体重动物的由动物a到动物b的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）,注：例1 已知150 g（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。例2 已知20 g（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。例3 已知8 kg（标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（1）查表2，犬a行，小鼠b列的Rab=6.67，故20 g小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（2）现22 g小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重W标=20 g，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于31 46 g的老龄鼠。,人体耐受性试验设计与要求,试验分组及剂量递增：在初始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组为宜；剂量组间开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30%+35%；试验时，剂量由小到大，逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验；在低剂量时，每组可仅试验2 3例，接近治疗量时，每组6 8例。,人体耐受性试验设计与要求,给药途径：应与预期的临床用药一致。观察指标：全面的临床（症状、体征）及室验室检查等。其他：为了排除研究过程中暗示产生的头晕、胃肠道不适等主观症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用安慰剂（双盲法）；统计学分析应与临床实际相结合；要重视个例的检测数值异常。,人体药代动力学研究设计与要求,受试对象：每组受试者要求8 12例，其余与人体耐受性试验相同。剂量设计：在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围；通常设低、中、高三个剂量。高剂量必须接近或等于人体耐受性试验确定的最大安全剂量；中剂量宜为预期的临床常用剂量。,人体药代动力学研究设计与要求,给药途径：应与预期的临床用药一致。分析方法：应选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要测定原形药或/及其活性代谢物的血、尿浓度。分析方法确证要求：特异性；标准曲线和定量范围；定量下限；精密度与准确度；样品稳定性；提取回收率；质控。,人体药代动力学研究设计与要求,血浆样本采集单次给药：用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2 3个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要3 5个采样点。一般不少于11 12个采样点。多次给药：连续测定3次（一般为连续3天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度，采样点最好安排在早上空腹给药前。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药）。,人体药代动力学研究设计与要求,尿液样本采集：应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样；每次应排空膀胱，并记录总尿量；取样点应根据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括人体药代动力学时间点的全过程。,人体药代动力学研究设计与要求,药代动力学参数的估算和评价：根据血药浓度-时间数据进行药代动力学参数的计算；主要药代动力学参数，单次给药有：tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC0t，AUC0，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次给药有：tmax、(Css)min、(Css)max、(Css)av、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对期临床研究方案提出建议；从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。,第三节 临床随机对照试验研究