TKI临床应用进展李军民文档资料.ppt

第一部分,CML患者的一线治疗伊马替尼,CML治疗的进程,2012,TKI施达赛中国上市,马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率,Hehlmann R,et al.The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.,羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月,干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率,Guilhot F,et al.N Engl J Med.1997;337:223-229.,使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低,干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。,CML 发病机制：费城染色体,CML karyotype image courtesy of John Kimball,2004.1.Nowell PC.Science.1960;132:1497.2.Rowley JD.Nature.1973;243:290-293.3.Sawyers CL.N Engl J Med.1999;340:1330-1340.,CML 是第一个被证实存在遗传学异常的肿瘤1与9,22号染色体易位引起的费城染色体相关295%的CML患者存在费城染色体3,具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,BCR-ABL：Ph+CML的确切病因和关键的驱动因素,激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如：PI3K这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖诱导细胞增殖抑制细胞调亡改变黏附通路,ADP=adenosine diphosphate;ATP=adenosine triphosphate;P=phosphate.Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.,P,P,P,P,P,ATP,Bcr-Abl,患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息,Ara-C：阿糖胞苷；INF-：-干扰素；SCT：干细胞移植,OBrien et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2008;112:Abstract 186.Oral presentation.,IRIS研究设计,IRIS 8-年随访数据更新结果,Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,*由于不耐受(0.7%)，以及在12个月时未获得MCyR或出现疾病进展(1.8%)包括违背研究方案、给药问题、程序异常或失访,IRIS 8-年随访数据更新结果：年事件率 伊马替尼治疗组,Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,第8年时的预估EFS=81%在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡第8年时未进展至AP/BC率=92%,IRIS 8-年随访数据更新结果：总生存（意向性治疗）伊马替尼治疗组,Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,自随机分组开始的时间（月）,生存：与CML相关死亡,总生存,存活率（%）,各指南均将伊马替尼作为初诊CML患者 治疗的一线选择,1.NCCN2.ELN3.中国慢粒指南,小 结,伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到19年CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天,伊马替尼一线治疗耐药或不耐受,第二部分,IRIS研究*中约一半患者终止治疗,随机伊马替尼治疗(n=553;100%),终止伊马替尼治疗*(n=249;45%),仍接受伊马替尼治疗(n=304;55%),因有效性(n=77;13.9%),其它(n=142;26%),*8年随访数据,*Patients may have continued imatinib off study.Deininger M,et al.ASH 2009;Poster Presentation 1126.,约15%的患者在伊马替尼治疗中产生耐药,Druker B,et al.NEJM.2006;355:2408-2417.Radich J,et al.Haematologica.2008;93（s1）:55.Saglio G,et al.J Clin Oncol.2008;26（15s）:387s.,15%,IRIS 5年随访,患者百分比（%）,伊马替尼治疗,伊马替尼耐药,85%,7%,8%,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,2009 欧洲白血病专家组推荐,Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.,*CCA：克隆性染色体异常。,16,未达到治疗目标的患者依然存在疾病进展风险,IRIS研究7年随访数据显示，接受伊马替尼治疗未获得满意疗效的患者疾病进展的风险更高如果患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅1-2年,OBrien SG,et al.Blood.2008;112(11):Abstract 186.Cortes JE,et al.Cancer.2006;106(6):1306-1315.,约50%的患者未达到治疗目标,17,伊马替尼治疗不耐受导致CML患者中断治疗,IRIS研究显示，伊马替尼治疗不良事件常见，导致患者中断治疗,IRIS研究中报告的常见不良事件包括：,Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):Abstract 1126.Druker BJ,et al.N Engl J Med.2006;355(23):2408-2417.,18,Bcr-Abl仍是CML疾病进展的关键靶点,Al-Ali HK,Heinrich M,Lange T,et al.Hematol J.2004;5:55-60.Shah NP,Nicoll JM,Nagar B,et al.Cancer Cell.2002;2:117-125.Deininger M,Buchdunger E,Druker BJ.Blood.2005;105:2640-2653.,伊马替尼成功治疗CML患者，证实了Bcr-Abl是CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加速期CML患者而言，治疗反应的丧失或耐药90%是由Bcr-Abl重新激活所引起在接受伊马替尼治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致,伊马替尼耐药原因分析,突变影响程度或有不同涉及约50%患者基因扩增或蛋白过度 表达涉及约7-10%患者,SRC家族激酶细胞药理学其他通路Wnt,notchAutocrine factors,Courtesy of M.Talpaz,MD.,BCR-ABL依赖:,BCR-ABL非依赖:,临床上使用伊马替尼比二代TKI更容易出现突变,与伊马替尼相比，二代TKI相关的突变类型少，显示潜在的优势3,4,1.Apperley J.Lancet Oncol 2007;8:101829 2.Branford S,et al.Blood 2009;114:542635,3.von Bubnoff N,et al.Blood 2006;108:1328334.Bradeen HA,et al.Blood 2006;108:23328,伊马替尼耐药发生率随疾病进展而升高,Lahaye T,Riehm B,Berger U,et al.Cancer.2005;103:1659-1669,最大程度的抑制BCR-ABL降低疾病进展的风险,一线使用伊马替尼治疗，如果应答延迟会增加疾病进展的风险1BCR-ABL 推动CML疾病的进展2BCR-ABL表达增加会导致CML疾病进展3CML细胞中,BCR-ABL刺激细胞增殖、DNA破坏等导致了基因不稳定性,体现在:克隆演变4BCR-ABL基因增殖2BCR-ABL激酶域突变5BCR-ABL在疾病进展所起的重要作用提示：尽早极大降低BCR-ABL（+）肿瘤细胞水平，能取得最佳的治疗效果2,4.Cortes J,et al.Hematol Oncol Clin North Am 2004;18:671845.Soverini S,et al.J Clin Oncol 2005;23:41009,1.Quintas-Cardama A,et al.Blood 2009;113:6315212.Hehlmann R,et al.Haematologica 2008;93:176517693.Barnes D,et al.Cancer Res 2005;65:89129,CML中国指南伊马替尼耐药或不耐受的治疗方案,3月：未达到完全血液学反应(CHR)6月：未达到细胞遗传学反应(CyR)12月：未获得部分细胞遗传学反应(PCyR)18月：未获得完全细胞遗传学反应(CCyR)治疗任何时期：血液学复发(CHR丧失)丧失获得的细胞遗传学反应（CCyR）出现BCR-ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常,评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析,更换二代TKISCT评估临床试验,CML患者的二线治疗：选择第二代酪氨酸激酶抑制剂,第三部分,欧洲白血病网（ELN）最新推荐,对于伊马替尼400mg/d初始治疗失败的患者，推荐采用第二代TKI抑制剂治疗；伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义：3个月未达到CHR 6 个月未达到CyR12个月未达到PCyR18个月未达到CCyR任何时间,丢失之前达到的CCyR或CHR疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变,NCCN最新版治疗指南推荐,对于伊马替尼400mg/d初始治疗患者，出现以下事件推荐患者接受第二代TKI抑制剂治疗：3个月未达到血液学反应或者血液学复发 6 个月未达到CyR 12个月未达到PCyR或者细胞遗传学复发 18个月未达到CCyR或者细胞遗传学复发,什么时候换二代TKI抑制剂,慢性期,加速期,急变期,二代TKI抑制剂,伊马替尼,慢性期失败:12个月没有达到PCyR失去曾经获得的CCyR或CHR,二代TKI抑制剂,替换第二代酪氨酸激酶抑制剂：必须解释的两个问题,为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性,必须解释的两个问题,为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性,Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,IRIS 8-年随访数据更新在第12个月获得PCyR 与 未获得PCyR的患者的比较,在12个月获得PCyR的患者中约有80%的患者随后获得CCyR在12个月获得PCyR的患者在今后更易获得稳定的CCyR，而非出现事件在12个月时未获得PCyR的患者以后发生事件的机率明显增加，而且累计的CCyR率仅为24%,1009080706050403020100,1009080706050403020100,12个月未PCyR的患者，仅36%的患者在60个月时获得CCyR,Baccarani M,et al:Presented at ASH 2006.Poster#2138.,自随机分组开始的时间（月）,获得CCyR的患者百分比（%）,36%,必须解释的两个问题,为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性,IRIS 6 年：失败高发于治疗的最初3年,Hochhaus A.et al,Blood.2007;110,11.Abstract 25.ASH 2007 Oral Presentation,1st,2nd,3rd,4th,5th,6th,年发生率（%）,年,IRIS 7 年：最初3年发生事件患者的中位生存,生存率（%）,随机化接受伊马替尼治疗的所有患者7年OS为OS86%最初3年发生事件（不包括死亡）的患者第7年的OS为43%,43%,自研究治疗出现事件的时间（月）,Stephen G OBrien.et al,Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2008;112:Abstract#186.,两个问题的解答,为什么12个月必须达到PCyR?12个月达到PCyR的患者，以后更容易获得稳定的CCyR 12个月没有达到PCyR的患者，以后获得CCyR的机会很小，而疾病 进展的风险很高伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性一旦患者出现此类事件，生存率下降一倍,CML患者的二线治疗选择1尼洛替尼疗效,第四部分,尼洛替尼（达希纳）第二代酪氨酸激酶抑制剂,OHare T et al.Cancer Cell.2005;7:117-119.Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.Tasigna Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2007.,尼洛替尼（达希纳）的分子结构是在伊马替尼的基础上进行了改进，以便优化与ATP结构域的结合尼洛替尼（达希纳）对ATP结构域要求没有伊马替尼严格，更具“柔韧性”，因此与其结合更紧密，可以克服对伊马替尼耐药的基因突变,在一定浓度范围内（3000 nM），尼洛替尼（达希纳）对其他可评估的激酶（包括Src,FLT3,VEGFR,EGFR,InsR,RET,MET,IGFR等）无显著影响,Mestan.Blood 2004;104（546a）:Abstract 1978Weisberg.Cancer Cell 2005;7（129）.,尼洛替尼（达希纳）：强效精准抑制 Bcr-Abl,伊马替尼治疗失败的CML慢性期患者换用尼洛替尼疗效显著,40,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,2009 欧洲白血病专家组推荐,Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.,*CCA：克隆性染色体异常。,41,2101试验：研究背景与基线特征,患者人群伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP成人患者,le Coutre PD,et al.Blood.2011;118(21):1610 abstract 3770.Kantarjian HM,et al.Blood.2011;117(4):1141-1145.,研究中伊马替尼不耐受的患者在入组时要求未达到MCyR,42,2101试验：48个月随访结果PFS达57%,未进展至AP或 BC的患者，%,自治疗开始的时间（月）,100,90,80,70,0,30,24,18,12,6,0,48,42,36,60,50,40,30,20,10,(3)基线未获得CHR的患者,删失观察,(1)所有患者,(2)基线获得CHR的患者,基线获得完全血液学反应（CHR）的患者PFS率显著高于基线未获得CHR的患者，分别为71%、49%（P=0.001）,AP：晚期；BC：急变期；CHR：完全血液学反应,le Coutre PD,et al.Blood.2011;118(21):1610 abstract 3770.,43,le Coutre PD,et al.Blood.2011;118(21):1610 abstract 3770.,2101试验：48个月随访结果OS达78%,基线存在敏感突变与存在不敏感突变（Y253H、E255K/V或F359C/V，n=27）的患者48个月时的OS率无统计学显著差异，分别为74%vs 71%（P=0.804）,存活患者,自治疗开始的时间（月）,30,24,18,12,6,0,48,42,36,(3)存在基线突变的患者,删失观察,(1)所有患者,(2)不存在基线突变的患者,44,尼洛替尼（达希纳）A2101研究中CP期患者结果,1.0个月:达到CHR中位时间2.8个月:达到MCyR中位时间（范围，0.9-28）3.3个月:达到CCyR中位时间（范围，0.9-27）在59%的患者中达到MCyR，其中74%的患者达到CCyR24个月时患者的预估OS为88%,CCyR，完全细胞遗传学反应；CHR，完全血液学反应；MCyR，主要细胞遗传学反应。,患者百分比（%）,Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.,尼洛替尼（达希纳）A2101研究中AP期患者结果,1.0个月：达到HR中位时间2.8个月：达到MCyR中位时间24个月时患者的预估OS为67%,HR:血液学反应,MCyR:主要细胞遗传学反应,CCyR:完全细胞遗传学反应,患者百分比（%）,Le Coutre,et al.2009,ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.,伊马替尼疗效欠佳的CML慢性期患者换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应,47,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,2009 欧洲白血病专家组推荐,Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.,18个月内获得MMR的患者在7年时无一例患者出现疾病进展18个月内获得MMR的患者才有机会获得更深程度的分子学反应,*CCA：克隆性染色体异常。,48,ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML-CP患者207例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗2例患者确认丧失MMR（每组各1例）,ENESTcmr研究：换用尼洛替尼治疗更多分子学获益,获得MMR，%,P=.006,Hughes TP,et al.Blood.2011;118(21):1184-1185 abstract 2755.,获得MMR,24,28,P=0.006,尼洛替尼400 mg BID伊马替尼400-600 mg QD,49,随访12个月,Hughes TP,et al.Blood.2011;118(21):1184-1185 abstract 2755.,尼洛替尼治疗达到MR4.5的患者数是伊马替尼的两倍（针对基线时未获得MR4.5的患者）,ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML-CP患者207例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗,50,换用尼洛替尼治疗，患者获得更深程度的缓解,加入中位值，白线延长到第25-75分位,随访12个月,Hughes TP,et al.Blood.2011;118(21):1184-1185 abstract 2755.,未检测到水平,BCRABL比率(%),10,1,0.1,0.01,基线,自随机分组开始的时间（月）,n=103,n=102,n=98,n=101,n=90,n=99,n=88,n=100,n=87,n=98,3,6,9,12,尼洛替尼,伊马替尼,0.001,51,小 结,对于伊马替尼400mg/d初始治疗的CP期患者，出现以下事件应该转入尼洛替尼（达希纳）治疗：12个月未达到 PCyR任何时间，丢失之前达到的 CCyR 或 CHR慢性期失败患者接受尼洛替尼（达希纳）治疗的疗效比AP期好不推荐尼洛替尼（达希纳）用于BC 期,CML患者的二线治疗选择2达沙替尼疗效,第五部分,施达赛(达沙替尼)是什么？,一种靶标多种致癌性酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)1达沙替尼的结构与伊马替尼不同，可与活性及非活性BCR-ABL结合（伊马替尼仅与非活性构象结合）1,3,1.SPRYCEL(dasattinib)US PI.Oct 2011;2).Gleevec(imatinib)US PI.Jan 2012;3).Talpaz M.N Engl J Med 2006;354:2531-41,治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂,尼洛替尼,施达赛 BMS-354825,达沙替尼结合ABL激酶,BMS Privileged and Confidential Information.For Internal Purposes Only,56,施达赛,患者具有已知的对于伊马替尼高度耐药的特定BCR-ABL 突变:L248V,G250E,Q252H/R,Y253H/F,E255K/V,T315I/D,F317L,H396P/R均被排除,主要终点=第12周 MCyR；次要终点=任意时间的MCyR和CHR，MCyR持续时间；达沙替尼中位口服剂量为105（42-177）mg/d，伊马替尼为796（358-800）mg/d；,START-R试验：与大剂量伊马替尼头对头比较,1.Kantarjian H et al.Blood.2007;109:5143-5150.2.Adapted from Kantarjian H et al.Presented at ASH.Atlanta.USA,57,START-R：12周缓解率（主要终点）施达赛优于大剂量伊马替尼,Kantarjian HM,et al.Cancer.2009;115:413647,58,%,MMR:0.1%BCR-ABL/control by RQ-PCR,P=0.017,START-R：24个月缓解率 施达赛明显优于大剂量伊马替尼,P=0.0025,P=0.028,Kantarjian HM,et al.Cancer.2009;115:413647,P=0.034,59,施达赛疗效更持久 更多患者在18个月保持细胞学缓解,进展:WBC 升高,失去 CHR/MCyR,证实 AP/BP或死亡,%,月,Kantarjian HM,et al.Cancer.2009;115:413647,60,START-R：24个月PFS 施达赛明显优于高剂量伊马替尼,P=0.0012,Kantarjian HM,et al.Cancer.2009;115:413647,24mPFS=65%,24mPFS=86%,进展定义为白细胞增加，失去CHR/MCyR，进展为AP/BP，死亡,61,%,施达赛：FORTE 研究(CA180-211),伊马替尼初始剂量,1.IM调整的剂量，记录调整剂量的原因 2.确认医者的IM耐药/不耐受的记录与IM的剂量调整相关,取得导致换用达沙替尼的检测数据*,获得反应数据,入组治疗,前瞻性随访,从诊断伊马替尼耐药/不耐受到开始达沙替尼的治疗间隔时间,伊马替尼 治疗时间,CML 确诊,伊马替尼加量/减量,开始达沙替尼治疗,*测试结果包括血液学、细胞遗传学和分子学测试的结果。,2011 ASH,何时换药 对预后有影响么？,开放、非干预性、国际多中心研究(12个欧洲国家124所医院),FORTE研究设计,可评估患者(n=457)Imatinib 耐药(n=352,77%)Imatinib 不耐受(n=176,39%)*71例患者(16%)同时对伊马替尼耐药及不耐受,未评估患者(n=92)不合格(n=25)数据不足(n=67),完成试验人数(n=440)Imatinib 不耐受(n=170,97%),早期停药(n=17)Imatinib 不耐受(n=6,3%)失访(n=1)其他(n=5),*包括161位患者的主要目标分析评估,总患者数(N=549),2011 ASH,研究IM不耐受患者换药时机对预后的影响,3%（1例失访4例其他）,CCyR在一线使用伊马替尼和二线使用达沙替尼相似,IM不耐受及全部人群的MR均在二线使用达沙替尼时更高,FORTE 研究(CA180-211),注：分子学缓解（MR）包括主要分子学缓解（MMR）和完全分子学缓解（CMR）,64,伊马替尼不耐受患者，早期换药带来更佳疗效,患者缓解的百分比（%）,从伊马替尼不耐受到开始达沙替尼治疗的时间（月）,2011 ASH,缩短IM不耐受到开始施达赛治疗的间隔时间有更高的分子学缓解每推迟施达赛治疗一个月，平均降低施达赛的缓解率4%,(n=161),对达沙替尼的最佳反应,CA180-034试验：慢性期患者的III期剂量优化研究,治疗662例,100 mg QD(n=165),140 mg QD(n=163),50 mg BID(n=167),70 mg BID(n=167),100 mg,140 mg,慢性期CML对于伊马替尼治疗耐药缓解不理想不耐受,随机 670例,Shah NP et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6512),139个国际中心入组:July 2005March 2006中位治疗时间:29.2 个月(范围:154)随访:60个月,CA180-034研究：50患者达到CCyR的最佳缓解,aCHR 与CyR至少持续24个月（每个剂量方案）。Ph()/BCR-ABL(+)的患者(n=14)不计入CyR统计。,%,100 mg QD,70 mg BID,140 mg QD,50 mg BID,Shah N,et al.ASCO 2010,abstract 6512,034研究6年随访：100mg QD组极少进展至AP/BP期,6年随访结果分析：100mgQD组中进展至AP/BP期的情况：占全部患者的比例:10/166(6%)伊马替尼耐药患者的比例:9/124(7%)伊马替尼不耐受患者的比例:1/43(2%),进展到AP/BP期的比例%,年,n=2,n=2,n=4,n=1,n=0,n=1,100,CA180-034研究6年随访结果,CA180-034研究6年随访：无进展生存率,0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,72,月,无进展比例（%）,167,138,108,87,72,56,11,167,127,93,64,53,40,12,168,131,93,80,67,56,17,168,127,103,80,67,55,11,100 mg QD,140 mg QD,50 mg BID,70 mg BID,Patients at risk,总人群,CA180-034研究6年随访结果,CA180-034研究6年随访：总生存率,6年随访中累计因病死亡率:12.5%,总人群,12,24,36,48,60,72,167,154,143,137,120,107,34,167,150,141,126,118,103,34,168,153,140,124,114,99,37,168,150,136,123,107,96,27,100 mg QD,140 mg QD,50 mg BID,70 mg BID,Patients at risk,0,0,20,40,60,80,100,生存率（%）,月,CA180-034研究6年随访结果,报告有2例长期肺动脉高压患者。该两例患者经过右心导管诊断后，研究者认为该事件与达沙替尼治疗无关,25.3,31.1,48.5,47.3,46.7,41.3,37.0,32.8,33.2,23.6,22.4,25.5,23.7,17.0,2.5,6.1,0.6,3.0,4.3,4.3,2.4,1.8,2.4,3.0,0.6,0.6,0.0,所有级别,3/4级,5.3,CA180-034研究6年随访结果,施达赛 100mgQD的非血液学不良反应(n=165),百分比,G3/4血液学不良反应发生率,2年生化指标异常,_ _,施达赛 100mgQD剂量的3/4级不良反应(n=165),36.4,23.6,12.7,CA180-034研究6年随访结果,百分比,探索性分析：强效抑制BCR-ABL水平的患者预示预后更好,289,241,202,172,146,40,173,109,76,58,36,6,10%,10%,Patients at risk,325,228,12,24,36,48,60,72,月,0,0,20,40,60,80,100,无进展比例（%）,3,64%,26%,全部患者,P.0001,10%,10%,CA180-034研究6年随访结果,施达赛快速强效，3个月59%的患者BCR-ABL水平降至10%以下,探索性分析：3个月BCR-ABL水平作为生存率的基线因素的作用,a 数据未公布,Patients at risk10%10%,月,0,20,40,60,80,100,无进展生存率（%）,0,20,40,60,80,100,生存率（%）,64%,26%,83%,59%,P.0001,P.0001,无进展生存率,总生存率,10%,10%,10%,10%,CA180-034研究6年随访结果,在3个月达到BCR-ABL10%患者的PFS显著高于较未达到的患者，且该因素与基线基因突变a、部分细胞学缓解a和完全血液学缓解a因素无关。,月,小结：,CML最佳的疗效取决于早期最强而有效的治疗施达赛是唯一拥有长达6年随访数据(CP-CML)的二代TKI100mg QD因疗效持久且不良反应少作为CP-CML的推荐剂量，其6年OS为71%，PFS为49%探索性分析发现施达赛治疗伊马替尼耐药/不耐受患者快速强效:3个月时59%患者BCR-ABL水平10%，而早期较好的分子学反应同样预示更好的预后,CML患者的二线治疗：如何选择第二代酪氨酸激酶抑制剂,第六部分,二代TKI的合理选择,二代TKI：尼洛替尼,Deininger MWN,et al.Pharmacol Rev.2003;55:401-423.Kelly K,et al.Targ Oncol.2009;4(2):99-105.,伊马替尼和尼洛替尼与7个靶点结合,Bcr-Abl是唯一被证实的CML慢性期的治疗靶点尼洛替尼优先抑制Bcr-Abl，并且与其非活化构象结合，获得疗效的同时，非靶向不良事件发生率低,78,达沙替尼与50个靶点结合，导致更多不良事件达沙替尼优先抑制Src最初作为一种免疫抑制剂设计Src仅在CML急变期发挥作用更易导致非靶向不良事件的发生,Quintas-Cardama A,Kantarjian H,Cortes J.Nat Rev Drug Discov.2007;6(10):834-848.Kelly K,et al.Target oncol.2009;4(2):99-105.,Giles FJ,et al.Leukemia.2009;23(10);1698-1707.Quintas-Cardama A,et al.J Clin Oncol.2007;25:3908-14.Sillaber C,et al.Eur J Clin Invest.2009;39(12):,1098-1109.OHare T,et al.Cancer Res.2005;65(11):4500-4505,79,二代TKI：达沙替尼,强效抑制BCR-ABL水平（体外研究）,在体外，达沙替尼抑制未突变BCR-ABL融合基因的作用比伊马替尼强325倍，比尼洛替尼强16倍,IC50=中值抑制浓度,OHare T,et al.Cancer Res 2005;65:4500-5,BMS Privileged and Confidential Information.For Internal Purposes Only,81,施达赛抗BCR-ABL突变有广泛性,Branford S,et al.Blood 2009;114:542635,根据达沙替尼或尼洛替尼敏感性现有的临床和临床前数据对在同一种制度下伊马替尼治疗后BCR-ABL融合基因突变的检测达进行分类,CML或Ph+ALL所有分期伊马替尼治疗后突变检测(n=386),施达赛除T315I、F317L突变之外都敏感，且F317L发生率低尼洛替尼对常见的E255K/V、Y253F/H突变都不敏感,耐药患者BCR-ABL激酶突变位点和频率,1.Adapted from Deininger M.Experimental Hematology.2007;35:144154,NCCN指南推荐的二代TKI不敏感突变,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Myelogenous Leukemia.v2 2012.,83,二代TKI作用机制及依从性对比,SPRYCEL(dasatinib)Full Prescribing Information.Bristol-Myers Squibb.NCCN CML guideline 2012.V23.Tasigna(nilotinib)Full Prescribing Information.Novartis.,二代TKI 用于CML一线治疗的研究简介,R.A.Larson,P.D.le Coutre,J.Reiffers,et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6501).Kantarjian H,et al.N Engl J Med.E-pub ahead of print 5 June.2010.,两项研究患者特征及风险人群相似,R.A.Larson,P.D.le Coutre,J.Reiffers,et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6501).Kantarjian H,et al.N Engl J Med.E-pub ahead of print 5 June.2010.,两项临床试验的研究终点,IS：国际量表RT-PCR：实时聚合酶链反应,R.A.Larson,P.D.le Coutre,J.Reiffers,et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6501).Kantarjian H,et al.N Engl J Med.E-pub ahead of print 5 June.2010.,71%,P 0.0001,67%,P 0.0001,44%,24 个月内,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,自随机化分配开始的时间（月）,55%,P 0.0001,51%,P 0.0001,27%,12 个月内,24%-28%,23%-27%,ENESTnd主要研究终点MMR对比,ENESTnd研究24个月更新数据,数据截止日期：2010年8月20日,获得MMR的患者（%）,Hughes TP,et al.blood.2010；116(21):94-95.(Abstract 207),CCyR累积发生率,24 个月内,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,12 个月内,CCyR率（%）,80%，P0.0001,78%，P0.001,13%-15%,65%,87%，P=0.0018,85%，P=0.016,77%,8%-10%,自随机化分配开始的时间（月）,Hughes TP,et al.blood.2010；116(21):94-95.(Abstract 207),这些数据包括所有ELN以及NCCN中的细胞遗传学反应的干预时间点,DASISION中CCyR的累积发生率,24个月时，达沙替尼和伊马替尼CCyR的累积发生率分别为80%vs 74%对所有患者进行竞争风险分析，达沙替尼组至CCyR的中位时间为3.2个月，伊马替尼组为6.0个月,100,80,40,20,0,60,0,10,20,30,40,P=0.0002,24个月时86%,12个月时85%,73%,82%,达沙替尼 100 mg QD,伊马替尼 400 mg QD,时间（月）,%,KantarjianH,et al.J ClinOncol.2011:abstract 6510.HochhausA,et al.Haematologica.2011:ab