RAS和肾脏疾病课件文档资料.ppt

肾素-血管紧张素系统renin-angiotensionaldosterone systemRAS,肾脏疾病的慢性进展,RAS的组成、产生及基本作用 AngII对肾脏的作用及其作用机制 RAS阻滞剂在治疗肾脏病中的作用,内 容 提 要,RAS的组成、产生及基本作用,RAS 的组成,肾 素,血管紧张素原,血管紧张素转换酶(ACE),血管紧张素(AngII),血管紧张素(AngII),血管紧张素受体(ATR),RAS的产生,血管紧张素原,Ang,Ang,ATR,肾素,ACE,ACE,缓激肽,非活性肽,肝脏,肾脏,肺脏,RAS的分类,cRAS,tRAS,包括肝脏分泌的血管紧张素原，它被肾素裂解形成AngI。AngI在肺的血管系统被ACE及其他酶(如胃促胰酶)转化为活性AngII,经循环到达各种组织，通过与ATR结合而发挥作 用。心脏、血管、肾是AngII主要产生地。,tRAS存在于脑、肾上腺、肾、血管(内皮及平滑肌)、睾丸、子宫、交感神经节、心脏和肺。肾内局部RAS 的解剖位置接近于肾小球旁器和入球、出球小动脉区。用微穿刺的方法证实小管液中有高浓度的AngI和AngII，肾皮质中AngII的浓度比血浆中高1000倍。有证据表明tRAS对靶器官的作用比cRAS更大.,RAS的最主要作用是维持循环状况稳定，这种作用主要是通过AngII对全身血管的收缩作用、影响醛固酮的分泌和缓激肽的扩血管作用而影响全身血流动力学。,RAS的基本作用,血管紧张素原,Ang,Ang,ATR,肾素,ACE,ACE,缓激肽,非活性肽,肝脏,肾脏,肺,RAS的基本作用,醛固酮,肾上腺,缩血管,RAS对肾脏疾病的影响主要通过血液动力学依赖和非血液动力学依赖两种途径。新近认为肾脏局部RAS在肾脏病的进展中起着更为重要的作用。,RAS的基本作用,肾局部RAS对维持肾脏基本功能起主要作用：通过参与对肾小管肾小球反馈(TGF)作用而调节肾血浆流量及肾小球滤过率；通过调节直小血管血流影响肾脏浓缩稀释功能进而调节水的代谢；可直接刺激肾上腺合成和分泌醛固酮，促进肾小管对钠的重吸收，从而增加细胞外液容量而升高血压；控制肾小球对大分子物质的选择滤过作用等;通过刺激肾系膜细胞和上皮细胞分泌细胞因子及ECM而影响肾脏的生理病理。,RAS的基本作用,AngII对肾脏的作用及其机制,AngII是RAS中最主要的生物活性物质，AngII收缩血管的作用是去甲肾上腺素的40倍，是己知天然存在的升压物质中最强者之一。AngII可与所有组织中的AngII受体结合。,Ang及Ang受体,Ang的合成途径,血管紧张素原,AngI,AngII,ATR,肾素,ACE,丝氨酸蛋白酶,经典 合成途径,旁路合成途径,非肾素途径,组织蛋白酶G,组织型纤溶酶原激活剂,AngII主要通过其特定受体而发挥作用，现已鉴别清楚的AngII受体主要有两种，即I型(ATl)及II型(AT2)。其分布存在种系差异与组织差异。ATl受体主要在肾脏表达丰富，AT2受体主要存在胎儿肾脏，在成年人肾脏AT2受体大大减少。这表明AT2受体与肾发育有关。由于AngII所产生的绝大多数病理生理作用都是通过其ATl受体介导的。故目前对ATl受体及其阻滞剂研究较多，对AT2受体功能了解较少。,Ang受体,AT1受体：能被Losartan等阻断的受体为AT1受体，AT1受体又分为AT1受体和AT1受体两种亚型。AT1受体尤其AT1在肾脏表达最丰富。AngII的主要功能，如调节血压、肾血流量、肾小球滤过率、水和电解质代谢以及剌激组织细胞增生等主要是由AT1受体介导。有研究表明肾脏局部的RAS活化可引起肾小球硬化及系膜细胞肥大，而此作用亦是通过AT1活化实现的。AT1受体还与肾小管间质病变有关，肾间质成纤维细胞上也有丰富的AT1受体的表达，与AngII结合后，可刺激肾间质细胞产生胶原。,Ang受体,AT2受体：AT2受体介导的生理、病理功能尚未完全清楚。AT2受体在胚胎的各组织中均有广泛和丰富的表达，出生后大多数组织器官的AT2受体迅速减少或消失。最近的一些研究发现，在肾包膜、肾血管、球旁器以及肾小球系膜细胞也有少量AT2受体存在，AT2受体在成年人体肾组织中的含量，占肾组织中AngII受体总量的5%。,Ang受体,Arima等在体外用微灌注法研究兔离体肾脏的入球小动脉时却发现，在用AT1受体拮抗剂(CV11974)拮抗AngII引起的血管收缩时，随灌注液AngII浓度的升高，入球小动脉反而扩张，这种扩张可被AT2受体拮抗剂抵消。提示，AT2受体介导舒血管作用。因此，大多数学者认为AT1受体和AT2受体对血管收缩和细胞生长的作用是相互拮抗的，但通常AT1受体起主导作用。对AT2受体的研究，有助于进一步明确AngII的作用机制及其对肾脏的影响。,Ang受体,AT1受体介导的效应,AT2受体介导的效应,血流动力学效应 血管收缩 肾血流量 肾小球毛细血管内压,非血流动力学效应 水钠重吸收 醛固酮 TGF-细胞外基质 PAI-1 单核细胞活化,血流动力学效应 血管扩张 血压,非血流动力学效应 肾脏发育 细胞增生,细胞凋亡 抗纤维化形成 尿钠排泄 Nitric Oxide PGE2 PGF2,Ang 对肾脏的作用及机制,收缩血管,出球小动脉,肾小球内压,收缩MsC,肾小球滤过系数,对肾小管的作用,Na+HCO3-,小管上皮细胞Na重吸收,酸碱 体钠平衡小管肥大增生,NH3,肾脏肥大,c569,肾组织损伤,肾组织耗氧,肾脏细胞,TGF-PDGFCTGF IL-6 TNFa MCP-1,炎症细胞浸润ECM,单核/巨噬细胞释放趋化因子,间质性肾炎,肾脏损伤,蛋白尿,醛固酮,Ang Il,肾细胞(肾小球系膜,肾小管上皮间质纤维母细胞),肾细胞(肾小球系膜,肾小管上皮间质纤维母细胞),炎症细胞,趋化作用,化学增活素-MCP-1,RANTES粘附分子-VCAM-1细胞因子,生长因子,炎症,炎性细胞的激活和聚集,生长因子:TGF,PDGF,CTGF细胞因子:IL-6,TNFa、ET-1化学增活素:MCP-1,RANTES,其他:PAI,金属蛋白酶,产生-ECM-降解,细胞外基质积聚,细胞增殖,蛋白尿,Glomerular and tubulointerstitial firbrosis,RAS阻滞剂在治疗肾脏疾病中的作用,RAS阻滞剂的分类,抗血管紧张素原的基因治疗,肾素抑制剂,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),血管紧张素II受体拮抗剂,阻断RAS的环节不同,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),蛋白尿的发生机理,肾小球毛细血管机械及静电屏障的损伤（大分子蛋白尿）肾小球血流动力学的变化（白蛋白为主的蛋白尿）肾小管重复吸收功能障碍（低分子蛋白尿）,高血压将促进肾损害进展对肾脏病合并高血压(原发及继发)应积极治疗力争达标:尿蛋白=1g/d BP125/75mmHg(平均动脉压92mmHg)（平均动脉压舒张压13脉压）ACEI(或AIIb)应为首选降压药,降低血压的重要性,ACEI的肾内效应,ACEI血液动力学效应,ACEI的非血流动力学效应,Ang Il,肾细胞(肾小球系膜,肾小管上皮间质纤维母细胞),生长因子:TGF,PDGF,CTGF细胞因子:IL-6,TNFa化学增活素:MCP-1,RANTES,OPN其他:PA1,金属蛋白酶,ECM合成,PAI,纤溶酶原转换成纤溶酶,金属基质蛋白酶产生,ECM降解,MC增生,细胞外基质蓄积,肾脏纤维化,炎性细胞,肾小管,缓激肽,ACEI的非血流动力学效应,Ang Il,肾细胞(肾小球系膜,肾小管上皮间质纤维母细胞),生长因子:TGF,PDGF,CTGF细胞因子:IL-6,TNFa化学增活素:MCP-1,RANTES,OPN其他:PA1,金属蛋白酶,ECM合成,PAI,纤溶酶原转换成纤溶酶,金属基质蛋白酶产生,ECM降解,ACEI,MC增生,细胞外基质蓄积,肾脏纤维化,炎性细胞,肾小管,缓激肽,ACEI延缓肾损害进展的机制,控制循环系统血压和肾小球内高压 减少系膜细胞对大分子蛋白质的摄取 抑制肾脏代偿性肥大 减少蛋白尿，缓解小管-间质损害 减少内皮素和TGF，PDGF等细胞因子生成 影响系膜细胞和成纤维细胞合成细胞外基质促进纤溶，影响血细胞比容，改善血液流变学 改善脂质代谢，缓解脂质异常造成的肾组织损伤 血压依赖性效应+非血压依赖性效应,ACEI的分类及代表药物,含巯基SH类,含羧基类,含膦酸基类,卡托普利,依那普利,福辛普利,卡托普利 依那普利 苯(贝)那普利 福辛普利适应症 高血压心衰 高血压心衰 高血压 高血压心衰 心梗后 糖尿病肾病 糖尿病肾病 糖尿病肾病 糖尿病肾病 高血压危象 服用次数 q8h qd，bid qd，bid qd功能基团 巯基 羧基 羧基 膦酸基清除途径 肾 肾 肾 肝肾Ccr30mlmin 需要 需要 需要 不需要时剂量调整 降压作用起始时间 l030分 l2小时 4060分 4560分最大降压出现时间 l1.5小时 24小时 46小时 26小时疗效持续时间 6l0小时 1830小时 24小时 24小时谷峰比(，qd)61(bid)4060 40 64,ACEI简表,ACEI 简表,ACEI的作用特点及注意事项,ACE对作用底物的选择性不强，除Ang外它还分解缓激肽，所以使用ACEI时缓激肽分解减少。因此ACEI在降低血压的同时可以改善胰岛素抵抗、逆转左室肥厚、降低蛋白尿、延缓肾脏疾病进展 但有引起咳嗽的副作用。ACEI类药物对肾脏的保护作用，主要是通过调节AngII与其受体结合后所产生的生物效应来完成，即通过抑制细胞因子的产生和细胞基质的合成来实现的。ACEI扩张肾小球出球小动脉的作用，使肾血流量和肾小球滤过率减少，临床使用ACEI时初期多有一短暂的自限性GFR下降，它具有可逆性，撤药后GFR多能恢复，这是ACEI降低了肾小球内压力的表现。,肾血管性恶性高血压禁用，肾功能不全患者使用ACEI或ATRB时，可有血肌酐升高的现象，但如小于30%可继续使用，有保护肾功能的作用。血肌酐水平在4-5mg/L以上者应禁用。对于低血容量状态的患者，ACEI会导致低血压的发生，故对此类患者应同时积极扩容治疗。应用ACEI时还应监测血钾。因为ACEI抑制AngII的产生，使醛固酮的产生减少，可以升高血清钾水平，尤其在肾功能已有损害、尿少的患者更要注意。ACEI引起内源性EPO产生减少，会导致贫血。特别是肾衰贫血的EPO用量会明显增加。,ACEI的作用特点及注意事项（续）,EPO,红系祖细胞,RBC,ACEI,IL-12,AngII,胰岛素样生长因子1(IGF1),干细胞调节因子(AcSDKP),-,-,-,-,-,+,+,ACEI的作用特点及注意事项（续）贫血机制,+,+,可能影响ACEI疗效的因素,低钠摄入可提高ACEI的降蛋白尿的作用 适当限制饮食中的蛋白质可以有助于肾病患 者的降蛋白尿作用 ACEI与低蛋白质饮食合用可以有助于延缓 慢性肾衰的进展 疗效与ACE基因多态性相关,DD型(Deletion)疗效较II型(Insertion)为差.,AT1受体拮抗剂,由于AngII的形成具有多种来源、多途径的特点，要完全阻断其生成几乎不可能。ACEI可抑制AngII 形成的经典途径，但不抑制非肾素和旁路途径(丝氨酸蛋白酶)形成的AngII，肾素受体拮抗剂不能阻断非肾素途径产生AngII，因此，肾素受体拮抗剂和ACEI对RAS的阻断作用都是不完全的，而AngII受体拮抗剂在受体水平直接拮抗AngII作用，无论哪种来源、哪种途径产生的AngII均可被其抑制，因此Ang 受体拮抗剂具有更大优势。,AT1受体拮抗剂,AT1受体拮抗剂作用途径,1.阻断AT1受体介导的反应。2.在阻断AT1受体的同时，通过升高血浆AngII水平，增强对AT2受体的刺激使其活化。,血管紧张素原,Ang,Ang,ACE,缓激肽,非活性肽,AT1,AT2,AT1拮抗剂,ACE,肾素,AT1拮抗剂与RAS,AT1RA的分类及代表药物,非杂环类,氯沙坦 厄贝沙坦,非二苯四咪唑类,二苯四咪唑类,缬沙坦,依普沙坦 替米沙坦,氯沙坦（Losartan）该药可以阻断内源性及外源性的Ang 所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩和醛固酮释放等作用)。该药可选择性作用于AT1受体，不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶)，不影响Ang 及缓激肽的代谢过程。该药口服后吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型的活性代谢物及其它无活性代谢物，生物利用度约达33%。该药及其活性代谢产物的血药浓度分别在服药后1h及34h达到峰值；半衰期分别为2h和69h；血浆蛋白结合率均大于99%；血浆清除率分别为600ml/min和50ml/min；肾清除率分别为74ml/min和26ml/min；均从尿液和粪便中排出。,AT1受体拮抗剂,缬沙坦（Valsartan）该药能高选择性地阻断AT1受体，阻断经典和非经典途径，完全阻断Ang 的作用，对AT1选择性比AT2高2000倍，对其它受体无影响，从而间接地增加AT2的生理作用。该药不需经生物转化就可实现其药理学活性，起效迅速。口服后从胃肠道迅速吸收，与食物同服疗效不受影响。常用剂量80mg/d，视情况可逐步增加到160mg/d，甚至320mg/d。该药的人体生物利用度约25%，达到血浆高峰浓度时间是2h，稳态分布容积为17L，血浆蛋白结合率85%99%，清除半衰期为(61)h。该药有效平稳降压24h，谷峰比69%，不改变血压变化节律。在肝脏中代谢很少，轻、中度肝功能损害患者不需调节剂量。以原形排泄，其中胆汁排泄70%，肾脏排泄30%。并可改善肾血流动力学，减少尿蛋白的排泄。,AT1受体拮抗剂,AT1RA与ACEI的比较,ACEI与AT1RA作用的区别,ACEI AT1RA作用在ACE水平 作用在AngII受体水平阻断经典途径 同时多种典途径不影响AT2受体 增加AT2受体的作用 阻断缓激肽灭活 对缓激肽无作用干咳,血管神经性水肿 不良反应少,ACEI与AT1RA功能的比较,ACEI AT1RA降低醛固酮+降低PAI-1+降低TGF-1+增加缓激肽+-增加肾素水平+增加AngII水平-+增加AT2活性-+,ACEI与AT1RA的联合使用,从理论上讲，ACEI与AT1RA合用应该是取长补短的临床效应。,Russo D et al,AM J Kid Dis 1999,33:851-856,8例IgA-N，血压正常，尿蛋白1.8g/日，交替应用ACEI,Losartan 及联合治疗。在应用ACEI阶段（12周）尿蛋白达39%在应用ARB阶段（12周）尿蛋白达27%在联合应用阶段（4周）尿蛋白达73%ACEI 及ARB倍增剂量(4周)尿蛋白达73%,3.02.52.01.51.00.5 0,Baseline ACEI ACEI+LOS LOS+LOS ACEI,Proteinuria/g/day,*#,*#,Treatment of immunoglobulin A nephropathy with angiotensin-converting enzyme inhibitors or losartan,Effect of RAS Interruption on BP and Proteinuria in Patients with Renal Disease,Ruilope,LM.J Am Soc Nephrol 11:2000(Abs),ARB和ACEI联合治疗增强降压疗效,平均BP降低(mm Hg),Mogensen CE et al.BMJ.2000;321:1440-1444.,ARB 和ACEI影响尿白蛋白-肌酐比(%),尿白蛋白-肌酐比(%),Mogensen CE et al.BMJ.2000;321:1440-1444.,最新数据显示ACEI与ARB联合治疗肾病患 者的副作用与单药治疗相似只有在患者稳定使用ACEI后才能加用ARB 治疗血清肌酐增加30%或以上或出现持续高钾 血症应立即停止治疗,Maarten WT,Brenner BM et al.Cur Opin in Nephr Hypertens 2002;11:337-381.,联合治疗的安全性,RAS效果与基因多态性,ACE基因多态性,ACE基因控制血浆ACE水平，ACE基因多态性与血循环ACE水平密切相关。ACE基因中，DD型个体血浆ACE水平最高，是II型个体的2倍，而ID型个体血浆ACE水平居中。ACE基因DD型常伴有血清及细胞内ACE水平的升高，易并发血管疾病，对ACEI的疗效相对要差，并影响肾脏病的预后。糖尿病ACE基因DD型患者肾小球硬化和或肾衰的发生率明显高于其他基因型；NS患儿ACE基因DD型与激素部分效应和无效应及肾小球硬化的发生有关，并可能成为判断小儿激素疗效和病理进展的一个标记物。,AT1基因多态性,AT1基因的多态性与高血压的发病有关，还与高血压病人的动脉硬化有关。研究发现在健康人中ATl受体基因多态性与肾脏血液动力学作用有关，特别是C等位基因常有较低的肾小球滤过率和较低的肾血流量；ATl受体拮抗剂仅对C等位基因的个体有降压和增加肾小球滤过率的作用，即具有C等位基因者对于ATl受体拮抗剂反应较好。,传统理论与临床证据,即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压ACEI拥有无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著,ACEI心衰治疗的基石,ACEI降低总死亡率,ACEI降低因心力衰竭住院或死亡,R.Garg,et al.JAMA,May 10,1995;273(18):1450-6,35 P 0.001,24 P0.001,ABCD、CAPPP、FACET和UKPDS荟萃分析,Pahor M,et al.Diabetes Care 2000;23:888-892,急性心肌梗死,中风,24,43,63,51%,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,相对危险度降低（）,心血管事件,所有原因死亡,P0.001,P0.001,P=0.01,NS,糖尿病ACEI显著降低不良事件,AIPRI:洛汀新明显延缓多种病因肾功能不全的进展,Maschio G,et al.N Engl J Med.1996;334(15):939-945,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,相对危险度降低（%）,1gm,1 to 3gm,3gm,45 ml/min,45 ml/min,24小时尿蛋白,肌酐清除率,71%,46%,31%,53%,66%,AASK:ACEI优于CCB和受体阻滞剂,1,094名患肾病的非洲裔美国人，来自21个美国医学中心，比较了三组药物：ACEI，CCB和受体阻滞剂,Lawrence Y,et al.JAMA.2001;285:2719-2728,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,临床终点事件下降（%）,38%,22%,46%,P0.042ACEI Vs CCB,P0.005ACEI Vs BB,P0.042ACEI Vs CCB,没有肾脏损害,已有肾脏损害,PROGRESS：ACEI降低中风再发生率达28,事件率,95%CI 17-38%,随访年限,P0.0001,安慰剂,ACEI,0.200.150.100.050.00,0,1,2,3,4,28%,PROGRESS Collaborative Group.Lancet.2001;358:1033-1041,JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,醛固酮拮抗剂,强制性适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,Chobanian A,et al.JAMA 2003;289:2560-72,结 语,RAS在肾脏病的发展过程中具有重要作用，其主要活性成分为Ang，Ang对肾脏的影响通过血液动力学依赖与非血液动力学依赖二种途径，后者比前者更重要。ACEI及ARB保护肾脏的作用可以归纳为降低血压及肾内灌注压；消除蛋白尿；保护肾功能；防止慢性肾衰的进展四个方面。ACEI与ARB在基本作用上相类似，但各有特点，联合应用可能取得更好的效果。强调个体化治疗。,谢谢！,