7遗传因素与临床用药PPT文档精选文档.ppt

1,一、遗传药理学概况,同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“量”或“质”的差异：,2,1.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。-异烟肼3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：同卵双生子-药物代谢速度十分近似；异卵双生子-药物代谢速度有明显差异.,一、遗传药理学概况,3,4,应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表 明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。,5,对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。,6,遗传因素对机体的影响：药动学影响：遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。药效学影响：组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。,7,遗传药理学的临床意义,1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为临床个体化用药提供了理论依据。2.由于药动学和药效的个体差异，引进新药时要有本国药动学参数。3.新药开发：要有本国临床药理学数据。4.对某些疾病，特别是癌症的临床治疗提供指导。,8,基本概念,表型和基因型遗传药理学多态性单基因遗传多基因遗传单核苷酸多态性,9,表型和基因型,表型：在环境影响下，由基因型产生的机体物理表现和可见性状，具有可见的表现或可以定量的生物学指标。基因型：储有遗传信息的DNA片段称为基因。生物机体的遗传学结构，反映个体差异的根本原因。表型由基因型决定，但又受环境因素的影响。,10,遗传药理学多态性,由同一基因位点上的多个等位基因引起，由此导致药物和机体的相互作用出现多种表型。许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传多态性。如乙酰化代谢及氧化代谢多态性分为强代谢者（extensive metabolizer，EM）和弱代谢者（poor metabolizer，PM）两个表型之分。,11,12,单基因变异某些性状的遗传主要受一对等位基因的控制。某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异。大多数药物反应方面的差异均受单基因控制。特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。常染色体遗传：显性遗传-杂合状态表现突变基因有关的性状。胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症隐形遗传-杂合状态表现正常基因有关的性状。乙醇敏感度增高性连锁遗传：X性连锁隐性性状-G6PD缺陷,13,多基因变异遗传性状的表达受许多基因控制，每一个基因对表型的影响效应都很小，多由环境因素影响所致。以相似或互补的累积效应决定一种性状。多基因性状：通常为一些可定量的特征，如身高、智商。无显性和隐性遗传。特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。,14,特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。,特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。,15,单核苷酸多态性（SNP）,SNP是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（包括单碱基替代、插入或缺失，一般也包括微小片断插入/缺失）所引起的一种DNA序列多态性。SNP是基因组中最为丰富的遗传多态，是决定个体差异的最主要的遗传基础。部分位于基因内部的SNP可能会直接影响产物蛋白质的结构或基因表达水平，因此，它们本身可能就是疾病遗传机制的候选改变位点。SNP成为第三代遗传标志人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。通过检测SNP揭示不同个体对药物敏感性的差异。,16,遗传因素对药代动力学的影响,遗传因素影响药物在人体内的处置（disposition）过程（吸收、分布、代谢、排泄），存在个体差异。如，药物吸收：幼年恶性贫血，遗传变异致内因子缺乏，影响B12吸收。药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏 主要包括2个过程转运：转运体多态性，影响吸收分布代谢：代谢酶多态性，药物的药理学作用强弱、不良反应等。,17,遗传因素对药效动力学的影响,大部分药物作用于受体、酶等靶蛋白发挥作用。遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶的遗传多态性和药物受体的遗传多态性。靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常药效发生变化。例：-受体多态性影响其对激动剂的敏感性，影响药效。,18,药物代谢酶多态性-药代的影响药物受体遗传多态性-药效的影响,19,药物代谢酶多态性（1）药物氧化代谢酶多态性（2）药物代谢转移酶多态性（3）药物脱氢酶多态性药物代谢酶变异的原因：遗传因素+环境因素遗传因素：引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变。环境因素：不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。,20,一、药物代谢酶多态性-药物氧化代谢酶多态性,细胞色素P450（CYP450）酶系是内外源性物质氧化代谢的主要酶系。异喹胍羟化多态性（CYP2D6）、S-美芬妥英-4-羟化多态性（CYP2C19）等具有较多遗传变异，具有明显种族或地域差异，影响药物临床疗效和安全性。1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6）CYP2D6催化代谢药物80多种，包括抗心率失常药、-R阻断剂、抗高血压药、三环类抗抑郁药等。异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20400mg,这种高达20倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率所引起。现只作为工具药用于遗传药理学的研究。,21,1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6）根据CYP2D6对异喹胍的代谢能力呈二态分布：强代谢者（EM）：东方人99%。弱代谢者（PM）：白种人510%，东方人1%左右，非洲黑人0-2%。-药物代谢能力受损，毒副作用增加。DB-PMs肝微粒体中P450 2D6酶含量明显低于EMs。由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原因。,一、药物氧化代谢酶多态性,22,美托洛尔羟化代谢不同表型者服药后药动学及-受体阻断作用,23,1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6）,与疾病易感性的关系环境中许多前致癌物依赖于肝的氧化能力。EM强代谢者：易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌,EM人群肺癌发生率是PM的4倍，中国人99%为EM，肺癌高发人群。PM弱代谢者：易发生红斑狼疮和帕金森症。,24,2、S-美芬妥英-4-羟化酶多态性（CYP2C19）底物：美芬妥英（抗癫痫药，现只作工具药）、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、丙咪嗪、黄体酮、巴比妥类、去甲安定等。强代谢者（EM）：东方人99%。地西泮人体内代谢女性比男性快。弱代谢者（PM）：白种人35%，东方人13-23%，黑人介于两者之间。安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可相差30倍之多。,一、药物氧化代谢酶多态性,25,1、NAT2遗传多态性NAT2（N-乙酰基转移酶）是人类乙酰化反应代谢酶。主要经乙酰化代谢：异烟肼、肼屈嗪（降压药）、磺胺类、普鲁卡因胺、硝西泮，表达该酶的NAT2基因发生点突变，则导致药物乙酰化速率减慢，表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、快代谢者。慢代谢：血药浓度高，对药物敏感，或不良反应明显。快代谢：灭活速率快、血药浓度低，不良反应低。,二、药物代谢转移酶多态性,26,1、NAT2遗传多态性,27,1、乙酰化代谢多态性：快乙酰化者-大多东方人 意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。,药物代谢酶多态性,28,临床意义异烟肼1.不良反应(1)肝炎,异烟肼肝炎中，有86%发生于EM,29,异烟肼致周围神经炎中PM23%，EM3%2.治疗方案EM 异烟肼血浓,痰菌消失慢 耐药菌易产生EM 12次/周 TB难治愈,复发率高.,(2)周围神经炎,30,1、乙酰化代谢多态性乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系。慢乙酰化者：膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为，致癌物芳香胺类物质不能充分被代谢，到达膀胱的芳香胺物质增多。快乙酰化者：产生致癌性代谢产物，易致结肠癌，直肠癌。,药物代谢酶多态性,31,1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要.3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。,三、药物脱氢酶多态性乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性,32,耐受性：白种人东方人不良反应：东方人白种人东方人：,缺陷频发率乙醇脱氢酶:高代谢活性，华人及日本人90%,英国4%乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和 黑人未发现异常,33,药物受体遗传多态性药物效应的发挥：药代+药效（1）药物代谢酶遗传多态性药代阶段（2）与药物结合受体的多态性（通过信号传递，启动一系列过程，最终产生药效。）-药效阶段,遗传因素对药效动力学的影响,34,药物敏感性的种族差异 不同人种对药物反应存在着明显的种族差异.中国人对受体阻断剂的药理反应较白种人敏感，临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上受体对普萘洛尔的敏感性高有关。中国人应用同剂量的吗啡，出现明显的消化道反应-恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较中国人明显。这可能说明不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族差异，此种差异和遗传因素密切相关。,35,药物受体遗传多态性,胰岛素抵抗：几乎所有细胞上都有胰岛素受体 胰岛素受体基因突变，受体数目减少，亲和力改变，胰岛素抵抗给予过多外源性胰岛素恶性高热：临床麻醉中一种罕见的以体温异常增高为特征的高代谢、高死亡率遗传性疾病。平常正常，麻醉中出现骨骼肌强直性收缩，一般的临床降温措施难以控制。原因：肌浆网钙释放通道的雷诺定受体基因缺陷有关。对该基因的检测，有利于恶性高热的预防。肾性尿崩症：抗利尿激素受体基因变异香豆素类抗凝药耐受性：受体缺陷，对抗凝药的亲和力下降。,36,药物基因组学-改变“千人一药”状态,改变传统的通过药代动力学参数，进行个体化给药的设计，应用基因手段，评估患者对药物的代谢能力、药物的转运率以及药靶的作用效果。应用基因处方，实现个体化给药单核苷酸多态性（SNP）：基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP遗传标志，适于进行快速、规模化筛查。SNP与人体表型差异、药物或疾病的易感性有关。,37,临床用药时应慎重对待遗传变异的问题1.与遗传变异相关的同类药物,应避免使用,或应 调整剂量。2.药物代谢多态性,不仅存在种族差异,也存在个 体差异。3.有很多药物和异喹胍、S-MP、乙酰化代谢的多 态性有关。4.某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发 性疾病的诱因。5.遗传缺陷的预防或治疗将有可能性。,38,谢谢！,