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Dept Phamacol,Fudan,1.掌握-内酰胺类抗生素的抗菌机制，影响抗菌作用的因素以及细菌耐药的机制2.掌握青霉素与半合成青霉素的抗菌谱、适应证、不良反应及其防治3.掌握头孢菌素的发展概况及各代特点4.熟悉非典型-酰胺类抗生素的特点专业词汇：-lactams;penicillin G;ampicillin;amoxicillin carbenicillin;cefalexin;cefaclor;cetriaxone;ceftazidime,学习要求,Dept Phamacol,Fudan,总论,Dept Phamacol,Fudan,-内酰胺类抗生素的共性,1.化学结构相似：,7-氨基头孢烷酸,6-氨基青酶烷酸,Dept Phamacol,Fudan,2.有交叉过敏反应,-内酰胺类抗生素的共性,Dept Phamacol,Fudan,-内酰胺类抗生素的共性,3.抗菌机理相同,1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡,2）促发自溶酶活性，使细菌溶解,Dept Phamacol,Fudan,4、细菌产生耐药性的机制相同,-内酰胺类抗生素的共性,1）产生水解酶(最常见的机制)-内酰胺酶,2）酶与药物牢固结合(牵制机制),广谱青霉素；2、3代头孢菌素与-内酰胺酶结合形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合,Dept Phamacol,Fudan,3）靶位结构改变：改变PBPs,-内酰胺类抗生素的共性,4）胞壁外膜通透性改变,5）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,6)增强药物的外排,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,青霉素（penicillins）天然青霉素：青霉素G半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得,Dept Phamacol,Fudan,青霉素的发明史,Sir Alexander Fleming英国伦敦大学1881年-1955年 1928年发现青霉素,Dept Phamacol,Fudan,Ernst Boris Chain英国牛津大学1906年-1979年,青霉素的发明史,Dept Phamacol,Fudan,青霉素的发明史,Sir Howard Walter Florey英国牛津大学1898年-1968年,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素,性质：不稳定，水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,体内过程1.吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴2.分布：主要分布于细胞外液，广泛分布全身组织。不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,3.消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间 长效制剂：混悬剂普鲁卡因青霉素（双效西林）；油剂苄星青霉素（长效西林）,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,抗菌谱繁殖期杀菌药；窄谱抗生素,1.G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除不敏感的金葡菌以外）等,2.G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等（加用抗毒素血清）,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等 4.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5.放线菌,但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的-内酰胺酶不稳定,Dept Phamacol,Fudan,常见的病菌,葡萄球菌G+球菌,链球菌,G+球菌,炭疽杆菌,G-杆菌,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,在生物学上的位置介于细菌与原虫之间。分5个属：疏螺旋体属、密螺旋体属、钩端螺旋体属、脊螺旋体属、螺旋体属。前三属中有引起人患回归热、梅毒、钩端螺旋体病的致病菌，后二属不致病。,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,临床应用首选用于敏感的G+菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。,1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,2.G+杆菌感染如白喉、破伤风、气性坏疽但应加用相应抗毒血清以中和外毒素,3.G-球菌(脑膜炎球菌)引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病,4.钩端螺旋体病、梅毒、回归热5.放线菌病,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,side effects（毒性低）1.过敏反应药疹、皮炎、血清病、过敏性休克原因：不稳定，降解产物,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,防治:1）询问过敏史 2）皮试 3）溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)4）避免饥饿时注射或局部用药 5）作好抢救准备,首选肾上腺素,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,皮 试 注 意 事 项：1)第一次用药需作皮试 2)更换批号需重作皮试 3)停药3天以上重作皮试 4)皮试阳性者禁用青霉素,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,2.赫氏反应 用青霉素G治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象。表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：1）螺旋体抗原抗体免疫反应2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素；预防：初次小剂量给药,3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,药物合用：1.一些NSAID竞争其肾小管分泌2.氨基糖苷类（I类和II类）3.四环素、大环内酯类、磺胺类（I类和类、类）4.重金属,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素类 2.耐酶青霉素类 3.广谱青霉素类 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 5.主要作用于G-菌的青霉素,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,1.耐酸青霉素类-苯氧青霉素类 青霉素V（penicillin V）非奈西林（phenethicillin）,特点：1)耐酸不耐酶 2)可口服 3)抗菌谱与青霉素同用于轻症感染；巩固治疗；预防,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,2.耐酶青霉素类-异唑类青霉素 甲氧西林、双氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林,特点：1)耐酸耐酶,可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障2)双氯西林作用最强3)主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；（MRSA）,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,3.广谱青霉素类 氨苄西林(氨唑西林)、阿莫西林（新灭菌）、匹氨西林等,特点：1)耐酸-可口服2)不耐酶-对耐药金葡菌感染无效 3)对G-杆菌有效-可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林、哌拉西林、磺苄西林,特点：1）不耐酸不耐酶：口服无效，对耐药金葡菌无效 2）对大多数G-菌有效：可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染 3）对铜绿假单胞菌作用强：主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,Dept Phamacol,Fudan,青霉素类抗生素,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林,特点：1）对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2）主要用于G-杆菌所致的尿路感染,Dept Phamacol,Fudan,铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)，属于条件致病菌。长期应用激素、免疫抑制剂，进行肿瘤化疗、放射治疗等导致病人免疫功能低下，以及手术后病人易导致本菌感染，引起的感染病灶可导致血行散播，而发生菌血症和败血症。烧伤后感染了铜绿色假单胞菌可造成死亡。,Dept Phamacol,Fudan,Dept Phamacol,Fudan,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素（杀菌药）母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类结构相同之处是均有一个_内酰胺环与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,Dept Phamacol,Fudan,头孢菌素类抗生素,常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利,Dept Phamacol,Fudan,头孢菌素类抗生素,体内过程 1.吸收：一般需注射给药；但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服,2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广,可透过血脑屏障,3.排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,作用原理：与青霉素类抗生素相同,Dept Phamacol,Fudan,头孢菌素类抗生素,抗菌谱：1.第一代对G+菌作用较强，对G-菌作用弱或无效2.第二代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱于第一代，对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无效3.第三代对G-菌作用更强，对G+菌作用更弱 4.第四代对G-和G+菌均有强效；三、四代均对绿脓杆菌和厌氧菌有效,Dept Phamacol,Fudan,头孢菌素类抗生素,临床应用第一代：耐青霉素的金葡菌及敏感菌（G+）所致的轻、中度感染 第二代：产酶耐药阴性杆菌感染，一般G-杆菌感染可作首选药第三代：重症耐药G-杆菌感染。（头孢他啶是目前抗铜绿假单胞菌最强的抗生素）第四代：耐药的G，G-感染,Dept Phamacol,Fudan,头孢菌素类抗生素,不良反应 1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2.肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用,Dept Phamacol,Fudan,头孢菌素类抗生素,3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：Vit K 4.高钠血症：大量静脉注射钠盐 5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等,Dept Phamacol,Fudan,各类头孢菌素特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+G-第一代 强 弱 耐青霉素酶的-内酰胺酶差 金葡菌感染 大 铜绿假单胞菌 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强-内酰胺酶 产酶耐药G-铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染；降低 无效，部分对 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G-基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效;穿透力强第四代 强 更强 比第三代更稳定 对第三代耐药G-无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效；穿透力强,Dept Phamacol,Fudan,非典型-内酰胺类抗生素,化学结构：-内酰胺环 杂环,药物分类：1.碳青霉烯类；2.头霉素类；3.氧头孢烯类；4.单环-内酰胺类抗生素,Dept Phamacol,Fudan,非典型-内酰胺类抗生素,1.碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),特点:1)抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2)不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用,Dept Phamacol,Fudan,非典型-内酰胺类抗生素,3)易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用（泰能，铜绿假单胞菌）4)临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,Dept Phamacol,Fudan,非典型-内酰胺类抗生素,2.头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）,特点:1)抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效 2)用于G-菌和厌氧菌所致的感染,Dept Phamacol,Fudan,非典型-内酰胺类抗生素,3.氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,特点:1)抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2)对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强,Dept Phamacol,Fudan,非典型-内酰胺类抗生素,4.单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam）,特点:1)对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 2)对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3)用于G-需氧菌所致感染,Dept Phamacol,Fudan,-内酰胺酶抑制药,-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（棒酸）；舒巴坦,特点:1)本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解 2)与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,Dept Phamacol,Fudan,总结,1、-内酰胺类抗生素包括两类：2、-内酰胺类抗生素共同的化学结构：3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理：4、细菌最常见的耐药机制：5、何谓牵制机制？6、青霉素类分为哪几类？7、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病,Dept Phamacol,Fudan,总结,8、青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：9、青霉素过敏反应的防治措施 10、头孢菌素类与青霉素相比的特点 11、各代头孢菌素类发展的基本规律 12、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类13、亚胺培南需与何药合用？,THE END,
