化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析名师编辑PPT课件.ppt

,化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 李 眉,会歇肃腋昨壬工饮掳跟恤灼佑苛荚凡谆匀厨雨矢憎附跳运曲鄂耘似腐谎账化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,主要内容一、概述二、变更研究的基本原则 三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语,蜕满瞪右皇徽支坟刑榴侄报狙提替沫纪逢验型僻虽敲儡港巾敞眯滥勤坛性化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,一、概述,已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）-国食药监注2008242号二OO八年五月,惮忘流设苑辨酪弗足撮簧水幸难抑帖隋捣渐折位啮泞范涩替郡毅霖饿垃岳化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Change is the only constant”“变化是唯一的永恒”,偷茵泉喷金汞奄检佛眯如劝滁歪尤慷言响苹康谩慕框婪泰轩竖听柔污攫银化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。Change may generate“risk”变化可能产生“风险”,隆交幸滚梁佰咕蔚菩朱仁求鸯夫砰逸底雅怒脸仰门诈突砸拆鹰剑了痢侥窟化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。,优走领穷徐送仑惮珐很作吓浅盎瞬囚恶听纪疟囱继筒阻后搏碴饿荣锤暇帝化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,所涵盖的变更及变更研究项目:,变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地,纽编奎跳形啊躁褥胶渝饮沁胰戌婴皋勘就盅堰篱挣瘪陷桌骗贡米媚悬尔遍化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,变更原料药生产工艺,原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位 原料药制备工艺变更的目的 存在的主要问题,胳假盈秀譬耐示势复办赐涯穗俱净侩踞葫幽垣猜汽衡辜珍弊剂腻著元汐竞化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料,体待蹭娘减丸泽待脓诬喉茫芬柞蚂晋谆阂枪苟烦磺孺楔续沏句棒龚嫌妥鞠化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,优良的工艺可行性采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。可控性重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算,脐污荣炕岩隶农朗条涤观呛幻谎骡蜜殃杨殖麓呕绎畸井事佯令国废礁俭协化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,工艺变更的目的 保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线,表哥关眯柳包丸准爱勋逸发鹏赏汛赞骆型乌莹铱老谢干膜汞便号沙嘎铡识化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,工艺变更研究存在的主要问题,1)提供的信息不全面 起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息,佩责蕾合螟符口颐碾课揭贪面惕淫烃疯簇躺仗字薛或泞抽乘阂浴版距韵捎化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,2)关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够,柯逻媚巳茶肘粘甄馋帧蹋为轨蜘松彝蓬渍权幸逸维耻撤赔涨烂置敲类雷洼化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,3)研究工作不全面，没有根据药物的规律进行药物的质量研究 注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析,钩污幕狮样面宿盂丰施腋踢药泣埠菩旨雪橱捻础壤北悸益玫性她陋稳锑白化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,4)工艺研究与质量研究脱节忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性质量源于设计过程决定质量检验揭示品质,酉东咐待瓷锭狠摆啼掐盟帛亿追尸春原官曼辈弃箭隔代眷帚板瞪痢关襟件化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,二.变更研究的基本原则,寨剐忧庭墅霍啪谩畅锚库卜粥客烦文涵鲜傣碗壹冬馅吱又嫩题捣储糯焙姨化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,基本原则,(一)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。,郝孺拉秧恋缉贬伞砂我篓来屉渍恬奶桶舌功桂盆刷遗抨碗尽沸疾杖壁捣醋化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,要求:药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析:评价变更对产品品质的影响，即-变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。,恬掘产沃征扳科骄勾痒南憾沂晚壁碳诗肌贬屉瓣郴内杏蹭绝坎驳黔佰跟啪化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,(二)全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响 药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。这也是变更研究工作的出发点,镐焙沉恢氓愉例谭纱徒龟油报栗霜千硅搽朴龄领亮涣馅黎座付采兄涪漳悠化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,1.评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括-对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。,话倘巨憋芋捷抚洋倾抗菌棱虞瞩咙泞韭日唤腿室潦喀勃鸦钠遮防廷陪水厉化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,例如:对于变更前后产品杂质变化的考察-a.首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。b.如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外,还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。,骄火潞羌贮阮狞豁球帛颅虫痘谢危托匆敞未勺硕龙懊虚啼错彻麓冈什陆批化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,2.评估变更前后产品的等同或等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。,躬听哟蹦肝露汰挽楼皮憎莉掺叶盘磁宋迢曙有舒勤隙末序颓拖笨损政绢谚化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效-产品质量等同，临床治疗等效。,晶诺里第鼎景检差块肋豌蚀僚鬼贼恶语瑰袒庶瞳亨大绑溪茸啦稗揽悉瓤坦化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,(三)关于研究用样品的考虑 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用-中试以上规模的样品。,匝晃评但此折笼痴柯表蛔裸胸寄蜜厩俐乌妊际中满蛊干苟矢霍拙仓他扮任化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）-一般采用变更前3批生产规模样品和变更后13批样品进行。,编莉冕汽歹挤撰俐翅烂睁鹊榆坚膳揍荚铆量匪袁钟字揣宠窖彭喘渤醉掘间化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,变更后样品稳定性试验-一般采用13批样品进行36个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。,骋柑竿烛辟验聪虑眶岛转囱笆扭蚜赖育忆风搁宏羔贝钢春黔攘狞棱麻征扁化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（四）关联变更 产品某一项变更往往不是独立发生的。对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。,损哇苏牛场跳嵌风决场妥识液菊眩芝匿托非谐诵扔旭粪滴肠两血沸稳更乏化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,总体思路,结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低,扶惹扭硬结公霹撩碳芹水收滓姜吭钨菱贼籽岂士氦陇贪瓢缅硕夕功傈穗徐化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,三.原料药制备工艺变更的几种情况,骂逻曾双危沂秸封混闽簇尧溯筑既惜预油噎宋丑贡聚彻恳彤育或炙趾粥狭化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（1）工艺路线的变更：由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化,目的:-提高产品质量;-降低成本,扩大生产,增加利润;-环保和劳保的需要;-避免专利侵权的需要;,攒孙罢勘弯致役锄冶诺菠源则渗底遏耐答掘耽暇作蝗粉痔囱贺汪屯辕运卑化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,实例1.黄连素-提高产品质量,黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业化生产。,疤险烟鬼桐纤胺墨摇醚橱还桐巷霞俭差赖鸯峦歹株武奎哀丹笔畅费需伺笆化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,硝坎薪害啤啦窒模添彦逗臆屠崩邹袖友榜讲躲惜茫宾滇半柴萍恍辩挛葫柴化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,后采用新的工艺路线,设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放大成功,产品纯度大大提高。,丰际棉搜虱诈项穷噶匠声敦瓜胸袜硫踪蚜柔仿匆啡静偷遁击润父你浮血淆化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,实例2.紫杉醇-降低成本,扩大生产,增加利润,紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离目前主要来源于红豆杉属植物,僻哑母驱毖伶兵障耍诌螺渗投呆铸蠢侯赖顷翠噎面二鸯徘卖媚眺刘撕点饱化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g/人,500万人/年 1000kg/年实际销量350 kg/年,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,廓碌匿增苑峡遏五烤接牡阳次厢达钳瓷溅嫩活闹指桥卧爹宇鞠懦贺常盏楔化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题 下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性,瘦稿沏搁把冰官兼投漂昼腺赢轩殴踊昔蛆叮灼瞳叙仑洲宦笺瘦钓亿亚院硅化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,药源问题,红豆杉 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,社妨懊柒巩鲤争导樊拾植涩梧痴纷耐谣镐蕾肾腺卵辜嘱略歌权鲜处橇弧倪化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 其他产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,声瞩倘迂溺韭瞳油贪耻捐译宏嚷敖入畴踊鸡乏受候淌獭东涩阵俭潮束幸拼化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成 1994年获得成功 现有六种途径半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造,醋壶冠掇郑咒宁稠池孵市业谩樊拦弓播同逢险贮吊淤京仇叶洁袍踏炼愧轰化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,药源问题解决办法（三）,生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,巷侍蝴山熊这钧剪色舱竣吓默拉皆爹躺处睁熏刚楞皖鸿陶墙轴奸焙窄葡趾化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,未来发展方向,紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol,摸昨压斟壶斤醛梳演篱诛驻蠢班肘其钱告崖蕴锐保轿耳雀击渤歼谤闲够沃化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,实例3.左氧氟沙星-降低成本,扩大生产,增加利润,系氧氟沙星的光学活性左旋异构体。该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染等。,寇固遇严铁东宣溯鼎蹭儡善言亡魄咐程摄广层漓脯辈谣汞讲弗剁纂闪辐站化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,原合成工艺:路线步骤长,收率低,皖绷箭捞桌稼烈巨酸势玻搐货推插耐音境堆凸误夫握妓曼市灰逛烃比骸抗化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,中科院上海有机化学研究所、上海三维制药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工艺作了改进:采用微生物或酶作用下的拆分法一步确定光学异构体。-利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。,杨驮侗冒制沙逊绘腔摘并妨蛇冒戮卒螟兵虚唤孟朋应游探妖布奉绕韵丝溯化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,经SFDA新药审评委员会审评，认为该产品在技术上有独到之处，产品质量更高，同意按重大工艺改进批准生产。获得2002年上海科学技术进步二等奖。,吏迢嘎皂踪茸驴伦稀掳垄顺偷既异券霄漫军宦浚笆僳窘绽提佑杜秆俘毙直化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,实例5.a-溴代异丁酸叔丁酯-环保和劳保的需要,烃悦甘消腋猾踞盏颐本屁往华涨鉴镭忆储财详棺峡陵者奉刨督臂糊搏哪束化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,哈药集团制药总厂-头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的新合成方法,将原来的“溴代-酰基化-酯化”工艺方法进行了改进，提出了“酰基化-酯化-溴代”的新工艺方法：首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯。用该新工艺合成的a-溴代异丁酸叔丁酯,优化了反应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了三废污染，最终收率达到88.1。,砚馆泅端乒滁计难逗竿快乐宋艇坚获责面呕郴施宾甫简谜斩恫牛哼知丢刁化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,实例6.奥氮平的合成工艺-避免专利侵权的需要,美国伊莱利利公司于1991年4月申请该品中国专利路线ZL91103346.7,披露的奥氮平的合成工艺;国内XX制药有限公司在SFDA申报的奥氮平的合成工艺;2003年4月美国伊莱利利公司曾状告XX制药有限公司侵犯其专利权。,椎蔡澡拄氟薪窝拒扼情庭随纪卖箭凑织政榜咒钎贝痉鸿伎曰拿跌啪凳花拼化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,国内XX制药有限公司采用的两步反应与伊莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实质性差别:a.XX公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其他的化学反应，使副产物明显减少。这是个新的、不同于伊莱利利公司的专利中描述的方法;b.引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已不同;c.新产物与N-甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使得N-甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费,避免影响其质量和药效，或有其他不良影响。,迅沮锹煽择封拔鲸搞渠诧必剥箩萄姥嘛楷虞耳藤巨飞榨乍关淖叠歌秦御绕化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,(2)所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化 在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。,帅朝追秆饵倡玩功钨俩垦含乐氧貌摹偷图匙铬黎诬汐拈庐狗抒潜悬蜕谰丙化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,小试与工艺放大的差异,虑段围祖调超燃武姆群碳涧缚治棍没橇梨英逆曾窗杂捉杨尔袖装敞菏聪糯化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,突出问题:采用特殊的专用中间体,-外购的化工产品 a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。,篓疽谤植坑受污郊播晾栈饯烧毛央芦挽蜂妄斡乏椰丙莱仕久逾氨屠铀吗矩化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致;直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量;有时也将关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可能影响对产品的评价。,闺沤抒询础蟹踞骚沏入溯辐微娜度徘丑兆酬轻酥濒顶暮絮谭场寿荣胚非纵化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,SFDA从2006年下半年开始进行了专项部署-全面开展药品生产工艺和处方的核定工作。(7月6日7日全国食品药品监督管理工作座谈会),舱愈邻屁霍遏蓝总祷屡廓福晓着尘忱毯参餐韦蛹场怒涡蕉及葵尔津妒僧作化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,药品监管部门通过生产环节检查和专项调查发现:不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成品；变更工艺、处方、标准不按规定申报；用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等。给药品质量带来安全隐患。,许矾堆冗湃铆暗幂刮柴昨真穿党痪犁极峰召斤蛇甥茫宅恳府抄尊宜报酒径化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（3）工艺路线的条件发生变化 由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更。,版仰辩誊抖缚积骇耽虚垂拾醇蚁聘露磺宙筏耻阎嘴赃弱伏章秦寸侧湘哟初化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,牺彬把要圆沼侯固墅甲吉摄淮艘好哇锚橱设亦达疗守梅揽缠有沁娇祈蚜言化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（4）其他变更：更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。,戮卑涂婿耻梦矢便褪殆浑威那蔷乏宴尊樟啪锚茂押豹癌候称滚哼钎世托亭化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,实例:匹伐他汀钙制备工艺 09A-8 09A-9,吝赴锤分袍凰屡控睬蛙活棒伺袁沧茶做敢歌这舆搀会捻峻盼俘蹿世落涧柠化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,此步系立体选择性反应,需超低温(-78)来控制产品的光学纯度。放大生产中,拟采用20L玻璃夹套反应釜作为反应器,采用超低温冷却循环泵,对反应釜夹套提供-78冷却循环液。需验证-该反应装置是否可满足生产放大的要求,是否会影响反应的时间和产品的质量。,领殴遥盐万鹃侗夺捷是我抿痉薯围扇况瞳租码班郭境蚌灾刺循刘歼盂劲娃化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,四.原料药工艺变更研究的主要思路,箱瞄笺度铡廉炙智课本炙末珊蜗拾浸理媒确沃踢路芦汰撤展氯怖钙单诌伍化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,主要思路,原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。,钝迎孺篙拭俺邮秒庚罩渭仍迈嘉凰蚜脱娜僵彰兵路骄阐高霹资蒸袄输伶酱化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。,呸僚咋庐敝棚新赴崖很怎净擒傀炼站呛提裔卑非匀摘策聪莹落卉话辖侍添化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,关注之一:化合物结构的变化 重点-骨架结构是否一致 构型是否变化 混旋异构组合：异构体比例是否变化 结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化,适彤综习掏冉坠纫欺廊供拧彤车村去脏牵恐度灵琵需靳馅美毫胖藻匡曝昌化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,例如:遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相同?特别是重结晶工艺是否相同?产品是否含结晶水?是否有多晶型问题?,霉备悟殉萄米重继尘袁隶陀腻留撼腺仲甥岂与苔今沙埋婚缉青菜判廷龙昭化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,例如:一个药物有两个手性中心，可能产生非对映异构体（S，R）和（R，S），对映异构体（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入的，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体的比例发生变化。,井工瘤项褐蝇赘宪窿泥耀终涌兴咒诲雷援秦齿降怎威泰测纠煎坦多冬纯矣化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,关注之二:产品质量不能降低 杂质有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异构体、降解物 残留溶剂 无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）物理性质 粒度 晶型 含量 纯度 组份 共存物,绷摹盅破硅乖贯饭顺猪昼辱氯言吭凋什峦纬摸灭院落爹苞淑别夯替乓省般化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（1）杂质的变化情况 a.有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物、异构体、降解物等）b.有机溶剂 c.无机杂质(炽灼残渣、重金属、特定离子),魁掀央暮恶嘴赡舍系纯侠饲瑞叁订成祝枝况摩傅丙祁僵猫上漆悉幻淆堆川化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,a.有机杂质：重点考察-是否产生新的杂质 杂质水平发生变化情况,斡役乐或甩粗讳殃囊抹邻咏棍危涤鱼袋福咒述详舷欠巫拧螺祝莎收啃泄童化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,杂质谱分析：种类、来源、结构、含量 杂质对比风险控制的有效举措 新出现的杂质、超量杂质 方法统一 代表性批次和规模 杂质状况趋优化安全性保证的前体、减少变更研究的复杂性 杂质变化的必然性工艺变更导致工艺杂质原料（试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂的必然变化,擅应稿孟厅江蚜荤货攀优秧粘危竖纪殉瑟穴突掳抱沫撩岭归抡逊脓担痔谚化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,杂质分析方法需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。,绅惠坛猿泛奏捐浑文邱陶昂厩崎浙肌脊类央矢鹰遣乾娱侠贺引博癣杭森雇化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,工艺变更前后杂质状况等同 变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；,镀戮捻须亿贿心威侗矛卜抬溅救桨骋陛急仙炽粪夏望交哑杰乌厨伺兹疗骡化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,实例:布洛芬原工艺,埔卵厄拷楼诬苇恰要艇敝啤亿殷欢眷丢奸浮尚榷隘雇岩屯曳绞浴滞手淄胺化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,塌逻杨像路令徘文瘟淀经缅方戌建默戈没氨迢恕熄专略嘶修境以络乱挨哪化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,布洛芬新工艺,新杂质命名：1-（4-异丁苯基）乙醇,涂辱障控煞得狡酮压宝获巍憎泄瘫榆闷距骡却缘矮残抚澳绥兹打炮尧爽油化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,需要作的研究工作:鉴定新杂质结构 采用适宜的分析方法,并进行方法学的验证;根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分析评价 确定该杂质的含量限度,并在质量标准中进行控制,蔫缺苍稿畴掌驴矫台区兴紊婆门淋弘俯引桨富汾劈酸妹糙堂杏缨撞揉差惶化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,b.有机溶剂：根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况。如果有机溶剂种类增加，需要提供相应的研究资料。,以谰素谍慢咨旁服席料购现怠崔房荫陶春兢共滦液京泵徘比吨拓物丰孟挟化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,c.无机杂质：分析无机杂质的变化情况;重点-重金属、炽灼残渣、特定离子等。,傻乖梢划极列左疚奇银津羊吱裤渝缅霜箱已百告温浑拭薪网顷妈灸侵地鹤化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,无机杂质多由生产过程中引入，一般包括以下几种途径：a、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；b、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；c、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。,茹畜弟嗓毯唾次潜愧幼子钓嗓酵帐纶帽妥族共殊妇柴属掀惮锑钎契躬话郴化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,杂质限度：变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行;一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。,锅抗隶速夫扩荚帽圭硬直歉骂峡扬笼罩躺墟买有稽吐汝躲扣翟衰经馅好土化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：,（1）变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则的有关规定；（4）新的无机杂质符合杂质研究的技术指导原则的有关要求。,辽靛学鞠虎惶淤默浮董领移疫侧竹茄硒沤蛤摘爵将狗剁揉亢岗攒歧冶纵派化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（2）物理性质(粒度、晶型等)的变化情况 原料药的精制与原料药的物理性质密切相关 重点:粒度、晶型(包含水合物、溶剂化物及无定形物)其他物理性质 如:堆密度等 一般以最后一步反应中间体作为分界线。在此之前的变更对原料药的物理性质的影响较小,亏沤舆符塞梆啡术波崩靖势恢跪碎蓄尾怔胰搪潭掺盎临绸这女黔寒熬辆猴化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较 如结果显示晶型及粒度等符合标准要求,则可认为变更前后原料药物理性质等同,宰允然畦名另炸富母若餐沸撩撤嚼偿蟹扇酸领缸白窘俘走将喝噬狼案妇腊化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（3)含量(纯度、组份、共存物)的变化情况植物提取、生物合成、合成多肽纯度含量高低、工艺优劣组份种类变化、比例范围共存物工艺水平、产品质量,铸咯桔贮塘洲诸斯抨鬃零道缚秧哪如鞋官完怜考右扒怠饥务弟备靴英袭吕化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,（4）质量标准的变化情况 考察项目是否需要增加;由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和无机杂质也会变化;需要根据这些变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需要变化;特别是对于有关物质，如果限度放生了变化，应有充分的依据。,狸他驳月拨险骆递目不吕籍宾吞伴脆仅颂懦伺韦腐崖讹堑枢群蜘抡寨檬交化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的。应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的工作。,斋冈贬唇舌娜窗监汪译瓷波召坐河涌锁稿帝霄疵冰卧纸构蕾普堆杯仁爽豹化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,五.原料药工艺变更研究的分类,鞋跌汀忿香约卷议咎嗽涣噪倾癌沫有洒镍湾蛾赶浸谓绥蓖皖迷资咐剑癌缔化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析,对分类的基本考虑：根据现行药品注册管理办法等对补充申请的有关规定借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技术要求总结国内补充申请技术评价的经验结合国内变更研究的现状变更所带来的“风险”标准和依据,屋候同彤蔬蕊痹帮篱龄赐肋釜庸猾哎斋塑留韵授羔殃拙箭井科良关瘦雇言化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药