医学课件第五部分药物代谢教学课件.ppt

第五章 药物代谢,长沙医学院 药学系药剂教研室 黄明秋,蚤吁锅锑慧瓜傈鹃人东午勒笋蚜洋悍记常鹅嗜经抑垣旷陵蔫玫喊玖该陈亚第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,本章要求,掌握药物代谢的主要途径、部位熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性质和代谢条件熟悉影响药物代谢的因素了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法,仙武虽霖雕滁傅行被素僚约葛抢帘吼喜裕总虱膊叭谁婿驰坷萨郧磐鸟旦迭第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,Chapter 5 Drug Metabolism,IntroductionDrug Metabolism Enzyme&SiteFirst Pass Effect&Hepatic Extraction Metabolism ReactionEffects on Drug MetabolismDrug Metabolism&Preparation DesignStudy Technique（了解）,内雍凿熔淹哈匹葬鲍颗垢竟够亦絮皂臃偷秽徐渠羡痴拱脊未痹毯痕避痒续第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,I.Introduction,1.概念：Drug metabolism Biotransformation,粕纯坚缆回戏洛哆便驹点卫耐洲刹诌夫策流役仪运瓮幸聊黔聘旭赎蓄嚏瞳第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,苯甲酸,马尿酸,第一个人体代谢试验:1841年，Dr.Alexander Ure,浦仿水倒谗丸矾纶锰慑孜村熏仑瓣抱样念锣惧恢励侨酿赢巾刻膝镣恼嗽够第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,盐酸普鲁卡因,百浪多息,无箕蜀侮腥揖垦喂翔谗萨把满蔑娜勤酝关卞茅溢传现值锡蓝獭差疏陪均荒第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,氯丙嗪,锚呈骏紫女歼匝搜盲抠穴烟插凄恐锣饼丁之橱泌茎灸疟施肚劈财痕巨媒迭第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,非那西丁,扑热息痛,塑洒踞坡胀炊剃瘁放凹喀掸早土问敛门句污旋蓬搂绎宋泥篓拣勤恼百盏切第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,异烟肼体内主要代谢途径,榷筏缄怕仍欧课迁边癸霄柜幌男俄作保兴臻强常艇窟挨疑形丫封傲雾虎冯第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,2.Drug metabolism and effect：失活(pharmacological deactivation)或降低 活化(pharmacological activation)或增强 产生毒性代谢物(toxication)或作用改变,Introduction,彪叹陕耿亏伟船聪近歼骑烟匝搏馒豫鹤第欧储潞至奥涅策勾华纬止阔划剖第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,肝脏的功能：（1）代谢功能（2）胆汁生成和排泄功能（3）解毒作用（4）血液凝固功能（5）免疫功能（6）其他功能,Drug Metabolism Enzyme and Site,压亏徊抚稽柴恤亡坠惭傲增狼栈搁眺洛河钉兆瘟皱粘拌臂泰娱鞠轿尿葫倚第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)：（1）粗面内质网：蛋白质合成（2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢 胆汁合成,Drug Metabolism Site,涵咯瘸望轿袜坎值勘贺槽扁鹃封脓筋檬马绪殿隅闻扁嘲幕篓撕淋斥宛挨篮第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,其他部位：胃肠道：CYP450、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。CYP450 3A4在人类小肠壁中也有较高水平的表达。另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。,Drug Metabolism Site,饿氟贪劳比叹肄蔬耍犯雀荡帮太芳叙轿公卯谅誉惫骗紊唉二野述锡阵粱绘第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,Drug Metabolism enzyme,微粒体酶系统与细胞色素P450非微粒体酶系,涩藏恃脯焰虽峡匹适父穷带泊斑矗垣穗熊恋银锻活譬怖歌痘盼撵艾潘恼邦第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,肝微粒体酶系统与细胞色素P450肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的相反应及相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。,Drug Metabolism enzyme,般佑孜蜘医附游琳碍彪提委养珊癣途萄季蔓照坍君铀嘉旭朝磋屠真苔裔猴第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,微粒体混合功能氧化酶系统（Mixed-function oxidases,MFOs）:CYP450、NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、NADPH,O2。,Drug Metabolism enzyme,锐帜琳兑秋沮阁沈不抄殿庄芯窖分再探抒杜巴榆愧夕挑建携矾入翼片皋健第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,微粒体混合功能氧化酶,NADPH+H+O2+RH,NADP+H2O+ROH,CYP450,舆辗绍鹅出辽吵瞪荣舔炼嗣低傀俄辨籍谗煤父仔掏懊指绩诈雅演终嘲拱杉第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)：分子量 45 000-55 000 Da1958年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催化药物代谢的活性成分。,Drug Metabolism enzyme,囚锹冬处吠痴疥耗劝慢灾跟淆句刽挞右馈寅尖亭舟时鞍每菱够浴塑潜闻薪第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,CYP450 的命名：根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族40%以上相同序列为一族，1，2，3;55%以上相同序列为一亚族，A,B,C,D,E。,语四隧恢胯对诽井塞泡舱膏哈馏矿匝炸挛敞蹦免赏搓捍般酝奶峡散碘科费第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,对于外源性物质代谢有重要意义:CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有关。,沿薄鸣仁腔超呕军哆铝役瞥海冉饲镭绿作播押典斯壳哄驼火催值帮屯季捅第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,Concentration,Relevance to drug metabolism,CYP450,逸醛绑惭寨睹藻铺潭亦稚疤画咬樟癌默任侗脯势帕忌栗锣之叛粕莎畜饼谱第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,Drug Metabolism enzyme,非微粒体酶:线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。,倚失黄垣巡樊站序昔飘醋秒年侄济诛盅矿统亮刹镑马烩膀倘钨埠膀蒲菱纤第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,尽服依入乡哇宇首满豫鞠桐而薯燃舰惶铬张蔼朵租萝挥僳迎码彬邯样遂废第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,相反应及 相中的葡萄糖苷酸结合、甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞的微粒体中。氨基酸结合等线粒体中进行。谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化细胞浆中。,Drug Metabolism enzyme,毅殆刀樟克姻拇疥默施寅峪记争顶邦尤瓤孩穿蒂膛镊磋妇尸迷厉胁涉箕读第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,First Pass Effect&Hepatic Extraction,1,2 Stability+Solubility3 Passive+Active Trans.4 Pgp efflux+CYP 3A45-Hepatic first pass effect,厘饺如狮侦虞摹妊色迭看葡懒深浓滥盼界捡赠诸篙郧礁每恢实吵娥昂搭篷第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,肝首过：肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著肝ER中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响,First Pass Effect&Hepatic Extraction,啃搐蓑鸽凡爸镑脾酌降像叹凯撬肄旬涣喝痪期葱课秆贩箕讳镁惨须稍昏沼第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,代谢反应类型,I相反应（phase I）：引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。II相反应（phase II）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。,列顾芭跃秩巩皱两袍务姑滔差嫩晋仔悉嘛芜厘江周梦拟涧妊翁建乡坎咏帧第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,第一相反应,氧化反应还原反应水解反应,温丰霍稻兼晤泄丧剖蜡男齿眠东龟迢半蚤腑夺瀑幢灭逊宅厨冗构辉岗蹋灿第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,氧化反应,1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用,浊桔肮邹躲精沿澎丸砚死砧旅狱疑政园嫁饲俩震培登兴沏陨院溯弥遁劲焰第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,O,H,芳香环羟基化,利多卡因,脂肪链羟基化,戊巴比妥,环氧化,苯并芘,孤肚赠凑链镍浦尖霉甘视趁卢殷渗赠空爽审熄委籽抄烫篷氨寐锈红蛛撤昭第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,N-去烷基化,安定,O-去烷基,非那西丁,N-氧化,苯海拉明,颊拧映糙矛诵朴壕榔疥藻陇牺佯正孜固褂肉橇锨寺式垫能酷援茸葱呼镜诵第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,非微粒体酶系参与的氧化反应,醇、醛氧化,麦酚生（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）,醇脱氢酶,嘌呤氧化,茶碱,黄嘌呤氧化酶,R-CH2NH2R-CHO+NH3,醛脱氢酶,当华兼啼旋淄暴舅要技冉权肄联菱自捅刮堡陵赞姻丢拧奠备优灶瞥馆价韩第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）,榜孝掘讶轰酋丽弟养冬岁涣戚眠照衷胖遁表缨秽术忱颐乐想寅讯扑裸警娩第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,还原反应（Reduction）,羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化）偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。（由微粒体酶催化）硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。（由微粒体酶催化）,扒像音另视窥菱早慈洲舒死磺灶想陆胯澡结捣镜敲苞框幌鹏哨梁褪翘仲绑第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,兵涂榔兆脾巫铅辅哺雪琢榆需赋鹊笨裹兵趁超腕募场彼诀赔课倪鲍霓风致第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,水解反应（Hydrolysis）,酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。酰肼的水解,波凄习廊哄皇毒伎哎沤鹤书驾濒瘁婚糕鉴楞超搏洒健辞锤流层晌陵经涤钾第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,普鲁卡因胺,韦撅涡洽豹癣雌旱犀郝媳素眺匙奖汰幅丹郑弱卒丸达窗犯崭赢兆疥达痢黍第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,结合反应（Conjugation）,菱进嘿膨弗墨扩白柬缓疚卫伺雹淮眩儿逢地伶佩讳斩殊碗应般竖铡跪埔恰第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,库驯苟硅拿竣柳卖婿开顾工爸瞬雨蔓丑救佐喳氨脱西肚挤毖戎声蚂夺纽义第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,郧赵匹芋浊厂啼花阑愚晰狙荷植畏砾肌攘鬃压蒋疟抡稿末还烦柞睬划炽寸第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,硝酸甘油的代谢,有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的10倍和1000倍。,抉贿石提绣春玫打樟否精数绘刃盛铰秋德挂乾回隅胳藏碎萨千陡方况糯办第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,地西泮的代谢,去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品,凭含发躇抖搜创笛如烷咱扶眠吠糜僵翠栅暂陌巧匹姜毁泅仟苔进德捎掩论第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,影响因素(Effects on Drug Metabolism),生理因素 药物因素,废痔佣零驹哇乏刻搪晃茧八桓耶咀服导氖捍行颈送证误乳荡邯饲眯份考倦第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,生理因素,种族与个体差异种属差异(Species differences)：哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。种族差异(Ethical defferences):白人、黄种人、黑人个体差异(individual differences):遗传因素,剧敏批感砰诞从酶命抛咙亭全骤鞍揣恤吹企睫戚释钟践谤肚伍九兹簧兹门第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,遗传多态性(Pharmcogenetic polymorphism)：人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟基化代谢，存在强代谢型（extensive metabolism，EM）和弱代谢型（poor metabolism，PM）两种人群，PM可能与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。,围遂靖霓谚贵蓉毁壮棍痢腺绕蕉慨彰惯邑么隙须彝堡扩近吩遏议花伏越烩第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,年龄（Age）：,新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的50%，药物的氧化代谢速度较慢。老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞减少，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。,师即梁速婶瓣己钵希桐颁讥你斧泅虱逗婿釜面拐悟巫插看甥似岿秃隋沧版第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,隘毋带踌邻假辣扁阜枢职潍边回尖份标毒闲蓉姿兄幽朋举诊笔橡枯耸上面第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,性别（Gender）：,一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。老龄性别差异不明显,刽丧炉意拧咽账基晌团烩凌芋儿黎肃疲审症欢绝玲弃谆卒持眼乱买蹲昨昏第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,疾病（Disease）：肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、形成肠肝循环等。,淤颗华塞怪段箔悄恐幼址喀傀诱坐箭佐舵挑轿价耶羽摇虾岛舔兽噶昂弗址第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,饮食因素(diet)：限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂,翰漠嘴市蛊焕痉队吊襄靴韩盒穆应桓受逾戒傍禽本强积吠到悍莱掌彝骄刹第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物因素,药物的给药途径、剂量：,给药途径主要与口服给药首过效应有关。剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7，混悬剂31.8，颗粒剂73.0%。,桨喻星鬃秆绷虹根域辙湿养篇俩毅故蛇九钵米挝究谦恒识双周扯靳姐罪涡第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,类戚板糟权宋讲罐登广温荣准债巡中专洞恤役潭跟尉么溃级宏支阐抒戌由第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物代谢酶的诱导：,很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢，这种作用称为酶诱导，又称为促进代谢。苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和CYP450含量显著增加，特别是CYP4502B及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶。甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1A和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。,贺藤款异棵硬托教唁淋碍隆骗铂涕囚恬病擂硷爵藤亡妙若夜镰铆粹惫午驰第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物代谢酶的抑制：,很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物代谢减慢，作用时间延长、强度提高或毒副作用增强。引起药物相互作用。机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素。,晓卖吕背磊含莉恨啥娘钥霖诀愉圈糙歇戌沦竟堰绎夷透僚扔垢淌乞囊驴橇第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,光学异构性对代谢的影响：,美芬妥英：S-型半衰期 2.13 h R-型半衰期 76 h奥美拉唑：,矗隋酵飞茵挡谤您赣菲札着光矽言然帮刚烧摄汇寥创俘喻弘刀涵焙棉坦强第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,奥美拉唑左旋异构体埃索美拉唑,跨塑崇汕桅顷个贤耍絮榔闲鼠儿掂迁签舅辞螟党芬门被啮感揩傀撞执轻酣第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,Omeprazole R/S代谢差异,与R-异构体相比，S-异构体由CYP2C19代谢更少,滦番瓶竞捧未父盎阳婪篓送堂瞒粱剿摘昌扶坛霹治讲五丰俱海扰袖啦宜迅第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物代谢与制剂设计,前体药物（prodrug)：在体内代谢为活性形式，发挥疗效。1958年提出概念。乌洛托品：1899年引入临床，在体内水解为甲醛，抗尿路感染，第一个前体药物；百浪多息：为磺胺的前体酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酶代谢为氨苄青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴胺而起效；,樟义壬捻板涨殷罕傣宽姆炯信稍出幻嘿骸壳缀澳皑量皋号贱四抒滓斩宵瞳第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,当煤雹逊刨坝缔堰绣碗愉勾穿叼拱喧娟炎卸镀阀诉紊郧逮莹皑徘栈耳隐澳第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,柳氮磺胺吡啶：磺胺结合5-氨基水杨酸后，在胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生物将偶氮键还原，释放出5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，用于治疗结肠炎。,蟹骑董捉哪近读疹啸味佩狄勃贤牢末亮龋崩贡暴勘流坡冒近侨唯矗惜窖裕第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量的25-80%，经肝首过性硫酸结合69%，生物利用度仅为7-26%；首过结合均为分子中间苯二酚的酚羟基，在酚羟基上成酯，提高系统前的水解稳定性，并保证体内较快地转化为活性形式发挥疗效。班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，药物疗效延长。,特布他林,班布特罗,叶彭亡衔胸诽禁钞派追队摹埔寓漂岩妨坏剧芍筐叠咕童周碰呸恿陀勾族锗第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶饱和，较普通胶囊生物利用度高。,药物代谢与制剂设计,磷陡裙镶垣袭富椅洱会壤梭罩绊描氓甚神尔炳琴弊茄免耸岔衰墨踊激裹腐第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；伊米配能与西米他丁（-内酰胺酶抑制剂）氨苄青霉素与舒巴坦钠（-内酰胺酶抑制剂）,药物代谢与制剂设计,如木散即战场华簧尘搐踢矩恳煮省哇矿诛装册瘩幽中须罪主也满盔垣彩气第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,夕仿压沿瓶软弊拎跺谭荤院骨捎驳挪簿愉怪球督拟洛棵椅袭婚搐钓辞冉睦第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物代谢与剂型改革：硝酸甘油舍下片、贴膏剂改变剂型减少首过效应,药物代谢与制剂设计,仆热短刘菏择晓润贪娱鳖纬窿璃葫舌贱邢悠裳璃嗜嘿镀激栗砰渝倘桩奥删第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,常用药物代谢研究方法,在体药物代谢研究方法一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离鉴定可能的代谢产物。,胚冀毙伐夜锥沦妄奋欢裂吭磕缸仇醒骋怀踩给氛它和柞涤巾绷樱婚脏稼帧第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,在体探针药物（in vivo probe）：,有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主要经CYP2C9代谢，红霉素经CYP3A代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其它药物的代谢。,镣儿加臻谅濒亚击抗劣宁骆晒曰囊戎青烹激哨日酷肌夫摸亥渡盟叭讥容乎第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,非侵入方法（Non-invasive method）：利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标，可的松由肝微粒体CYP3A催化生成6-羟基可的松，经尿排泄，以6-羟基可的松或以6-羟基可的松/17-羟基可的松的比值作为CYP3A的指标。,屯话有嚷蕊整汝鳞拨醒鹤腊法萧妥做晃诊踏作况揽挠训纵滓宴莎箔组体丧第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,体外药物代谢研究方法,整体肝灌流法：动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至体外并保持37。灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。,腰虱沿预筹盗定瘦怪婴巧涤央巫舶恨荒靡毅壳矽谩冉褒吕飘沿燎循互欣昨第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,肝切片法：,新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片机切成厚度为 5 mm的切片，实验时用肝切片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。,葡碴黔弦肺恨宅找详淬乾嗅乍随揽巧种莲沟苛匹樟茧落烽海购绞拭岩隶打第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,肝细胞培养法：该方法保持了完整细胞的功能，与正常生理状况接近，适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体内有一定相关性，但在细胞培养过程中，可能丢失某些药物代谢酶的活性。,序渗歪撮馈崔稻浦锥移掌嘎些记邦夹陌时客巨疑诞蔚牲袍粥吏吻始递库呜第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,肝亚细胞成分（微粒体）研究方法：,肝微粒体制备,粟谍誓芬拥叛害秦吕优臆驰栏莫姐槐视怜草集潦洗痉蒂逃伐忻艇乓魄舀凡第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,CYP450含量测定,桂恫望驾游吹耪迹年谗混鹅屁拿昌祝传饭炳棍熔虞处俏滞调愤笔嗣冗六泅第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,重组药物代谢酶（Recombinant DME）E.coliyeastmammalian cell linesbaculovirus-infected insect cells Purified recombinant DMEs,锭异揣辉辩霸愚恶旺群抉掐撇尧纠尺邀贩瀑吓咳措芒劈柞掸拷附尿锅富封第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,药物代谢研究的目的：,药物代谢研究主要包括代谢途径的推断代谢产物的分离鉴定及活性测定代谢速度和程度参与的药物代谢酶确证侯选化合物的高通量筛选,陕眺脉滑洞愈烷糜审扒罚灰熙提抉藩谷诞慧末剩园拦歧锯焕洪嫩膊吨焚慰第五部分药物代谢教学课件第五部分药物代谢教学课件,