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2022肺癌脑转移治疗策略（全文）20%65%的肺癌患者在病程中发生脑转移。来自美国国立癌症研究所的数据显示,NSC1.C患者肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%、12%。SC1.C患者约10%首诊伴脑转移，病程中40-50%的SC1.C患者发生脑转移。肺癌脑转移患者预后极差，自然平均生存时间仅1-2个月。外科手术、放疗、内科系统治疗的发展，成功改善了脑转移患者的预后。脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见，但预后更差。1.临床表现1.1 脑实质转移1.2 脑膜转移2、治疗原则肺癌脑转移的治疗，应在全身治疗的基础上，进行脑转移的针对性治疗,包括外科手术、全脑放疗（WBRT1.立体定向放疗（SRTI内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量，最大程度延长患者的生存时间。2.1 NSe1.C患者脑转移的治疗2.1.1 无症状的NSC1.C脑转移无症状患者，可先行全身治疗：1 )EGFR突变阳性患者，优先推荐第3代和第1代EGFR-TKIs靶向治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。2 )A1.K融合突变阳性患者，优先推荐第2代A1.K-TKIs治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第1代A1.K-TKI如克嘤替尼也为可选方案。3 )ROS1.融合突变阳性患者，推荐克嘤替尼治疗。4 )EGFR/A1.K/R0S1突变阴性，咽区动基因状态未知的伴脑转移患者，可参考IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版及CSCOsNCCN等相关指南。2.1.2有症状NSC1.C脑转移有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSC1.C患者，应积极局部治疗:脑转移瘤数目3个，可考虑：手术切除；SRT;SRT联合WBRTo脑转移瘤数目3个，可行WBRT或SRTo2.2SC1.C患者脑转移的治疗初治无症状的SC1.C脑转移患者,可先行全身化疗后，再行WBRTo有症状的SC1.C脑转移患者，应积极行WBRTo预期生存时间4个月的患者，可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗，对脑转移灶进行更高剂量的治疗。既往接受过全脑预防性照射（PCI痔WBRT的复发患者,再行WBRT时应谨慎评估，或对复发病灶采用SRT放疗。3、外科手术治疗外科手术较内科治疗、放疗的优点在于：全部切除脑转移瘤可迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激。获得肿瘤组织，明确病理诊断。外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。3.1外科手术适应症1）活检术：明确病理诊断，指导后续治疗。肺原发灶隐匿或原发灶明确但取材困难；肺原发灶病理明确，但脑部病灶不典型或难于诊断；明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗的疗效。2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除，需综合考虑肿瘤数目、大小、部位等。脑转移患者均为晚期，手术应谨慎。脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者，适合外科手术切除。虽为单发，但对放化疗敏感的病理类型，如SC1.Cz可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者，应急诊手术，为下一步治疗争取机会。多发脑转移瘤外科手术治疗目的尚存争议。一般认为肿瘤数目3个、手术能完全切除，则能获得满意疗效。3个脑转移病灶的，应首选WBRT/SRT,但肿瘤卒中/梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。肿瘤大小：转移肿瘤最大径3cm的，一般不适合放射治疗，宜选择手术。肿瘤最大径5mm,尤其位于深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗。肿瘤最大径3cm,则综合评估。对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。4、放射治疗4.1 WBRTWBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一,其对颅内亚临床病灶有一定控制作用，但受正常脑组织剂量限制，难以根治颅内病变。约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未得到控制，WBRT仅可延迟0.5-1年颅内新发病灶的出现，甚至部分患者WBRT治疗中出现颅内新发转移灶。对于NSC1.C,鉴于治疗手段的丰富、脑转移进展的延迟，对于就医条件许可、随诊方便的NSC1.C脑转移患者，应尽可能推迟WBRTf留作挽救性治疗手段。4.1.1 WBRT适应症WBRT的适应症包括：1）NSC1.C脑转移患者立体定向放疗（SRS）失败后的挽救治疗。2）3个病灶的NSC1.C脑转移患者的初始治疗,联合SRS局部加量。3 ）NSC1.C脑转移患者颅内病灶切除术后的辅助治疗。4 ）广泛脑膜转移的肺癌患者应综合使用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的患者可行全脑全脊髓放疗。5 ）广泛期SC1.C伴脑转移的患者，无论有无症状，无论病灶数目，均可行WBRToSC1.C患者发生脑转移时,WBRT通常为首选治疗手段。6 ）SC1.C患者既往接受过PCI治疗,之后出现脑转移的,可慎重权衡后，再次选择WBRTo4.1.2 WBRT的剂量总体认为，大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割剂量为30Gy（分10次完成）和40Gy（分20次完成对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予20Gy（分5次完成）的短疗程WBRT分割方案。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为：全脑40Gy（2Gy/次，分20次完成全脊髓36Gy（1.8Gy/次，分20次完成4.1.3 WBRT的不良反应WBRT可致神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，可能与海马结构损伤相关。将海马区最大照射剂量限制在9-16Gy,可降低认知功能下降的发生率。4.2SRT脑转移SRT包括SRSx分次立体定向放射治疗（FSRT）S大分割立体定向放射治疗（HSRTX4.2.1 SRT/FSRT适应症1）单发直径4-5cm以下的转移瘤（SC1.C除外）的初程治疗。2）4个转移灶的初程治疗。3）WBRT失败后的挽救治疗。4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗。5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超6个月，且影像学认为肿瘤复发而非坏死，可考虑再次SRSe6）局限的脑膜转移灶,可在WBRT基础上局部加量。4.2.2SRT注意事项及推荐意见SRT在多发脑转移瘤的治疗中锋芒初露，但接受SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRTf因而对于多发脑转移患者，初程SRT后需密切随访复查（每2-3月1查），并对颅内转移风险进行分层。颅内转移高危因素包括：4个转移灶、颅外疾病未控制、转移灶体积6Cm3、原发灶诊断和脑转移诊断时间60个月等。推荐高危患者行SRT联合WBRTz反之则行单纯SRTo大体积病灶（3cm）,单次SRS难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，建议采用FSRToFSRT单次剂量建议3.5-4Gy,总剂量52.5-60Gyo对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗，给予40-50Gy后,休息1-2个月，待肿瘤缩小，再行补量。术后行术区局部调强适形放疗（术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其对于T殳情况良好、颅外疾病控制可、预后较好的患者。4.3同步加量放疗对不适合SRS,例页期生存时间较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRTI放疗1个月内的增强MRI发现脑转移灶距海马2cm,可使用保护海马的同步加量技术，保护记忆和认知功能。5、内科治疗5.1 NSC1.C脑转移患者的化疗传统观点认为，化疗药物难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性。但化疗仍是NSC1.C脑转移患者重要治疗手段之一。培美曲塞+铀类对NSC1.C脑转移患者颅内病灶有控制作用，可带来生存获益。替莫嘤胺的活性烷化剂前体，可透过血脑屏障。对既往接受WBRT或全身化疗的脑转移患者，可应用替莫理胺改善生存。替莫嘤胺士其他化疗药物，与WBRT序贯或同步使用,尤其在同步使用时，可提高颅内病灶DCRo5.2 SC1.C脑转移患者的内科治疗建议对广泛期SC1.C伴无症状脑转移患者，一线优先全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时考虑WBRTo含粕化疗仍是广泛期小细胞肺癌的治疗基石。放疗是治疗SC1.C脑转移的可靠手段。近年来，虽有新药、新的治疗方案带来生存裨益，但SC1.C脑转移患者的内科治疗并未取得突破性进展。一线治疗中,IMPOWerI33、Caspian研究证实Atezo1.izumab或durva1.umab联合EP化疗，可将2年OS率拉升至22%o2个研究均纳入了少量伴脑转移患者。IMpower1.33亚组分析显示，Atezo1.izumab的加入并不能带来额外的获益。Caspian则显示，伴脑转移患者，化疗联合durva1.umab较单纯化疗，有望带来额外生存获益(hazardratio:0.79二线治疗中,1.urbinectedin单药二线治疗SC1.C(NCT02454972)zORR达35.2%o其因此获FDA.EMA批准用于复发SC1.C的治疗。但该期研究排除CNS累及的患者。PASSION研究中，免疫(卡瑞利珠单抗)+阿帕替尼治疗复发SC1.Cz在敏感、耐药人群中ORR分别为37.5%、32.3%,但该研究人组排除活动性脑转移患者。因而1.urbinectedin,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的颅内抗癌活性无法合理评价。此外，阿帕替尼后线治疗广泛期SC1.Cz脑转移亚组ORR为20%o安罗替尼治疗SC1.C脑转移灶也有一定疗效。5.3 分子靶向治疗靶向治疗是NSC1.C脑转移患者重要治疗手段。5.3.1 EGFR-TKIs5.3.1.1 1-3代EGFR-TKIs不同EGFR-TKIs治疗NSC1.C脑转移患者，颅内缓解率存在差异。第1代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。厄洛替尼血脑屏障渗透率及脑脊液浓度明显高于吉非替尼，但在临床研究中,两者的颅内ORR无明显差异。第2代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼。阿法替尼一线颅内ORR达72.9%,二线为35%。但在1.UX-1.UNG7研究中，阿法替尼对比吉非替尼，在治疗EGFR突变NSC1.C基线伴脑转移患者时，OS无显著差异。第3代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。奥希替尼较吉非替尼、阿法替尼，其在脑组织中可达更高的药物浓度。F1.AURA研究中，基线伴脑转移的NSC1.C患者，接受奥希替尼一线治疗取得的mPFS较吉非替尼明显更长（19.1VS10.9月AURA3研究则证实,奥希替尼治疗EGFRT790M突变阳性NSC1.c患者,其ORR.mPFS较化疗明显更优。对脑膜转移的患者，奥希替尼二线治疗的ORR可达62%o5.3.1.2 EGFR-TKIs的联合治疗1）联合放疗EGFR-TKIs联合放疗被认为较单药TKI治疗更优，但仍待更进一步的证实。T弋EGFR-TKIs颅内活性有限，联合放疗可能改善OS。3代TKI的颅内活性得到明显提升，此时同期放疗是否仍有意义？ThomasNJ,eta1.的研究中，接受EGFR-TKI单药（奥希替尼）治疗的患者,较EGFR-TKI+放疗,在疗效数据上并无差异（至进展时间:8.5VS6.9月；至颅内进展时间：14.8VS20.5月I在一线治疗人群中，亦无差异。由此研究人员认为，部分患者接受奥希替尼治疗时可考虑推迟局部放疗。2）联合抗血管生成靶向药物EGFR-TKIs+抗血管生成药物具备改善生存的潜力，如NEJ-026sCTONG-1509研究等。该联合方案治疗Exon211.858R突变也展现出不俗实力。Tzu-HsuanChiureta1.的真实世界研究中，EGFR突变、伴脑转移NSC1.C患者接受1代EGFR-TKI+BEV联合治疗，较TKI单药虽未延长PFS,但OS显著提升（61.3VS34.2个月），并降低死亡风险。F1.AURA研究证实了3代TKI奥希替尼的巨大优势，但奥希替尼+抗血管生成靶向药物并不能做到强强联合，WJOG-87151.、BOOSTER研究的失利让该联合用药思路变得扑朔迷离。5.3.2 A1.K-TKIsA1.K-TKIs包括克嘤替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。相较化疗,A1.K-TKIs对颅内病灶的控制率更佳。阿来替尼对比克嘤替尼的In期研究中，阿来替尼治疗脑转移的数据更优(ORR:81%VS50%克嘤替尼耐药后，后线使用阿来替尼,其颅内ORR达64%o塞瑞替尼治疗脑转移NSC1.C的颅内ORR在30-70%o无论既往是否经克嘤替尼治疗，塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效。克嘤替尼治疗后进展，后线采用恩莎替尼治疗，其颅内ORR达70%o布加替尼一线治疗基线伴脑转移A1.K融合阳性NSC1.C,颅内ORR较克嘤替尼明显更优(78%VS29%I洛拉替尼一线治疗基线伴脑转移A1.K融合阳性NSC1.Cr颅内ORR较克嘤替尼明显更佳(82%VS23%),卢页内CR率高达71%!5.3.3 ROSI-TKIs克嘤替尼是目前国内唯一批准的ROS1.-TK1.,可作为ROS1.阳性NSC1.C伴脑转移患者的治疗选择。2019年PROFI1.E1001研究生存数据的更新,再次展现了克嘤替尼的非凡实力，51.4个月的OS继续夯实其作为经典一线用药的循证数据。5.3.3.1 伴脑转移ROS1.重排阳性aNSC1.C的一线TKI选择克嘤替尼光环之外的短板在于，其对颅内病灶的控制有限，临床数据欠缺。回顾性研究发现，CD74-ROS1重排患者更易发生脑转移。基线脑转移ROS1.阳性aNSC1.C的一线TKI选择，额外需具备较好的颅内活性。克嘤替尼、塞瑞替尼控制CNS病灶的疗效有限。洛拉替尼在期研究中，一线/二线给药，均取得不俗的颅内ORR,使得洛拉替尼成为脑转移ROS1.阳性aNSC1.C靶向治疗的一个重要选择。Entrectinib在临床研究中，一线治疗TKbnaive患者,ORR达77%,卢页内ORR为55%o鉴于其整体疗效出色,且对颅内病灶控制率高，Entrectinib获FDA批准用于ROS1.重排阳性aNSC1.C患者的一线治疗，推荐用于伴CNS转移的患者。后浪Repotrectinib在TRIDENT-1研究中表现惊艳，其对TKbnaTve患者的颅内ORR达100%,对TKI治疗后耐药患者的颅内ORR为50%,研究正在进行中。5.33.2 脑转移ROS1.阳性aNSC1.C的二线TKI选择约30%的患者在一线克嘤替尼治疗期间发生CNS转移，文献报道约47%患者在克嘤替尼治疗期间以CNS进展为首发或单独的进展病灶。NCCN指南推荐恩曲替尼二线用于克嘤替尼治疗后、出现中枢神经系统进展的患者。洛拉替尼在期研究中，对TKbnaTve及克嘤替尼治疗后耐药患者均取得不错的颅内ORR,结合整体ORR及其他疗效数据，使得洛拉替尼成为克嘤替尼耐药ROS1.阳性aNSC1.C二线合理选择。后浪JRepotrectinib是新一代A1.KxRoS1.NTRK融合抑制剂,其在TRIDENT-1研究中对TKI治疗后耐药患者的卢页内ORR为50%,颇具潜力。5.33.3 血管生成靶向药物对症治疗脑转移、脑水肿时常用到糖皮质激素。长期、大剂量运用激素的不良反应不容忽视，此外在免疫治疗时代，使用免疫检查点抑制剂的同时运用激素，可能削弱免疫疗效。基础及临床研究发现，贝伐珠单抗既可针对肿瘤生长机制发挥抗癌作用，也可同时缓解脑水肿。BRAIN研究中，联合使用贝伐珠单抗在未削弱安全性的情况下，带来额外的治疗优势。贝伐珠单抗可抑制脑转移瘤的进展及癌细胞增殖，但并无一致的确切证据,证实其可降低恶性肿瘤脑转移的风险。有意思的是，临床研究发现，贝伐珠单抗可有效改善脑水肿，安罗替尼也有类似效果。面对伴脑转移、脑水肿的肿瘤患者，在激素、甘露醇以外，单药或联用抗血管生成靶向药物是合理的选择。5.33.4 疫治疗抗PD-1/PD-1.1单抗治疗肺癌脑转移具有一定疗效。回顾性研究显示,nivo1.umab单药2线治疗NSC1.C脑转移患者的颅内ORR为9-28.1%Pembro1.izumab单药一线及一线后治疗PD-1.11%的NSC1.C脑转移患者,颅内ORR为29.7%oKEYNOTE-189研究中zpembro1.izumab成功延长脑转移患者的OS（19.2VS7.5月X2020年1.ungCancer发表WakudaK,eta1.的前瞻性研究，认为PD-1.1.高表达、基线伴脑转移患者，PembrO1.iZUmab一线单免治疗安全有效。Giu1.ioMetrozeta1.的回顾性研究显示，PD-1.1.高表达人群一线使用Pembro1.izumab治疗，颅内ORR为67.5%o但相较无脑转移患者,基线脑转移患者的疗效数据受到负面影响（TTF:4.2VS10.8月，OS:9.9VS26.5月免疫药物（IQS）治疗脑转移的有效性仍待更多前瞻性研究进一步验证。5.33.5 内注射鞘内注射直接将药物注入蛛网膜下腔，给药途径包括腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物、经Ommaya储液囊行脑室内化疗。后者安全性更佳。鞘内化疗是NSC1.C脑膜转移的重要治疗手段，对脑实质转移尚无确切支持证据。鞘内注射的常用药物包括：甲氨蝶岭、阿糖胞昔、塞替派。5.33.6 症治疗1）颅内高压：脑转移导致颅内压升高可诱发头痛、呕吐等，属肿瘤急症。应积极使用甘露醇、甘油果糖、吠塞米降低颅压。糖皮质激素如地塞米松可减轻脑水肿，有助改善生活质量，但不改善预后。需注意，接受ICIs治疗的脑转移患者，同期使用激素,其PFS.OS可能更差。2）控制症状：包括抗癫痫和镇痛治疗。抗癫痫药物并不能降低无癫痫症状NSC1.C脑转移患者的癫痫发作风险,故一般仅用于有癫痫发作的患者，不做预防性应用。头痛患者可予止痛对症处理。