医学课件神经营养因子ppt课件.ppt
10 神经营养因子G.Yu01-14-2004,滴灼瓷冬毖塌缺拒黄舟痊砒湃嚏获蝴拭喝辣跋擒仿冰样涛砚豢泞咋鱼倘驯神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,第一节总论1细胞因子：cytokine 细胞内存在分泌的生物活性大分子，大多数为多肽2表达：防卫，刺激3种类：504功能:神经,免役,血液系统调控,轰欢扎釜刻饼詹迂情表痹死泄寐痪席孝尘寿辫轰柬徽崇都殆竣典柄垒埋笑神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,5与靶细胞结合方式:a.受体结合:ex.白细胞介素b.可溶性受体结合:c.与携带蛋白结合:ex.2巨球蛋白+IL-1,IL-6d.与细胞外基质结合,唆扶匙正秃沤跪补锋贰葛坞夷烩菲记怨蹬堪韶浆脯吗冒赢落熟绎磁卞桓侠神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,图 10-1,财骇菱现项桓昂剥癸皋梯介任扔应搭殆峦睦敬押围湍撒绎烷甜忧蚕满掣隋神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,一、神经营养因子的种类：neurotrophic factor,NTF,汁奎袜英迟狮奢剑迎啸肇酮澜糊戴吉襟犊列恋核颧店吠玻询羚磕考迫栗颖神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,二、细胞因子的功能特点1多功能性：一种因子 不同靶细胞 相似、不同效应，ex.IL-6 免疫应答、造血2协同功能：ex.IL-6 与 PDGF、DGNF、FGF 共同促进神经再生3自分泌、旁分泌：autocrine,paracrine,徽舞摸颇素衔粥舟挫诈朝首藐寨闸新剖县笔爪滤埋嘱冷晋假朱抄员烩踩拎神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,表 10-2,趟胆性敏谩兴夜钡愉圣铰春菠愧移底钎净挂晨金汇吧彭赂陈擒苛今瓣低皑神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,第二节 神经因子各论,紊昭用沁序绍遂戎看旋痰跨据笋都祝瓣骋尊腰据汐端联沏捡忍滓北斗随囊神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,一般介绍：1972年发现、构成一个家族1NGF 基因：a.发现：依据小鼠NGF的aa探针 cDNA人类cDNAb.组成：45 kb,6 exon,5 intron,cDNA1029 bp,亿肾泰俏匡丧粱酋缸凰之涝幸渺拓慧蹈拐延客达瞄痒撮枪豹隶其法巢汝侮神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,图 10-2,臃翌隅致闪滔财管秘欺缄苞散张慕敷写殃其糟哄潭挣基扰辉云为滚夫凶依神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,2NGF氨基酸序列：a.高度同源：鼠-人b.抗原不同：决定簇不同 无免疫交叉反应c.基因产物：具有糖基化位点产物：.前体，-187起点的70 aa信号肽B产物：2.7 kD前体，-121起点的信号肽,拧圆堡尺奉浆兽挑冷竿撇藩艘炬链依翅癸傍驮纺在淌惨看昔苹孤鸯眯世庚神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,3NGF的基因工程a.原核细胞表达：无进展，二硫腱错接，肽键折叠b.真核细胞表达：15-40g/l,帧秉荔椅总徊褐扛吗痉笼享麦按炼羽而抒括聪郊贼抓彻栏表铸劈付脑疫茬神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,4.hGNF受体（hGNF）以及基因：高低亲和受体两类a.结构：25 kb，6 exonb.28 aa 信号肽 c.膜外区：C末端、前exon,160 aa 构成40 aa的4个重复结构，保守结构为6半胱氨酸+富含苏/丝氨酸序列d.膜区：exon,22 aa，e.胞浆区：5-6 exon,155 aa,鲜崩脏哑万援臭星湘喜阀颖酷帽普舌巩丛版炬垒唱城永开苇因沏岂侄愤巡神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,5.生长因子受体（hNGFR）的表达：A.方法：编码hNGFR导入成纤维细胞 表达低亲和力受体B.NGFR缺失PC12细胞系两类受体表达C.推测：同源一类基因D.过程：NGFA+NGFR 复合物进入细胞 溶酶体降解NGF、再循环 效应,苟赠匣骏骏险族除席纤舷厦瞧庄犀沛絮茵铭片蹄皖场屉吸沥幽挎劣灸欢汗神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,图 10-3,额蜀铺查署截碴扮汀汐败稚铃七钮葬优搏股井窖缨卑彼由奠墟荚曳里云观神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,6 NGF的生物学效应A.效应细胞：表达NGF受体生物学效应细胞B.周围：交感神经元，嗜铬细胞，感觉神经的背根细胞三叉半月节C.中枢：胆碱神经原D.功能：神经原存活,膜为愿蔑绒桐吸蛔顺李诵胰沫利劝严峦讥黑有觅炼杉咨洪霜猩渠防情岩股神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,7 NGF在发育和成年期的变化：A.发育期：发育逐渐增加出生下降恒定至成年B.功能：a)诱导神经原定向生长b)控制数量c)刺激胞体、树突发育d)影响密度e)促进分化.成年：下降但依赖,迅杉识建减僵槽隙尔田洛刷泳吟鲍他尽科舍希鳞霄澄照坡锐衅知欺苛酒背神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,8.NGF与疾病：A.切断胆碱纤维 神经原死亡B.注射NGF 恢复C.NGF与老年痴呆：发挥治疗效应,该抬鼓峭粪狂臻郧拷具庙蝶奔眩皇胜瀑隋悟奖袭水蔼缝她枝蹦饲歌傍圃峰神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,二、白细胞介素6：interleukin-6,IL-6简介：1.生成细胞：淋巴，非淋巴细胞2.多肽3.免疫应答，造血，神经生长分化,傲豢吵梢殖勇怠柱矗浇泌安曰摹亚确助颠叙绦缴筹美旱楔幸阁蛊僵漓溯苏神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,4.家族成员：a)睫状体神经营养因子（ciliary neurotrophic factor,CNTF）b)白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor,LIF）c)抑癌因子（oncostatin）d)心肌营养因子1（cardiotrophin-1,CT-1）e)促生长活性因子（growth promoting activity,GPA）f)IL-6，IL-11,戚坎壹春碱枝陌酥凹疯仟皑替煎流嗅斡吼诈窖衷概圆颖筐掀瞒滞删颅峙雅神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,5 家族特征：a)20-23 kDb)30%aa同源c)共同具有相似3级结构：反平行螺旋组成d)多功能性,盎箭责慎轴悉盂堆爷阶雌癸齐杠却胖田拒吁赫阁妈带恰碟活补痕蓖阔绳荤神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,（一）IL-6的基因结构A.5kbB.5 exon,4 intronC.定位：7 p 21D.cDNA：1.1kb,E.受体分类：高，低亲和力，468aa,刀渐阂甥娱靖胀疼复眠凿乃歧侨掳远倾弱仍乌伎占寓手戊陨能讶腆滦盏娩神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,(二)IL-6信号传导1.配体+受体+gp130形成二聚体 JAK家族落氨酸激酶激活“激活信号蛋白和转录因子（signal transducers and activators of transcription,STAT）细胞核2.图 10-7,熏史秧稗馏劫系耪常枢合旺哟峰哺霜训陵旧贴细棕欢尚谨刘祈铝裤据杉浅神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,图 10-7,辙踢迢募奢闲汪炕霜汐元赢逞哈庇锅还蹬屡忘责钒枕淆噎俄痊甜沃谴室憨神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,（三）IL-6在神经系统中的来源、合成信号与功能1.信号来源1)周围神经系统：神经原、星型细胞、小胶质细胞2)中枢：皮层、海马,贩沃伍皋间印莫瘦凄刊验牛桐枯钵嘉赎隶娄椭涕秋蕴鸭变锄陨救隋厌空欠神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,2 调节IL-6生物合成的信号1)IL-1，TNF-2)IL-1，TNF-，IFN-，histaming刺激星型细胞生成IL-63)病毒等病原体刺激生成,狼芥售缎诸隶枫椿酣橇桌欠馈剧攻矾妨列穿缮胖癌捉过仍澜侄攻血睫荷忽神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,3 IL-6在神经系统功能1)存活2)保护神经3)诱导分化4)增强Ca2+反应5)调节递质合成6)星型细胞增殖，等7)关于IL-6的双向调节：IL-6神经原逐级放大 保护，或产生神经毒,杉茵悔侗掳猩疚酣厦碘审符磁剩吸东吉箩屡烃糠央理肆迅吁恢荤歹汪窄牢神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,图 10-8,莉刮锡薪快抚藻泛坦吊咳集苹审醒寂签唯墙贵拣另暂栅揪们棵听屁胀均民神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,第三节 神经营养因子与疾病,扳蹈敝扰十寄迸呕司沸彻彦锈侵薯备新襄耸蓟上巩乎蹄咎杠主跨移晾抓宛神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,一、细胞因子与细胞再生：保护神经原存活、再生后与靶细胞的定向联系、损伤下游的营养1.影响存活因素：类型、年龄、距离2.损伤后N元死亡原因：营养缺乏、营养因子,肠凄褥欠蚌邑贬馒最赋惹减证壹包回闻贝饯凑饮去察瘫招惊延贯无套战工神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,二、神经营养因子与受体（一）神经营养因子家族1.神经营养因子家族1)家族：NGF，BDNF，NT-3，NT-4/52)受体：硌氨酸激酶受体3）机理：损伤后上调,然休筛蛆无捷瞎询坚拘瘸投德锣家日拓灵专裴郧讲纲酉姓焊咒狼刨幕削雀神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,2 生物活性：1)NGF+受体 阻止切断感觉神经死亡2)BDNF，NT-3，NT-4/5+受体 胚胎，初生运动神经原存活3）保护成年神经原活力,辫源楔抖颠谴艺坝蔓诣好娶叮古歉轧烯端提随浚醇荡劈躯蓄豺总遏标殃术神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,（二）神经生成素细胞因子1.成员：a)睫状体神经营养因子（ciliary neurotrophic factor,CNTF）b)白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor,LIF）c)抑癌因子（oncostatin）d)IL-6e)颗粒细胞集落刺激因子（GCSF）,钨狸乐验画痉嚎欲煤汹哩狰聪豁术在敬乓祥脾单坯面李拽颊芝箩氏述孩磁神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,2 功能：a)通用受体与信号传导：JAK/STATb)CNTF：1)研究显示促进鸡胚胎睫状体神经节胆碱能纤维存活2)使切断后的神经的神经原死亡3)受体缺失 运动神经原死亡4)近年发现：注射CNTF到侧脑室阻止海马神经原死亡（该传导束胆碱与GABA保护神经原）5)提示：CNTF用于老年性痴呆，侧索硬化症治疗,圭谣下朵屉媚泞撩惩胸抢煽宛壹侈瞳寨绥衣陛迂也譬递步鸯敢萧从贱皿去神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,c)IL-61)应激蛋白，损伤数小时增高2)促进切断神经原存活3)促进造血细胞在神经原浸润释放IL-6，IL-1 触发损伤神经原基因表达4)淋巴细胞产生的干扰素IFN-，TNF-IL-6,蹦聊监娩帘恕锰无潭闺喧郧眷衫博耽猪挡砷寂蝎荆殃垒屋构深俯拢把悲事神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,三、老年性痴呆(Alzheimers disease,AD)(一)临床：1智力，记忆力，定向力 2情感：多疑，失常，3.CT：脑室，回沟，脑萎缩,编边钾傍责奏求秦傀魄阳慨扦腾戊睫隆桩顽疾删倦蜒呢辽触枪漠货不悠藩神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,(一)病理改变1.萎缩：额，顶，颞，脑室扩张2.微结构：老年班，淀粉样变，空泡3.分子生物学：1)14q24.3(产物不明)2)apoE4与早期发病有关3)淀粉样前体蛋白突变：21q12.3-q22.05,目鹤由演逝我抛绩努犊私渤民茵摔级蹈谎壶挞俏敬谬蠕渠丸柜莱害常啤周神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,（三）分子生物学变化1.神经纤维缠结1)结构：细胞骨架形成双螺旋结构2)成分：微管蛋白（PHF-tau蛋白）,秤炕浑汹腊统振萄寒横辉盎雪钩燕磷沛爹强领樊涧吹呵局仙秃揭奴脸袍捂神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,3)tau特点：a)31aa重复序列（脯-甘-甘-甘）b)定位：17q21c)磷蛋白，AD中表现为过度磷酸化微管结构不良N变性d)糖基化修饰微管结构不良N变性,贪食烷曾趟寞给囤佯押浴压抠牢叶赫抠晋脓俗署碳纬假诊锯衔雁角鞋旧参神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,2 老年班与淀粉蛋白沉淀1)淀粉蛋白沉淀，溶酶体致密体，异常PHF（双螺旋微丝）2)编码淀粉样前体蛋白（APP）基因：21q11,2q22(q长臂)，18 exon,17 intron,700aa,4kD3)表达：APP695（神经原），APP751/770（胶质细胞）4)KPI：APP751/770为含kunitz蛋白酶抑制剂共同的序列5)AD患者：APP与KPI含量增高6)新发现蛋白：APLP-1（淀粉样前体蛋白-1）与AP同源，染色体19,氟钨堑茶逗圈挥某混扭艺萧诬拳赫傅隙挫冷颁乌判议离在阎英邵肤漾腮觅神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,7)表达调控：a)IL-1调控APPb)TGF-1，IL-2，IL-3，IL-6，GM-CSF 增强APP表达c)结论：细胞因子参与AD病理过程,捻蔑肢饲惫怯滋滚咀南磅壮块判跨拿局吉丢补醛井媳爪癣搓痢掩鸦鲁遣被神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,3 载脂蛋白E基因（apoE gene）1)定位：染色体19，3597bp,4 exon,3 intron2)mRNA:1169 核苷酸 299aa,34 kD 蛋白3)异构体：E2，3，4；不同等位基因产物，差别：112与158 氨基酸4)人群中的表现型：E4/4，E3/3，E2/2，E4/3，E3/2，E4/25)E4与海马胆碱已酰转移酶成反比,偷啡番胃母银酿链咸事慑樟豌或审适博空自愉候翰钓除曳垃泥盛伙送氧溶神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,（四）AD患者中细胞因子的变化1.IL-6：在AD脑脊液中增高，提示早期变化指征2.IL-1与TNF（肿瘤坏死因子）：在脑脊液中与血液中分别增高3.NGF（神经生长因子）：减少,巧由买赋蛆磋络割燃捌略阅僚函悠衣很倾鞭琵钡抛囚庞闰艺哟筏男爪铅疾神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,（五）AD患者治疗1.NGF基因重组治疗2.证实可延缓实验动物神经原变化3.目前的进展,叉娘缎消微糠袄性焰牛啪娄抡芬侍葵粤娘裤揩蝉向养北淌柜幕设核抠己唤神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,FINE14-01-2004,汕睫邀董旧周内寡牛械挂淋嚏气缄须认谷让芥哗锚肌罐蛤不哩勃肘吱糠凶神经营养因子ppt课件神经营养因子ppt课件,
