最新：药物化学(第二版)第十章 解热镇痛药及非甾体抗炎药文档资料.ppt

知识目标：,了解解热镇痛药和非甾体抗炎药 的概念、分类、结构改造以及作用机制理解阿司匹林的化学名、合成路线理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点掌握非甾体抗炎药结构类型,学习目标,能力目标：,能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生及别嘌醇的结构式；能认识贝诺酯、吲哚美辛、吡罗昔康、塞来昔布、丙磺舒等药物的结构式能应用阿司匹林等典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题能应用常见典型药物化学性质进行药物鉴别试验；熟练从事药物鉴别的基本操作,学习目标,本章结构图,解热镇痛药和非甾体抗炎药概况,解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎药，是全球用量最大的一类药物。,第一节解 热 镇 痛 药,解热镇痛药简介,解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。解热镇痛药作用于外周，对慢性钝痛有效，不易产生耐受性、无成瘾性解热镇痛药按化学结构分为三大类：水杨酸类乙酰苯胺类吡唑酮类,水杨酸类,水杨酸类为最早使用的一类解热镇痛药。1838年从水杨树皮中提取得到水杨酸；1860年化学合成水杨酸；1875年水杨酸钠首次用于临床；1899年水杨酸的衍生物-阿司匹林正式用于临床，并逐渐成为解热镇痛药的代表药。水杨酸类衍生物陆续开发并用于临床。,简 介：,水杨酸,水杨酸钠,阿司匹林,相关链接,阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子1898年德国化学家hoffmann对其进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效很好1899年由德国拜耳（Bayer）公司推广到临床，取名为阿司匹林我国于1958年开始生产阿司匹林从使用至今已有一百一十多年的历史，成为医药史上三大经典药物之一。,阿司匹林的百年历史,拓展提高,水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重要基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。因此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，作成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。,水杨酸类解热镇痛药的结构改造,水杨酸类解热镇痛药,水杨酰胺,双水杨酸酯,二氟尼柳,对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛作用，但抗炎作用基本消失。,口服胃中不易分解，对胃肠道几乎无刺激性。,胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活性都比阿司匹林强4倍，持效时间长。,水杨酸类解热镇痛药,赖氨匹林,水杨酸胆碱,阿司匹林铝,口服吸收比阿司匹林快，胃肠道副作用较小，解热镇痛作用比阿司匹林大5倍。,水溶性增大，可制成注射剂，避免胃肠道副反应。,口服胃中几乎不分解，可制成肠溶片，副作用减少。,典型药物,化学名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸，又名乙酰水杨酸。,合成：本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。,阿司匹林 Aspirin,实验室用浓硫酸作催化剂，在5060的水浴上加热约30分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。工业上多用醋酸作催化剂，可避免杂质硫酸根离子，但需在7080回流8小时；也可采用草酸、柠檬酸等作催化剂。,性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微 带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 离羧基，显弱酸性，pKa3.5。,稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用，使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化 易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见 光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡 黄红棕色黑色）。故应密封、防潮、避光保存。,阿司匹林,鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫 堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸 加FeCl3试剂即显紫堇色）。,阿司匹林,作用：本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用，对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品可以抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿酸排泄的作用，用于痛风的治疗。,阿司匹林,相关链接,阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以下三类特殊杂质：含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或它们的聚合物等酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典规定用FeNH4Fe(SO4)2检测含酚羟基化合物；用澄明度检查法检测Na2CO3溶液中不溶性酯类杂质；用色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。,阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法,课堂活动,讨论：有时打开久置或近效期的装有阿司匹林的瓶盖，能闻到较浓的醋酸味，有的药片颜色由白变黄，这是为什么？有些家庭常将阿司匹林药物随意放在靠近窗台的书桌或货架上，你认为这妥当吗？根据所学知识，你认为阿司匹林在贮存保管中应注意什么?,1.因为阿司匹林长期放置会发生部分水解，生成了水杨酸和醋酸，故能闻到较浓醋酸味；水杨酸还能进一步见光氧化使药片变黄色。2.不妥当，因为这样会使阿司匹林易受光线照射影响而加速其氧化变色变质，影响质量和疗效。3.阿司匹林一般应密封、防潮、避光保存。,课堂活动,讨论：对阿司匹林进行哪些结构修饰可以减少其对胃肠道的刺激性副作用?,主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。通过直接降低羧基的酸性，或加工成不同的剂型以改变给药途径，从而减少或克服其对胃肠道的刺激性副作用。,乙酰苯胺类,简介乙酰苯胺类也是较早使用的一类解热镇痛药。1886年得乙酰苯胺，俗称“退热冰”，毒性很大1887年得非那西丁，有毒性与致癌作用，陆续被各国停止使用1948年，发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚，毒副作用小，解热镇痛作用优良。成为乙酰苯胺类的代表药物,典型药物,化学名：为N-（4羟基苯基）乙酰苯胺，又名扑热息痛。,性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液。,对乙酰氨基酚 Paracetamol,稳定性：本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体在 干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气中 会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步 氧化成有色的醌型化合物(黄色红棕色暗 棕色)，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水 解，水溶液在pH=57之间较稳定，pH=6时水 解最慢，此时T1/2为21.8年。,对乙酰氨基酚,鉴别：本品含酚羟基，遇FeCl3试剂显蓝紫色；本品水解产物可发生重氮化-偶合反应产生 橙红色沉淀。作用：本品为解热镇痛药，可用于发热、疼痛，解热镇痛效果与阿司匹林基本相同，但无 抗炎抗风湿作用，其液体制剂尤适用于儿 科用药。,对乙酰氨基酚,课堂活动,讨论：有同学认为利用对乙酰氨基酚分子中酚羟基的弱酸性与氢氧化钠成盐以增加水溶性，并加蒸馏水煮沸可以很方便配制其水溶液制剂。对不对？请用化学反应方程式加以说明。,不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键，在强碱如氢氧化钠作用下煮沸易水解变质。反应如下：,实例分析,为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚，应如何处置？,分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽GSH结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，则可使乙酰亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巯基的化合物解救。,实例分析,为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？,分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一个前体药物（1965年合成成功）。在体外无活性，在体内能分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，发挥协同作用，因而解热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和儿童用药。,相关链接,吡唑酮类药物包括5-吡唑酮和3，5-吡唑烷二酮两种结构类型，前者有较明显的解热镇痛和抗炎作用，一般用于缓解高热和镇痛。如安替匹林、氨基比林、安乃近等。安乃近分子中引入次甲磺酸钠基，水溶性增大，可供注射用，解热镇痛作用显著而迅速，因可引起粒细胞缺乏症，高烧病人需慎用。不少国家已停用。将5-吡唑酮的吡唑烷环上再引入一个酮基即形成3，5-吡唑烷二酮，酸性增强而解热作用减弱，抗炎作用明显增高，成为抗炎药。,吡唑酮类解热镇痛药简介,第二节非 甾 体 抗 炎 药,分类,非甾体抗炎药是从上世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各型关节炎等疾病。其按化学结构可分为四类：3，5-吡唑烷二酮类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类,3，5-吡唑烷二酮类,1946年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的保太松，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及造血系统有毒害，应用日益减少。15年后发现了羟布宗和-酮保太松等。,相关链接,本品是研究保太松的体内代谢物时发现的，又名羟基保太松。为白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。其与盐酸和醋酸共热水解重排的产物可发生重氮化-偶合反应。具有抗炎抗风湿作用，毒副作用较小。,羟布宗的主要性质与作用特点,邻氨基苯甲酸类,邻氨基苯甲酸类又称灭酸类，也称芬那酸类。是在上世纪60年代利用经典的生物电子等排体原理，将水杨酸的羟基换成氨基得到的。这类药物抗炎镇痛作用虽较强，但是毒副作用较大，现已少用。相关药物结构如下：,芳基烷酸类,芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，结构通式及分类如下：,(一)芳基乙酸类,简 介：研究表明，5-羟色胺是炎症的一种化学介质，其生物来源与色氨酸有关，而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛(1961年)，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又通过结构改造合成大量的衍生物，如舒林酸、托美丁、依托度酸、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药，1974年在日本上市的双氯芬酸钠（也称双氯灭痛）已成为芳基乙酸类的典型药物。,典型药物,化学名：为1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲 基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。,吲哚美辛 Indometacin,吲哚美辛,性 状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无 臭、无味；在丙酮中可溶，水中几乎不溶。为弱酸性药物，pKa4.5，在氢氧化钠中可溶。稳定性：本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水 溶液在pH28时较稳定。但在强酸强碱中酰胺 键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧 化形成有色物质。,吲哚美辛,鉴别：本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫 色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐 变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛 盐酸液共热，呈玫瑰紫色。作用：本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿 性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副 作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。,课堂活动,讨论：对照吲哚美辛的化学结构，指出是哪些基团参与何种反应，最终导致该药氧化变色的?保管时应注意什么？,1位酰胺键在强酸强碱中可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸；后者3位乙羧基经脱羧反应后可进一步被氧化形成有色物质。本品需避光、密闭保存。,拓展提高,对吲哚美辛构效研究表明：3位羧基是抗炎活性必须基团，羧基若被醛、醇、酯等替换则活性下降，酸性越强，抗炎活性越大；5位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都比未取代物强；2位甲基取代比芳基取代活性高；1位N-酰化比烷基化活性强，常用对位卤代芳酰基取代。,吲哚美辛的构效关系,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,化学名：为2-（2，6-二氯苯基）氨基苯乙酸钠，又名双氯灭痛。,性 状：本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无 臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液pH为7.68，游离体双氯芬酸pKa 4.04.5。,双氯芬酸钠,稳定性：本品性质较稳定。鉴 别：因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮 沸，滤过后，滤液显氯化物的鉴别反应。作 用：本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛和解热作用分别为吲哚美辛的6倍和2倍，适用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。本品是环氧合酶（COX）和脂氧化酶（LOX）的双重抑制剂，可避免因单纯抑制COX而导致LOX活性突增引起的副作用。,（二）芳基丙酸类,芳基丙酸类结构通式与构效关系 芳基丙酸类是在芳基乙酸类的基础上发展起来的。在研究芳基乙酸类构效关系时，发现苯环上引入疏水基团如异丁基可增强抗炎活性，进一步将乙酸基碳上引入甲基后产生芳基丙酸类，得到了布洛芬(1966年)，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降，为临床常用的非甾体抗炎药。布洛芬的出现，导致了对芳基丙酸类化合物及其构效关系的广泛研究，相继开发了许多优良品种。该类抗炎药结构通式如下：,芳基丙酸类构效关系 羧基应连在一平面结构的芳环（通常是苯环，也可以是芳杂环）上 羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用 在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X，以增强抗炎活性，X可以是烷基、苯环、芳杂环、环己基等，如非诺洛芬和酮洛芬 在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引入吸电子基团如F、Cl等，以加强其抗炎作用,如氟比洛芬和吡洛芬。,典型药物,化学名：-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸 又名异丁苯丙酸。,性 质：本品为无色结晶性粉末，有异臭，无味；在乙醇等有机溶剂中易溶，水中几乎不 溶。药用品为外消旋体。,布洛芬 Ibuprofen,布洛芬,稳定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2，可溶于氢氧化碱或碳酸 钠溶液中，可与赖氨酸成盐。鉴 别：本品与氯化亚砜作用，与乙醇成酯后，加盐酸羟 胺在碱性条件下产生羟肟酸，在酸性条件下再与 三氯化铁试液作用可生成红色至暗红色的异羟肟 酸铁。作 用：本品用于治疗（类）风湿性关节炎、骨关节炎、强 直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等症。,萘普生 Naproxen,性 状：本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙 醇中可溶。药用品为S（+）异构体。稳定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2。光照可缓慢变色，故 需避光保存。,萘普生,构效关系：本品分子中甲氧基若移位，则抗炎作用减 弱；甲氧基若被较大基团取代活性也下降。但甲氧基被较小亲脂性基团如Cl、CH3、SCH3 等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮 基取代活性也保留。作 用：本品用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊椎炎等症。,拓展提高,芳基丙酸类药物羧基位有不对称碳原子，都有两个旋光异构体。因对酶的适应性不同，同一药物的对映异构体活性和代谢表现不同。一般地S异构体活性比R异构体强。如布洛芬和萘普生的S异构体比R异构体活性分别强28倍和35倍。目前临床仅萘普生药用S(+)异构体（右旋体），布洛芬药用外消旋体或S(+)异构体（右旋体），其他药物则用外消旋体。布洛芬常用外消旋体是因其拆分困难，且在体内较低活性的R(-)异构体（左旋体）可代谢转化为有较高活性的S(+)异构体（右旋体）。布洛芬如药用S(+)异构体时，剂量只需外消旋体的一半。,芳基丙酸类的光学异构体与活性的关系,拓展提高,舒林酸,托美丁,芳基烷酸类其他常用药物芳基乙酸类,系用-CH=替代吲哚美辛结构中-N=得到的茚酸类前药。作用为吲哚美辛的1/2，作用持久、副作用小,属吡咯乙酸类，消炎和镇痛作用分别为保太松的3-13倍和8-15倍。安全、速效,拓展提高,依托度酸,萘丁美酮,芬布芬,芳基烷酸类其他常用药物芳基乙酸类,属吡喃乙酸类，消炎作用与阿司匹林相似,为非酸性前体药物，需经体内代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸产生活性，对COX-2有选择性抑制作用，抗炎作用是吲哚美辛的1/3。,为酮酸型前药。具有长效消炎作用，胃肠道副作用小。,拓展提高,酮洛芬,氟比洛芬,吲哚洛芬,芳基烷酸类其他常用药物芳基丙酸类,为高效解热药，其解热作用比吲哚美辛强4倍，比阿司匹林强100倍,引入第二个疏水性较大的苯基，使抗炎作用增强，是吲哚美辛的5倍。,抗炎作用强于吲哚美辛,拓展提高,吡洛芬,舒洛芬,芳基烷酸类其他常用药物芳基丙酸类,疗效优于吲哚美辛，副作用比吲哚美辛和阿司匹林小,镇痛作用和抗炎活性分别是阿司匹林的200倍和214倍,课堂活动,讨论：如何从结构上区分芳基乙酸和芳基丙酸类抗炎药？哪一类具有光学异构体？,两者的基本结构都具有芳环（包括芳杂环）和羧酸基团，且羧酸侧链与芳环直接相连。不同是羧基侧链：其一是乙酸侧链，另一是丙酸侧链。显然，芳基丙酸类因羧基位是不对称碳原子，有旋光异构特点，所以都具有光学异构体。,1，2-苯噻嗪类,1，2-苯噻嗪类（又称昔康类）的研究始于20世纪70年代，为新型的消炎镇痛药，对环氧合酶-II（COX-II）有一定的选择性抑制作用。本类药物结构中虽无羧基，但含有酸性的烯醇羟基，有关药物结构如下：,1，2-苯噻嗪类（续）,其中吡罗昔康（炎痛喜康）是第一个在临床上使用的长效抗风湿药，每日服一次，24小时有效；是可逆的环氧合酶抑制剂，具有疗效显著、作用持久、耐受性好、副作用小等特点。临床常用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎，也可用于术后、创伤后疼痛及急性痛风的治疗。美洛昔康为高度的COX-2选择性抑制剂，对慢性风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃及十二指肠溃疡的诱发较吡罗昔康弱，可长期治疗类风湿性关节炎。,1，2-苯噻嗪类（续）,两个药物理化性质相近，均为类白色或微黄绿色或淡绿色结晶性粉末，无臭、无味；在水中几乎不溶解，水溶液显酸性；分子中有酚性羟基，在氯仿中加三氯化铁试液，显玫瑰红色；分子中具有酰胺键，较易水解，需密封、阴凉处保存。,相关链接,花生四烯酸（AA）是产生前列腺素类（PGs）、白三烯类（LTs）、血栓素类（TXs）的主要前体物质。当机体受到刺激后，细胞膜磷脂经磷酸酯酶水解产生AA，AA再经两条途径氧化成不同的代谢物：AA经花生四烯酸环氧合酶（COX）氧化最终得到PGs和TXs两大系统物质AA经脂氧酶（LOX）氧化最终得到LTs系列物质。其中PGs和LTs是引起发热、疼痛和炎症的主要原因。而TXs则具有血小板聚集作用，可引起血管收缩形成血栓。目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX或LOX两种酶，阻断PGs和LTs的合成，从而达到解热、镇痛和抗炎的作用。其与甾体抗炎药作用机制（主要抑制磷酸酯酶）是不同的。,解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制,相关链接,解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制（续）,课堂活动,讨论：阿司匹林作为经典的解热镇痛药，又常用于预防中风和治疗心血管疾病。但久用易导致胃出血和过敏性哮喘，这是为什么呢？,阿司匹林是花生四烯酸环氧合酶(COX)不可逆抑制剂。本品 的乙酰氧基能使COX的丝氨酸乙酰化，使COX失活且不能恢 复，从而抑制前列腺素类（PGs）的合成产生解热镇痛和抗 炎作用；同时，它还能特异性抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成（TXA2本身具有血小板凝聚和血管收缩作用形成血 栓），因此可用于中风和心血管疾病的预防和治疗。但是，由于阿司匹林抑制PGs的合成，又会使胃黏膜失去 PGs对其保护作用，而易受损害；还会使支气管平滑肌失去 PGE对它的强大松弛作用，因此长期使用阿司匹林容易导致 胃出血，乃至诱发过敏性哮喘。中老年人用药尤需注意。,拓展提高,作为目前临床应用的非甾体抗炎药，产生活性主要抑制的环氧合酶有两种亚型：COX-1和COX-2。COX-1是原生酶，其功能是促进胃黏膜PGs的合成，具有细胞生理调节功能，对消化道黏膜起保护作用COX-2则是诱导酶，接受刺激诱导而使其水平快速增加，进而在炎症部位促进致炎PGs大量生成，导致炎症的发生。目前常用非甾体抗炎药如吲哚美辛、布洛芬等由于对COX-1和COX-2缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。,环氧合酶-II（COX-II）选择性抑制剂,拓展提高,近年来研究热点曾是开发具有强大抗炎作用且胃肠道副作用较低的COX-2选择性抑制剂。如20世纪90年代末上市的塞利昔布和罗非昔布。大量的药物尚在进一步研制之中。,环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂（续）,塞利昔布 罗非昔布,相关链接,痛风是由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢障碍和血尿酸持续升高而引起的一种疾病，临床主要表现为高尿酸血症、痛风性关节炎反复发作及肾损害等。该病病程迁延、缓慢进展，常引起高血压、高血脂、冠心症、糖尿病、肾结石等并发症。目前治疗痛风的药物按照作用机制分为三类：促进尿酸排泄药，如丙磺舒和酮保泰松等；抑制尿酸合成药，如别嘌醇；镇痛消炎药，如秋水仙碱、吲哚美辛、保泰松、布洛芬、吡罗昔康等。,抗痛风药简介,丙磺舒,别嘌醇,抑制尿酸盐在近曲肾上管的主动再吸收，增加尿酸的排泄，降低血液尿酸浓度，缓解或防止尿酸盐的形成，促进已形成的尿酸盐溶解，用于高尿酸血症伴随痛风和痛风性关节炎的长期治疗，对急性痛风无效。,抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成，降低血液尿酸浓度，减少尿酸在骨、关节和肾脏的沉积，减少肾脏尿酸结石的形成。主要用于慢性痛风和痛风性肾病，对急性痛风无效。,抗痛风典型药物,秋水仙碱,为百合科植物丽江山慈姑球茎中提取的一种生物碱，通过增加粒细胞呑噬尿酸结晶，以减少尿酸结晶的沉积，减轻炎症反应，起到止痛的作用。毒性较大，临床用于痛风的急性发作。,抗痛风典型药物,重点提示,阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠的化学名、结构式、理化性质及作用特点布洛芬和萘普生的结构、化学名、旋光异构体与药物作用特点贝诺酯、美洛昔康、吡罗昔康等的结构特点与作用特点,课 程 小 结,解热镇痛药及非甾体抗炎药,解热镇痛药,非甾体抗炎药,作用机制,水杨酸类结构改造,典型药物,结构类型,使用注意,药物合成,主要性质,水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类,阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯,阿司匹林由水杨酸和醋酐乙酰化得到；贝诺酯由阿司匹林和对乙酰氨基酚拼合而成,阿司匹林和对乙酰氨基酚都能发生水解和氧化变色反应；均可用FeCl3试剂鉴别等,阿司匹林长期应用导致胃出血，有过敏反应；对乙酰氨基酚致肝毒性、小儿不宜长期过量用药,成盐、成酯、成酰胺等，避免胃肠道反应,结构类型,3，5-吡唑烷二酮、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类、1，2-苯并噻嗪类,芳基烷酸类,结构通式,分类,芳基乙酸类、芳基丙酸类,芳基丙酸类构效关系,羧基与芳环间隔一个碳相连；羧基位常连一甲基；芳环上可再连疏水基,典型药物,羟布宗、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康,药用构型：,布洛芬药用外消旋体萘普生药用右旋体：,抑制环氧合酶（COX-1、COX-2）和脂氧化酶（LOX）,同步测试,解热镇痛和非甾体抗炎药主要是抑制下列哪种物质的合成而起作用的（）。A缓激肽 B组织胺 C5-羟色胺 D前列腺素 属于3，5-吡唑烷酮类的非甾体抗炎药是（）。A羟布宗 B吲哚美辛 C布洛芬 D吡罗昔康,D前列腺素,A羟布宗,单项选择题,对乙酰氨基酚是在研究下列哪个化合物的代谢 物时发现的（）。A苯胺 B乙酰苯胺 C对氨基酚 D非那西丁 4.布洛芬药用品的构型是（）。A左旋体 B右旋体 C外消旋体 D内消旋体,D非那西丁,C外消旋体,.萘普生药用品的构型是（）。AR（-）BS（+）C外消旋体 D内消旋体.属于1，2-苯并噻嗪类的非甾体抗炎药是（）。A羟布宗 B吲哚美辛 C布洛芬 D吡罗昔康7.下列属于环氧合酶和脂氧化酶双重抑制剂的是（）。A阿司匹林 B双氯芬酸钠 C吲哚美辛 D美洛昔康,BS（+）,D吡罗昔康,B双氯芬酸钠,8下列哪种化合物可与水杨酸反应，制备阿司匹林（）。A.乙醇 B.醋酐 C.乙醛 D.丙酮9吲哚美辛在强酸强碱中易发生（）。A.氧化反应 B.聚合反应 C.水解反应 D.水解反应和氧化反应10下列哪种药物可直接与FeCl3试剂显蓝紫色（）。A阿司匹林 B双氯芬酸钠 C吲哚美辛 D对乙酰氨基酚,B.醋酐,D.水解反应和氧化反应,D对乙酰氨基酚,11下列属于环氧合酶-选择性抑制剂的是（）。A塞来昔布 B双氯芬酸钠 C吲哚美辛 D美洛昔康12属于抑制尿酸合成的抗痛风药是（）。A秋水仙碱 B丙磺舒 C吲哚美辛 D别嘌醇,A塞来昔布,D别嘌醇,.贝诺酯是由下列哪几种药物拼合而成的（）。A阿司匹林 B对乙酰氨基酚 C布洛芬 D非那西丁 E水杨酸.属于芳基丙酸类的非甾体抗炎药是（）。A萘普生 B吲哚美辛 C布洛芬 D酮洛芬 E吲哚洛芬3.下列哪些药物的水解产物可以发生重氮化-偶合 反应（）。A对乙酰氨基酚 B羟布宗 C萘普生 D阿司匹林 E布洛芬,A阿司匹林,B对乙酰氨基酚,A萘普生,C布洛芬,D酮洛芬,E吲哚洛芬,A对乙酰氨基酚,B羟布宗,多项选择题,4.下列哪些药物水解后可进一步被氧化变色（）。A阿司匹林 B对乙酰氨基酚 C吲哚美辛 D布洛芬 E贝诺酯.下列哪些药物不属于环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂（）。A阿司匹林 B双氯芬酸钠 C吲哚美辛 D美洛昔康 E布洛芬,A阿司匹林,B对乙酰氨基酚,C吲哚美辛,E贝诺酯,A阿司匹林,B双氯芬酸钠,C吲哚美辛,E布洛芬,4.下列哪些药物水解后可进一步被氧化变色（）。A阿司匹林 B对乙酰氨基酚 C吲哚美辛 D布洛芬 E贝诺酯.下列哪些药物不属于环氧化酶-(COX-)选择性抑制剂（）。A阿司匹林 B双氯芬酸钠 C吲哚美辛 D美洛昔康 E布洛芬,A阿司匹林,B对乙酰氨基酚,C吲哚美辛,E贝诺酯,A阿司匹林,B双氯芬酸钠,C吲哚美辛,E布洛芬,6.下列属于前体药物的是（）。A吡罗昔康 B萘普生 C贝诺酯 D阿司匹林 E舒林酸7.分子结构中不含游离羧基的非甾体抗炎药是（）。A布洛芬 B吲哚美辛 C萘普生 D美洛昔康 E吡罗昔康,C贝诺酯,E舒林酸,D美洛昔康,E吡罗昔康,8.下列哪些药物能溶于氢氧化钠或碳酸钠试液（）。A对乙酰氨基酚 B贝诺酯 C萘普生 D阿司匹林 E布洛芬,A对乙酰氨基酚,C萘普生,D阿司匹林,E布洛芬,区别题,阿司匹林和对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚,阿司匹林,蓝紫色（对乙酰氨基酚）,无变化,水溶液,FeCl3 试剂,紫堇色（阿司匹林）,FeCl3 试剂,（用化学方法区别下列各组药物）,布洛芬和吲哚美辛,吲哚美辛,布洛芬,玫瑰紫色（吲哚美辛）,无变化,新制香草醛盐酸液,红色至暗红色（布洛芬）,C2H5OH SOCl2,盐酸羟胺 NaOH,FeCl3 HCl,问答题,引起阿司匹林水解和制剂变色的主要原因是什么？其制剂应如何保存？,阿司匹林分子中存在酚酯结构，在邻位羧基的邻助作用下，极易自动水解。水解产物水杨酸含游离酚羟基能进一步氧化变色。空气中湿度、氧气，光线，溶液中酸碱度、重金属离子等均能催化其水解和氧化反应。其制剂应该密封、防潮、避光保存。,为克服水杨酸类药物对胃肠道的刺激性，可进行哪些有益的结构改造或修饰？,水杨酸类药物结构中的羧基是引起胃肠道刺激的主要基团。因此，对水杨酸类药物的羧基或羟基进行结构修饰，制成相应的盐、酯和酰胺，可以通过降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。上述结构修饰的药物如:贝诺酯、水杨酰胺、阿司匹林铝、二氟尼柳等。,3写出芳基烷酸类非甾体抗炎药的结构通式和分类，概括芳基丙酸类的结构特点。,芳基烷酸类的结构通式和分类表示如下：芳基丙酸类的结构特点是：羧基应连在一平面结构的芳环上；羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用；在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X，以增强抗炎活性；在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引入吸电子基团如F、Cl等，以加强其抗炎作用。,实训项目（项目五）,实训目的,理解几种常用典型药物的理化性质对药物鉴别的作用掌握应用几种典型药物的理化性质从事药物鉴别的方法与基本操作,实训器材,仪器 试管、白瓷板、乳钵、恒温水浴锅、酒精灯、胶头滴管、漏斗、烧杯、量杯等药品 盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、苯巴比妥（钠）阿司匹林、对乙酰氨基酚试剂 稀盐酸、盐酸、稀硝酸、稀硫酸、硫酸、0.1mol/L亚硝酸钠、碱性-萘酚试液、10氢氧化钠、氨水、三硝基苯酚试液、碳酸钠试液、硫酸铜试液、硝酸银试液、三氯化铁试液、氯仿、甲醛、亚硝酸钠固体。,盐酸普鲁卡因取本品约20mg，加稀盐酸1ml，振摇使溶，再加0.1mol/L亚硝酸钠2滴，摇匀，加碱性-萘酚试液23滴，即析出红色或猩红色沉淀。取本品约0.1g，加蒸馏水2ml使之溶解，加10%氢氧化钠1ml，即生成白色沉淀；加热出现油状物；继续加热，产生蒸气（二乙氨基乙醇），可使润湿的红色石蕊试纸变蓝；热至油状物消失后，放冷，小心缓慢滴加盐酸试液，即析出白色沉淀，再加盐酸，沉淀又溶解。取本品约10mg，加蒸馏水1ml使之溶解，加稀硝酸1ml，摇匀，滴加硝酸银试液，即析出白色凝胶状沉淀。分离沉淀，加入适量氨试液，沉淀溶解，再加硝酸试液，沉淀复现。供试品若为盐酸普鲁卡因注射液，、法可直接取注射液进行；法须将注射液浓缩后再进行。,盐酸利多卡因供试液配制：取本品约0.2g，加蒸馏水20ml溶解后，分别进行下列操作：取供试液10ml，加三硝基苯酚（苦味酸）试液10ml，即生成利多卡因苦味酸沉淀。取供试液2ml，加碳酸钠试液1ml，硫酸铜试液45滴，即显蓝紫色；加氯仿2ml，振摇静置分层，氯仿层显黄色。取供试液5ml，加稀硝酸1ml，摇匀，滴加硝酸银试液，即析出白色凝胶状沉淀。分离沉淀，加入适量氨试液，沉淀溶解，再加硝酸试液，沉淀复现。,苯巴比妥（钠）取本品约50mg，加10%氢氧化钠溶液2ml，煮沸约半分钟，即产生氨气，可使润湿的红色石蕊试纸变蓝。取本品约50mg，加碳酸钠试液约10滴，加蒸馏水2ml，振摇片刻，滤过。取滤液（或上清液）滴加硝酸银试液，即发生白色沉淀，振摇，沉淀溶解；继续滴加硝酸银试液，边加边振摇，至沉淀不再溶解，再滴加氨水数滴，沉淀又溶解。取本品约50mg置试管中，加甲醛试液1ml，煮沸放冷，沿管壁缓缓加入硫酸约10滴，使成二液层（切勿振摇），置水浴中加热，接界面即显玫瑰红色。取本品约10mg，置白瓷板或干燥试管中，加硫酸2滴，加亚硝酸钠约5mg，混合，即显橙黄色，继为橙红色。供试品若为苯巴比妥片，乳钵研磨后取片粉适量（约相当于苯巴比妥0.2g），加无水乙醇15ml充分振摇，滤过，将滤液置水浴上蒸干后，取残渣进行上述试验。,阿司匹林取本品约50mg，加蒸馏水2ml，煮沸放冷，加入三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。另取本品50mg，加蒸馏水2ml，不经加热，加入三氯化铁试液1滴，观察现象，以作对照。取本品约0.2g，加碳酸钠试液23ml，煮沸2分钟，放冷，滴加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并产生醋酸特臭。供试品若为阿司匹林片，乳钵研磨后取片粉少许(约相当于0.1g阿司匹林)，加蒸馏水5ml，分为两份再照上述中方法进行试验；另取片粉适量(相当于0.3g阿司匹林)，加碳酸钠试液5ml，振摇后放置5分钟，滤过，取滤液再照上述中“煮沸 2分钟”方法进行试验。,对乙酰氨基酚 取本品约10mg，加蒸馏水lml，振摇使溶解，加三氯化铁试液12滴，即显蓝紫色。取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷；取出0.5ml，滴加0.1molL亚硝酸钠溶液5滴，摇匀，加蒸馏水3ml，加碱性萘酚试液2ml，振摇，即显红色。供试品若为对乙酰氨基酚片，乳钵研磨后取片粉(约相当于0.5g对乙酰氨基酚)，用l5ml乙醇分三次研磨使对乙酰氨基酚溶出，滤过，合并滤液，经水浴蒸干，取残渣依法进行上述试验。,注意事项（1）做盐酸普鲁卡因试验时，在加盐酸酸化过程中，应小心缓慢加入，如果滴加过快，会因为盐酸过量直接生成对氨基苯甲酸的盐酸盐，而观察不到沉淀现象。（2）苯巴比妥与10氢氧化钠溶液共热时，易发生爆沸，操作中应特别注意加热部位及振摇，禁止将试管口朝向操作人员进行加热。（3）三氯化铁的显色反应很灵敏，但反应适宜pH为46，在强酸性溶液中所得配位化合物易分解。,注意事项（4）进行对乙酰氨基酚的重氮化-偶合反应，必须先将本品在沸水浴中水解完全。水解时不可直火加热，以防因局部温度过高，而促使本品被氧化或局部炭化，影响反应的结果。（5）在重氮化-偶合反应中，为了避免亚硝酸和重氮盐分解，须在低温下进行。实验过程中必须保持酸性，盐酸的量要多于药物的3倍，主要目的是促使亚硝酸钠转为亚硝酸以进行重氮化反应；还可加快重氮化反应速度；增加重氮盐稳定性并防止副反应的发生。,思考题,苯巴比妥与硝酸银的反应中，加碳酸钠试液的作用是什么?若加量过多有什么影响?为什么滴加硝酸银试液时，开始生成的白色沉淀经振摇后又消失?若再多加入硝酸银试液后，沉淀却不消失?进行阿司匹林鉴别试验时，煮沸的目的是什么?可否利用重氮化-偶合反应区别阿司匹林和对乙酰氨基酚？为什么？,