最新病毒性肝炎新进展1感染病学PPT文档.ppt

汕大医学院第一附属医院感染科,概 述,定义：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。临床上以疲力、食欲减退、肝肿大、肝功能异常，为主要表现。部分病例出现黄疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易发展为慢性肝炎或肝硬化和肝癌。HGV、TTV致病性尚未明确。其他病毒如CMV、EBV、单纯疱疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特点，分别称之为CMV肝炎、EBV肝炎等。,汕大医学院第一附属医院感染科,Transission Channel:甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，Consequence:乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过,并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,汕大医学院第一附属医院感染科,一、病原学,甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（hepatitis G virus，HGV）输血传播病毒（transfusion transmitted virus，TTV）,汕大医学院第一附属医院感染科,甲型肝炎病毒（电镜）,形态结构：微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒属，球形，27nm-28nm,无包膜。为单股线状RNA，7478bp组成。,汕大医学院第一附属医院感染科,甲肝病毒（HAV）生物学特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在细胞培养中不引起细胞病变或死亡。稳定性：抵抗力强，耐受56。C 30分，室温1周。在干粪中25能存活30d，在贝壳类、污水、泥土中存活数月。煮沸5min全部灭活，70%乙醇25。C 3分 可部分灭活。HAV复制：在肝细胞内复制。HAV分型：一个血清型和一个抗原抗体系统。故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。,汕大医学院第一附属医院感染科,乙肝病毒（HBV）,形态与结构：HBV是嗜肝DNA病毒科电镜下HBV呈现三种颗粒：完整的HBV颗粒：Dane颗粒，42nm。结构：包膜（HBsAg、糖蛋白等）核心（环状双股 DNA、DNAp、HBcAg）球状颗粒：由HBV外膜蛋白组成管状颗粒：由HBV外膜蛋白组成,汕大医学院第一附属医院感染科,乙型肝炎病毒颗粒的三种形态,完整病毒颗粒,球状颗粒,管状颗粒,汕大医学院第一附属医院感染科,中表面抗原,核壳体,DNA多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV基因组(重点),HBV基因组：即不完整的双股环状DNA，3200bp,长链又称负链（L），短链称为正链（S）。在L链上有4个开放读码框架区（ORF）：S区、C区、P区和 X区。S区：编码外膜蛋白（即HBsAg）；C区：分为前C区：编码HBeAg；C区：编码核心蛋白（即HBcAg）；P区：编码DNA多聚酶（DNAp）；X区：编码X蛋白，与肝癌（PHC）的发生有关。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV 基因及表达产物,HBsAg,HBV DNAp,HBxAg,HBeAg,HBcAg,pre-c区,C区,S区,P区,X区,汕大医学院第一附属医院感染科,核心基因,乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的产生,脱外壳,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV抗原抗体的临床意义,HBsAg:感染标志，最早出现。成人暴露HBV后最早12W，最迟1112W在血清中首先出现。急性自限性HBV感染时HBsAg持续16周，最长20周在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。主要存在于血液、精液等各种体液中。共有10个亚型。主要是adr、adw、ayr、ayw等。我国以adr、adw为主。有8个基因型（AH）。抗HBs：是保护性抗体，见于注射疫苗或自然感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBcAg:主要存在于肝细胞内和病毒核心。血液中的HBV颗粒经去污剂处理后可检出HBcAg。一般不做。是病毒复制及传染性强的标志。抗-HBc：是HBV感染的标志之一。窗口期：HBsAg已消失，但抗HBs尚未出现，只检出抗HBc。低滴度：过去感染，高滴度：HBV有复制。抗HBc-IgM:急性期或慢肝急性发作期。抗HBc-IgG出现晚，可保持多年，过去感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg:HBV复制和传染性强的标志。在HBsAg出现后才出现，并现于HBsAg消失。注意：前C区变异时不表达HBeAg,但仍然有HBV复制。抗HBe：HBV复制减少或停止。HBeAg消失后出现。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV的分子生物学标记：,HBV DNA：病毒复制、传染性强的最直接、特异的指标。定量检测，在抗病毒治疗中是判断药物疗效的最重要指标病毒量与肝炎进展、肝硬化和肝癌的发生密切相关,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二阳”：HBsAg、抗-HBc（+）,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV慢性感染自然史：,免疫逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,非活动状态,HBeAg阴性慢性活动性肝炎,HBeAg 阳性慢性乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,治疗,治疗,监测,监测,109-10 cp/ml,107-8 cp/ml,105 cp/ml,105 cp/ml,1020,6780,Anna Lok,AASLD guideline 2007,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV,稳定性：HBV抵抗力较强，煮沸10min，高压 蒸汽消毒或65。C10h可灭活。戊二醛、过氧乙酸、碘伏均有较好消毒效果。,汕大医学院第一附属医院感染科,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBV DNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,汕大医学院第一附属医院感染科,丙型肝炎病毒（HCV）,HCV为RNA病毒，属黄病毒属，感染后血清中浓度很低。HCV基因结构（见图）。HCV易发生变异。HCV具有显著的异质性，HCV基因组各区间变异程度有很大差别。有若干个基因型和亚型。基因型分布具有明显地域性。我国主要为1b型。氯仿、甲醛6h及6010h可使HCV灭活。仅人和黑猩猩对HCV易感。,汕大医学院第一附属医院感染科,准种（quasispecies）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,hypervariableregion,capsid,envelopeprotein,protease/helicase,RNA-dependent,RNA polymerase,c22,5,core,E1,E2,NS2,NS3,33c,NS4,c-100,NS5,3,丙型肝炎病毒的基因结构,核衣壳蛋白,胞膜蛋白,蛋白酶/螺旋酶,RNA多聚酶,高变区,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV的抗原抗体系统：因为HCV在血中浓度很低，一般血清中测不出HCVAg。抗HCV无保护性，阳性说明HCV感染，可能有传染性。约20%的感染者不出现抗HCV。HCV-RNA：复制及有传染性的标志。HCV感染易转为慢性感染。,HCV,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV 的特性,黄病毒科1有包膜2 单股正链 RNA(9.6 kb)1,33000 氨基酸组成的多聚蛋白3 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4T:2.7 小时2每日复制量：10 兆(1012)病毒颗粒2,1.Purcell RH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.2.Neumann AU et al.Science.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.J Mol Biol.2001;313:451-464.4.Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.,HCV电镜照片,汕大医学院第一附属医院感染科,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al.Semin Liver Dis.1999;19(suppl 1):103-112.,HCV 生活周期,汕大医学院第一附属医院感染科,Symptoms,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Hepatitis C Virus Infection,Typical Serologic Course,Titre,Months,Years,Time after Exposure,汕大医学院第一附属医院感染科,丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是一种缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助方可复制及表达抗原。HDV只有一个抗原抗体系统。用ELISA或RIA法可检出总抗-HDV。当HDV处于复制状态时，可在肝细胞、血液、体液中检出HDV-RNA。共同感染（co-infection)：同时感染两种或两种以上病毒。重叠感染(super-infection)：已经感染一种病毒，在此基础上又感染新的病毒。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBsAg,RNA,antigen,丁型肝炎病毒Hepatitis D(Delta)Virus,汕大医学院第一附属医院感染科,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV Coinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,汕大医学院第一附属医院感染科,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV Superinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,汕大医学院第一附属医院感染科,戊型肝炎病毒（HEV）,HEV为一单股正链RNA病毒。HEV只有1个血清型和2个亚型（缅甸型、墨西哥型）。猪可能是人类传染源带有HEV，（人兽共患疾病）;HEV主要在肝细胞内复制,通过胆汁排出,并持续存在至ALT恢复正常。抗HEV-IgM与IgG在血清中基本上同步出现，可用于现症感染的诊断。,汕大医学院第一附属医院感染科,戊型肝炎病毒Hepatitis E Virus,汕大医学院第一附属医院感染科,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Hepatitis E Virus Infection,Typical Serologic Course,Titer,Weeks after Exposure,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎的流行病学,1、传染源2、传播途径3、易感人群,传染源,传播途径,易感人群,汕大医学院第一附属医院感染科,1、传染源,患者：甲、乙、丙、丁、戊 病毒携带者:乙、丙、丁。甲肝：起病前2周和起病后1周粪便中HAV的数量最多。发病后3周一般无传染性。戊肝：起病前9天至起病后8天粪便中可检出HEV，一般发病后23周无传染性。乙肝、丁肝和丙肝：慢性患者和病毒携带者是主要传染源，传染性的大小取决于病毒复制状态。急性丙肝50%以上转为慢性，因此慢性患者是丙肝的主要传染源。,汕大医学院第一附属医院感染科,2、传播途径,粪-口途径：HAV、HEV。体液传播：HBV、HCV、HDV的主要传播途径。包括输血、性接触、静脉药瘾、生活密切接触等。母婴传播：HBV、HCV。母体通过胎盘、分娩、哺乳、喂养等方式将病原微生物尤其是病毒垂直传播给婴幼儿的传播方式。性接触：HBV、HCV。医源性途径：HBV、HCV、HDV（？）,汕大医学院第一附属医院感染科,3、易感性,人群普遍易感。HAV：感染后一般认为可终身免疫。HEV：感染后很少再患。HBV：感染多发生在婴幼儿及青少年，成人多为慢性或潜伏性感染，我国半数人可检出抗-HBs。HCV：尚不完全明了其免疫情况。HDV：尚不完全明了其免疫情况。,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,流行特征,散发：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV爆发：HAV、HEV、HCV（采血导致）季节分布：HAV（秋冬季）；HEV（夏秋季）HBV、HCV、HDV无季节性；地理分布（见图）,汕大医学院第一附属医院感染科,Adapted from Brown RS.Epidemiology and Natural History of Hepatitis C.Presented at:ACG Clinical Implications meeting;April 6,2000;Dallas,TX.NIH Consensus Development Conference Statement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.Davis GL et al.Gastroenterol Clin North Am.1994;23:603.Koretz RL et al.Ann Intern Med.1993;119:110.Takahashi M et al.Am J Gastroenterol.1993;88:240.,丙肝(HCV)的疾病转归,急性丙肝,等待肝移植,慢性丙肝,60%-85%,肝硬化,20%-50%,肝功能衰竭,20%,肝癌,20%,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎的发病机制,汕大医学院第一附属医院感染科,急性肝炎的发病机制(以HBV为例)特异性免疫引起的肝损伤：主要由CTL引起，TH1/TH2细胞系、细胞因子等亦参与。非特异性肝损伤：炎性细胞因子等引起。其他肝炎病毒一般认为是通过免疫介导损伤所致，而不是病毒对肝细胞的直接损伤。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝细胞损伤机制,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎的发病机制（以HBV为例）损伤机制：免疫介导慢性化机制：免疫耐受病毒因素 机体因素,汕大医学院第一附属医院感染科,病理生理,肝性脑病：肝硬化或重型肝炎所导致的不同程度的神经精神症状。主要有以下几种可能原因：1、氨中毒学说：血氨及其他毒性物质蓄积,导致脑细胞功能异常，引起昏迷。2、氨基酸比例失调：支链/芳香族氨基酸比例。3、假性神经递质学说：芳香族氨基酸进入CNS，转变为类似多巴胺或去甲肾上腺素结构的假递质，致NS传导障碍 4、其他诱发 因素：如电解质紊乱，出血，感染等。,汕大医学院第一附属医院感染科,病理生理,出血：主要原因（1）肝脏合成凝血因子减少;（2）血小板减少;（3）DIC时凝血因子和血小板进一步消耗等。急性能肾功能不全（肝肾综合症）:功能性肾衰,一旦出现则极难纠正。主要表现为少尿，无尿，氮质血症。肝硬化或重型肝炎的严重并发症。肝肺综合症：慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎出现的以低氧血症、呼吸困难甚至晕厥与昏迷为主的一组临床综合征。产生的根本原因是：肺内毛细血管扩张，出现动-静脉分流。,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎临床类型,急性肝炎：急性黄疸型 急性无黄疸型重型肝炎:急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎淤胆型肝炎：肝炎后肝硬化,慢性肝炎：轻度 中度 重度,汕大医学院第一附属医院感染科,急性肝炎（acute hepatitis）（以急性黄疸型肝炎为例）,潜伏期：甲肝30天（5-45天）；乙肝70天（30-180天）；丙肝50天（15-150天）；戊肝40天（10-70天）；丁肝尚未确定。黄疸前期：起病急，畏寒、发热，食欲不振、厌油、恶心、呕吐，尿色加深似浓茶色。（类似感冒样症状），肝功能异常。黄疸期:发热减退，消化道症状减轻，皮肤巩膜出现黄疸、肝大、脾大。部分患者有陶土便和皮肤瘙痒。恢复期:黄疸渐消退，症状减轻至消失。肝功逐渐恢复正常。急性无黄疸型肝炎：除了无黄疸外，同急性黄疸型肝炎的表现。,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎（chronic hepatitis）,轻度：病程半年以上。反复乏力、纳差、肝区不适，可有脾大。ALT反复或持续升高。肝活检仅有轻度病理改变。中度：症状明显。肝肿大，质地中度。可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张或肝面容；脾肿大等。肝功持续异常，可出现黄疸，尤其血浆蛋白改变（A/G）明显。或伴有肝外器官损害，自身抗体。肝活检有活动性肝炎的病理改变。重度：除上述改变外，还有早期肝硬化或代偿性肝硬化的表现，可出现腹水。,汕大医学院第一附属医院感染科,重型肝炎（severe type hepatitis）,急性重型肝炎（暴发性肝炎，fulminant hepatitis）急性黄疸性肝炎起病，病情发展迅速，极度乏力、频繁恶心呕吐；两周内出现肝性脑病症状（嗜睡、睡眠颠倒、烦躁不安、神志不清、昏迷，脑水肿或脑疝）；黄疸迅速加深，肝脏进行性缩小，有出血倾向（皮肤粘膜瘀点瘀斑、，消化道、阴道出血）中毒性鼓肠，急性肾功能不全（肝肾综合症）,汕大医学院第一附属医院感染科,重型肝炎,亚急性重型肝炎：既往否认肝炎病史，急性黄疸性肝炎起病，两周以上半年以内出现肝性脑病，症状同急性重型肝炎。慢性重型肝炎：在慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化）基础上出现持续高黄疸、出血倾向、中毒性鼓肠、腹水或肝性脑病。,汕大医学院第一附属医院感染科,特殊人群的肝炎特点,小儿肝炎：隐性感染、无症状携带者多见，症状轻、无黄疸型多见；老年肝炎：黄疸发生率高，程度深，持续时间长；淤胆多见，合并症多；重型肝炎多，病死率高。妊娠期肝炎：消化道症状重，产后大出血多见，重症肝炎比例高，病死率高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查,一、肝功能检查1.血清酶检查：丙氨酸转氨酶（ALT）是非特异性肝损害指标。ALT明显，提示肝细胞损害。慢性肝炎ALT可反复，成为肝损害的唯一表现。天门冬氨酸转氨酶（AST），肝损害指标，主要存在于心、肝细胞内，特异性较ALT低；,汕大医学院第一附属医院感染科,2.白蛋白（A）：肝脏是制造白蛋白的唯一场所。半衰期长慢性肝炎和肝硬化：白蛋白（A），球蛋白（G）。重型肝炎：A急性肝炎：无明显变化。3.凝血酶原时间（凝血酶原活动度）检测 超过正常对照3秒，或PTA70%为异常；40%提示重型肝炎；20%提示预后不良；10%死亡。,汕大医学院第一附属医院感染科,间接胆红素脂溶性，不能透过肾小球滤过膜,直接胆红素,肠肝循环,尿胆原,RBC,梗阻时,水溶性，可透过肾小球滤过膜,尿胆元,尿胆红素,胆红素代谢示意图,汕大医学院第一附属医院感染科,3.胆红素,肝细胞受损时，直接胆红素和间接胆红素，尿胆红素和尿胆元均。血清胆红素程度与肝细胞受损在一定范围成正比。但是，在肝内瘀胆时，类似于梗阻。在肝衰竭时，出现酶胆分离现象。,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查肝炎病毒标志物检测（常用方法),HAV：测抗HAV-IgM；HAV RNAHBV:测“两对半”，HBV-DNA；HCV:测抗HCV，HCV-RNA；HDV:测HDVAg、抗HDV和抗HDV-IgM；HDV RNAHEV:测抗HEV-IgG、IgM；HEV RNA,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查,肝组织活检：判断病变程度和阶段及预后。影像学检查：X线、B超、CT、MRI 有助于 鉴别诊断内镜检查：,汕大医学院第一附属医院感染科,诊断,流行病学资料：密切接触史；输血注射史；既往肝炎史临床诊断：临床表现和体征临床类型炎症和纤维化分级肝功能分级(Child-Pugh分级）病原学诊断：病理诊断：,汕大医学院第一附属医院感染科,鉴别诊断,黄疸鉴别：肝细胞性黄疸：各种原因引起的肝细胞损伤，ALT，直胆、间胆。溶血性黄疸:溶血的原因(血型不合、自身免疫、先天性红细胞异常）贫血的表现和体征以及溶血的实验室 检测证据肝外梗阻性黄疸：结石、肿瘤，ALT正常或略，皮肤瘙痒，陶土便。影象学检查显示：肝内外胆管扩张。,汕大医学院第一附属医院感染科,其他原因引起的肝炎：其他病毒：EBV、CMV等感染中毒性药物性酒精性与非酒精性脂肪肝遗传性：Wilson病、血色病、糖原累积症等,鉴别诊断,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性乙型肝炎自然病程,急性感染,慢性 肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,恢复,静止,代偿性肝硬化,慢性携带状态,进展性,失代偿性肝硬化 死亡,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗,目前以护肝、降酶和抗病毒治疗。以休息、营养为主，辅以适当药物治疗。避免饮酒、过度劳累和损肝药物 急性肝炎以一般护肝、降酶及对症治疗为主。清淡饮食，足够热量、蛋白质和维生素。急性丙肝则主张用IFN联合利巴韦林治疗可减少转变为慢性,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎治疗对症及支持治疗：注意休息，动静结合，补充蛋白质和维生素，保肝降酶药物（注意：勿用药过多，否则增加肝脏负担）抗病毒治疗：公认的抗病毒药物：干扰素:有抗病毒活性和免疫调节活性。-HBV、HCV 拉米夫定（贺普丁）（lamivudine,3TC)阿德福韦（贺维力）（adevuvir)恩替卡韦（博路定）(enticavir)替诺福韦（Tenovuvir）抑制HBV-DNAP的活性而抑制HBV-DNA复制。免疫调节：干扰素、胸腺肽等减轻肝脏炎症，防止纤维化等肝移植：适用于终末期肝病,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的总体目标,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,汕大医学院第一附属医院感染科,我国用于慢性乙型肝炎治疗的药物,聚乙二醇化干扰素-2b 被FDA和SFDA批准 2007年,汕大医学院第一附属医院感染科,干扰素的作用机制及注意事项,干扰素的作用机制：1.诱导宿主细胞产生2，5寡核苷酸酶，可降解病毒mRNA；2.诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，阻止病毒感染和复制；3.诱导宿主细胞表达MHC I 型抗原，增强CTL的识别和杀伤作用。使用干扰素指征：HBV复制；肝炎活动；HBV DNA含量低；无重叠感染干扰素的禁忌症：肝硬化失代偿期；心、肝、肾功能不全；自身免疫性疾病不良反应：流感样症状；白细胞下降；全身酸痛等,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg阳性病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg阴性病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV 肝硬化病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV耐药变异面临的挑战,汕大医学院第一附属医院感染科,变异是病毒重要生物学特征之一,慢性HBV感染者体内每天可产生101113个病毒体复制过程中DNA多聚酶可发生错误导致病毒DNA中出现核苷错误配对HBV DNA每个复制循环中每10,000个碱基对可发生1个核苷错误，因而形成HBV突变株：可能改变了宿主对病毒的免疫反应可能增强了病毒的复制能力,1Carman WF,London:Churchill Livingstone,1998;141-172,汕大医学院第一附属医院感染科,不同核苷类药物主要耐药位点,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,汕大医学院第一附属医院感染科,耐药处理,加用药物,拉米夫定 优选加用替诺福韦，次选阿德福韦（B1）阿德福韦 替换成替诺福韦，加用第二种无交叉耐药的药物 N236T突变：加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定或换成替诺福韦 A181T/V突变：加用恩替卡韦或换成替诺福韦（B1)替比夫定 优选加用替诺福韦，次选加用阿德福韦，长期安全性未知 恩替卡韦 加用替诺福韦，安全性未知（C1）,耐受药物,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗失败,初始无应答顺应性病人可能耐药（B1）阿德福韦在核苷类中最常见(10-20%)，迅速转换成替诺福韦和恩替卡韦（B1）部分病毒学应答换成抗病毒效力强的药（A1）加用无交叉耐药的药（C1）病毒学突破早期确诊病毒耐药（A1）加用第二种无交叉耐药的药物,汕大医学院第一附属医院感染科,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,耐药突变的患者比例（%）,0,20,40,60,80,1年,2年,3年,4年,5年,“初治患者”,阿德福韦替换,加用阿德福韦,恩替卡韦替换,耐药突变的患者比例（%）,0,10,20,30,40,1年,2年,3年,基线,“LAM耐药患者”,药物耐药变异情况比较,80,60,40,20,40,30,20,10,汕大医学院第一附属医院感染科,诊断治疗失败的原因,治疗失败的定义 血清HBV DNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳 1.0 log 排除非HBV相关的导致治疗失败的原因依从性患者个体的代谢因素?通过HBV变异株的检测确定耐药的发生识别变异株有利于确定后续的治疗策略(交叉耐药),1.Locarnini et al.Antivir Ther.2004;9:679-693.2.Brunelle et al.Hepatology.2005;41:1391-1398.,汕大医学院第一附属医院感染科,里程碑式的前瞻性研究：试验证实贺普丁可延缓肝硬化进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55,Liaw YF,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，BSP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,汕大医学院第一附属医院感染科,试验3年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率,3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047)发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51,Liaw YF,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,7.4%,3.9%,汕大医学院第一附属医院感染科,随访10年数据证实：贺普丁长期治疗组织学明显改善，显著延缓疾病进展,所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转,谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2009,汕大医学院第一附属医院感染科,3例患者纤维化完全逆转（治疗前）,HE染色,网状纤维染色,图a和b（HE染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。,图c和d（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。,箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎,箭头表示长的纤维间隔,箭头表示假小叶形成,谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2009,汕大医学院第一附属医院感染科,3例患者纤维化完全逆转（随访末）,HE染色,网状纤维染色,几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。,谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2009,汕大医学院第一附属医院感染科,我国有1.2亿慢性乙型肝炎病毒感染者，其中2000万左右是需要抗病毒治疗的活动性肝炎患者HBV抗病毒药物分两类：-干扰素和核苷类似物干扰素：大约50%患者治疗无应答核苷类似物：聚合酶基因变异导致核苷类似物耐药,我国抗乙肝病毒治疗现状,汕大医学院第一附属医院感染科,乙肝肝硬化抗病毒治疗指征的共识,汕大医学院第一附属医院感染科,丙肝的治疗目标,清除体内的HCV，获得SVR改善肝脏组织学阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌延长生存期,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗指征,所有慢性HCV感染者都需要治疗病人分类：ALT异常ALT正常（肝活检示活动性病变，需要治疗）治疗后复发/无应答病人,1.NIH HCV consensus 2002,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性丙型肝炎标准治疗,12KD-聚乙二醇干扰素-2b(按体重给药，1.5g/kg/周)40KD-聚乙二醇干扰素-2a(固定剂量，180 g/周)普通干扰素 3百万6百万单位干扰素联合利巴韦林（0.8-1.2/d）可加用特拉匹韦或博赛匹韦疗程6-12月,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗,重型肝炎 原则：去除诱因，保护残存肝细胞功能，促进 肝细胞再生，防治并发症。一般对症和支持治疗:绝对卧床休息，低蛋白饮食，减少肠道氨的来源。补充热量和电解质。,汕大医学院第一附属医院感染科,对症治疗,1.肝性脑病的防治：氨中毒的防治：减少氨的来源低蛋白饮食；酸化肠道口服乳果糖；抑制肠道细菌生长抗菌药物；驱除血氨精氨酸、乙酰谷酰胺针对假递质：左旋多巴口服或静点针对氨基酸失衡：静点支链氨基酸250750ml/天防治脑水肿：脱水剂、白蛋白、新鲜血浆,汕大医学院第一附属医院感染科,2.出血的防治：止血药、输注新鲜血浆、全血、血小板等；3.肝肾综合症的防治：避免引起血容量降低的各种因素扩血容量输白蛋白、血浆、低分子右旋糖酐增加肾血流量多巴胺、前列腺素E2，必要时用速尿。出现少尿或无尿时，按肾功能不全的原则处理4.感染：一旦怀疑有感染，针对可能的感染给予抗菌药物。应用高效、广谱杀菌药物，联合应用。5.促进肝细胞再生：促肝细胞生长因子；肝细胞移植6.肝移植或肝细胞移植：对肝衰竭、晚期肝硬化和癌变患者7.人工肝支持系统：人工肝替代治疗，为肝细胞再生或肝移植争取时间。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝衰竭的抗病毒治疗,1抗病毒治疗：鉴于大部分重型乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制，宜进行抗病毒治疗。一般主张根据HBV DNA 定量结果进行，选择药物有核苷类似物拉米夫定及膦甲酸钠等。由于过强免疫反应所致肝细胞坏死的同时，常伴明显的病毒清除；或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低，但仍进行抗病毒治疗。对HBeAg 阳性者HBV DNA104 拷贝/ml、HBeAg 阴性者HBV DNA103 拷贝/ml 者，亦可酌情行抗病毒治疗。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝衰竭的抗病毒治疗,表 拉米夫定治疗后重型肝炎患者转归情况,汕大医学院第一附属医院感染科,拉米夫定不仅使这类病人的生存期延长，生活质量改善，而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。恩替卡韦成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的首选药物，恩替卡韦具有强效快速抑制HBV-DNA 的优点，可通过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。,肝衰竭的抗病毒治疗,汕大医学院第一附属医院感染科,乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见,1在常规综合治疗的基础上使用抗病毒治疗：由于乙肝肝功能衰竭的发病机理十分复杂，由多种致病因素互相作用结果，抗病毒治疗应在综合治疗（包括人工肝支持系统和肝移植）的基础上使用，才能收到更好的疗效。2应早期、及时应用有效的抗病毒药：乙肝肝功能衰竭病情凶险，发展迅速、病死率很高，应早期、及时应用有效的抗病毒药，迅速有效地抑制HBV 和改善肝功能和肝组织病变，才能减轻及阻断疾病的进展。,汕大医学院第一附属医院感染科,3放宽抗HBV 治疗的指征：乙肝肝功能衰竭患者血清HBV DNA 水平不高，甚至检测不出，但肝细胞内仍有HBV 复制，使病变进展，因此，尽可能最大限度抑制HBV 复制。不仅对HBV DNA 阳性者，而且对血清HBsAg 阳性，血清HBV DNA阴性者，亦应抗HBV 治疗。4应选用强效、速效的抗HBV 药：建议首选恩替卡韦或拉米夫定治疗。对慢性失代偿期乙肝肝硬化和慢性乙肝肝功能衰竭患者须长期治疗，不宜轻易停药。对肝功能衰竭患者，不宜应用干扰素治疗。,乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见,汕大医学院第一附属医院感染科,淤胆型肝炎肾上腺糖皮质激素强地松、地塞米松等熊去氧胆酸、思美泰（蛋氨酸腺苷）血浆置换中医中药,汕大医学院第一附属医院感染科,预防,甲肝、戊肝：注射甲肝疫苗，免疫球蛋白把好“病从口入”关乙肝、丙肝、丁肝：新生儿和易感者接种乙肝疫苗（10ug，0、1、6月）减少或不输血、注射，提倡使用一次性注射用具严格筛选鲜血员，阳性者不得鲜血对HBsAg母亲生的新生儿注射乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白,