最新：第十七章遗传流行病学geneticepidemiology文档资料.ppt

第一节 概述,一、概念：遗传流行病学是研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、发生的原因、以及制订预防或控制对策的学科。其着重研究疾病发生中遗传与环境因素所起的作用、作用方式和疾病的控制方法。研究对象：与遗传有关的疾病研究目的：预防或控制与遗传有关的疾病与流行病学的区别：考虑遗传因素及家庭相似性；与医学遗传学区别：以人群为着眼点与群体遗传学区别：人类；群体遗传学研究群体 中基因频率及其影响基因频 率因素,表 常见的遗传流行病学定义,二、疾病病因中遗传与环境的相对意义区分遗传因素与环境因素对某一疾病的病因作用是不容易的。苯丙酮尿症，过去认为是常染色体隐性遗传的纯遗传病，但可通过食用无苯丙氨酸的食物来控制除极少数疾病之外，绝大多数疾病都是机体的遗传背景与环境因素相互作用的结果。传染性疾病：白喉敏感性基因在5号染色体长臂 脊灰敏感性基因在19号染色体长臂 乙肝疫苗无应答者的HLA-DR3和 HLA-DR7携带率较高遗传因素与环境因素在不同疾病发生中的相互作用与相对关系犹如连续的光谱,人类疾病病因分类：1由遗传因素决定的疾病：单基因遗传病及染色体异常引起的疾病，种类多，发病率低，如血友病、白化病、色盲2.基本上由遗传因素决定的疾病：遗传为决定因素，但需要环境诱因才能发病。如苯丙酮尿症、蚕豆病、半乳糖血病等。3多因子遗传病：“高遗传度”多因子疾病，以遗传因素为主者为，如唇腭裂等。“低遗传度”多因子疾病，以环境因素为主者为，如冠心病、消化 性溃疡及肿瘤等。4基本上由环境因素决定的疾病：传染性疾病，白喉敏感性基因定位于5号染色体长臂，小儿麻痹病毒敏感性基因定位在19号染色体长臂；由明确的环境因素引起的疾病，化学物质、放射、物理作用、以及外伤所致,三、研究内容研究对象：一切与遗传有关的人类疾病研究范围：有关这些疾病群体水平的问题 传染病的比重减少：烈性传染病、寄生虫病逐渐被控制，有的已被消灭。遗传病及与遗传有关的非传染性、慢性疾病对人类的危害越来越突出 单基因遗传病已达6500种，且以每年约100余种的速度增加；人类染色体数目异常或结构畸变病约500种；多因子遗传病病种较少，但为常见病、多发病，患病率高。我国约有35%的人受单基因遗传病所累；约1520%的人受多因子遗传病所累；染色体病约100种，近1000万患者。,第二节 研究方法,一、资料来源与收集1.家系调查 即对先证者（proband）及其亲属进行调查 先证者：家庭成员中第一个被确定为患遗传性疾病者2.一般群体调查 如对一个地区、一个民族或一个种族进行调查。3.特殊群体调查 如暴露于某种公害或有害环境的人群、双生子、同胞对等。4.常规记录资料 包括临床诊疗记录、疾病报告、死亡报告以及疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等资料。,（二）资料收集注意以下二点：1.关于频率指标 要用到遗传学特有的各种参数。如关于疾病的分布遗传流行病学重视以出生数为基数的各种频率。2.进行家系调查时要尽量取得调查对象的密切合作，特别是当涉及个人或家族的隐私时，应注意采取适当的方法，以获取可靠的资料。,二、分析方法（一）分布特征的描述与分析 以描述流行病学研究方法，如普查、抽样调查、筛检等，对所研究疾病的地区分布、时间分布以及人群不同特征的分布特点、规律予以描述，并对影响分布的因素予以分析。围绕“家系”或“亲缘”关系（二）家族聚集性分析 1、原理：某病的发生若与遗传有关，则可表现为家族（或种族）高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。2、资料：现况研究、病例对照研究或队列研究设计资料,3、方法（1）比较患者亲属与一般群体所研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则提示该病有家族聚集性。（2）比较患者亲属与对照亲属中研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则存在家族聚集性。（3）患者亲属所研究疾病的患病率或发病率若随亲缘级数的降低而降低，如I级亲属II级亲属III级亲属，则表明该病存在家族聚集性。（4）某些数量性状如血压水平等，若亲属对之间的相关大于非亲属对，则提示该性状存在家族聚集性。4、注意：家族聚集性的原因：遗传、环境、教养,（三）双生子分析1、原理 双生子研究主要用于研究多因子遗传病，通过比较同卵双生子及异卵双生子中所研究疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素在疾病发生中的相对作用。同卵双生（monozygotic twin,MZ）也称单卵双生，是由同一个受精卵分裂而来，其所带基因100%相同。异卵双生（dizygotic twin,DZ）也称双卵双生，是由两个卵接受不同精子受精发育而成，在遗传特点方面相当于两次妊娠，仅有50%的基因相同。因此，同卵双生子疾病或性状的差别可认为是由环境因素造成的；而异卵双生子疾病或性状的差别可认为是遗传与环境因素共同作用的结果。可通过计算遗传度来确定遗传因素在疾病发病中所占的比重。,2、分析方法 具有质量性状的疾病 可计算同病率进而推算遗传度。同病率（concordence rate，C）：双生子中出现某疾病或性状一致的对子数占所有被调查的双生子对子数的百分比称为同病率或一致率（concordence rate，C）。所谓的“一致”，是指双生子中一个具有某种性状或发生某种疾病时，另一个也具有相同的性状或发生相同的疾病。同病率的计算有成对同病率和先证者同病率。成对同病率（pairwise concordance rate，Cw）计算公式：式中：C指共同罹患所研究疾病或性状的双生子对子数；D指双方研究疾病或性状表现不一致的双生子对子数。,3、双生子研究的局限性 1、双生子是一个特殊群体，同卵双生子的出生率全世界约为3-4；异卵双生子在西欧为6-9，而东方仅为西欧的一半，因此双生子研究很难应用于罕见疾病。例如，Draper等收集了1953年至1974年间全英国的儿童肿瘤患病资料，其中约一半患者是白血病，但其双生子资料仍不足以计算同病率。2、双生子研究的一个重要问题是卵性判断，即判断一对双生子是同卵双生还是异卵双生。无论采取什么方法，除皮肤移植外，任何方法都不能绝对地确定一对双生子是单卵双生，只能说他们是单卵双生的概率较大。少数单卵双生子也可能由于受精卵畸变、在子宫内的位置或胎盘血循环的差别而造成某些性状的差异，使卵性判断出现偏倚。3、双生子研究在计算上尚有一定问题和争议，因此最好结合其它研究方法或其它指标进行综合分析。,4、养子和半同胞分析1、原理：养子（adopted children）是一些夫妇因婚后不育等原因领养的子女。养子研究（adoption studies）是通过比较分析养子与其同胞及生身父母的相似性和与其寄养同胞或父母的相似性，研究遗传与环境因素在某种疾病或性状发生中的作用。因为养子与其领养父母及领养父母的亲子之间不存在血缘关系，但由于他们共同生活在一起，形成了生活环境相同而遗传背景不同的特殊情况，2、方法：常用的研究设计有队列研究、病例对照研究和交叉分析。,表15-2 精神分裂症母亲寄养子女与对照组精神疾患发病情况 半同胞（half sibling）是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹，根据研究疾病的患病情况，可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。历史上马丁家系便是一个典型的例子。在美国南北战争时期，马丁与一名低能女子生下一子，随后其子孙繁衍480人，其中在调查到的189人中，143人为低能或犯罪者，正常者仅46人。战后马丁又与一正常女子婚配，该系子孙达496人，均正常。,（五）系谱分析(pedigree analysis)：1、原理：通过系谱，按遗传规律分析其表型及基因型，可初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病。若结果符合孟德尔遗传方式，则提示该病属单基因遗传病，进而可了解可能属于何种单基因遗传病若为单基因遗传病，可能是常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传还是性连锁遗传。若不符合孟德尔遗传方式，但又显示与遗传因素密切相关，则提示该病可能为多基因遗传病。2、分析方法：将家系调查所获得的资料按一定方式绘成系谱图。系谱图可全面、清晰地展示患者家庭成员研究疾病的发病情况。核心家系(nuclear family)：系谱分析中若仅包括父母及其子代的小家系，称为核心家系。一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位。指示者(indicator)：是指在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者。,（六）单基因遗传病分析1、分离分析（segregation analysis）（1）原理：通过检验单基因遗传疾病中实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式所决定的理论分离比之间是否存在显著性差异，判断所研究疾病是否符合假定的遗传方式。如果观察值与理论值之间无显著性差异，则可认为所研究的疾病符合这种遗传方式。分离比，是指患者在同胞总数中所占的比例。（2）常染色体显性遗传分析：常染色体显性遗传的遗传性状或致病基因位于常染色体上，且在杂合状态下表现出相应的性状或疾病。分离比为0.5。,例如，有学者对疑为软骨发育不全的100个家庭调查发现，父母一方患病而配偶无此病的家庭共有子女235人，其中127人患病（观察值）。试求证本病是否为常染色体显性遗传。根据常染色体显性遗传的特点，此婚配型子女发病的概率约为0.5，预期应是235/2=117.5人发病（理论值）。作2检验，结果如表15-3，未见观察值与理论值有显著性差异，表明该病符合常染色体显性遗传。表15-3 2检验整理表 2=1.536 df=1 P0.05,（3）常染色体隐性遗传：常染色体隐性遗传的遗传性状或致病基因位于常染色体上，在杂合状态下不表现出相应的性状或疾病，只有隐性基因纯合体性状才表现出来，同胞中约有1/4的个体发病。常染色体隐性遗传方式比显性遗传方式复杂，显性遗传病人不易被遗漏。隐性遗传不同，有时即使双亲均为携带者，但因家庭较小，子女数少，子女中可能无发病者，这样的家庭往往被遗漏。若可将每个家庭都确认时称为完全确认，不能都确认时称为不完全确认，一般调查研究中多属后者。,1）完全确认（complete ascertainment）:采用Li-Mantel-Gart法进行分析，其公式为：式中，P为观察的分离比；R为全部同胞中患者总数；T为同胞总数；J为仅有1例先证者的家庭数；SE为标准误。,例如，对原发性肝癌遗传性研究的资料显示，703个家庭观察到的同胞总数（T）为3301人；同胞中的患者总数（R）为938人；仅有1例先证者的同胞数（J）为537人。代入上式得：分离比95%CI=P1.96SE=0.14511.960.0067=0.13190.1587常染色体隐性遗传病的理论分离比为25%，本例理论值不在观察到的分离比95%的可信区间内，提示本病不是常染色体隐性遗传病。,2）不完全确认：可采用修正的Weinberg先证者法进行分析:式中，P：观察的分离率；R：全部同胞中患者总数；T：同胞总数；J：仅有1例先证者的同胞组数；Q：有2个先证者的同胞组数。,例如，10个家庭苯丙酮尿症的观察结果为：观察到的同胞总数（T）为36人；同胞中的患者总数（R）为16人；仅有1例先证者的同胞数（J）为8人；有2例先证者的同胞数（Q）为2人。P值95%可信区间：P1.96SE=0.2861.960.1=0.090.482本例观察到的分离比与理论值无明显差异，提示本病可能系常染色体隐性遗传病。,2、遗传平衡定律及其应用（1）Hardy-Weinberg平衡：在一个大的、随机婚配的群体中，若没有迁移、选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率亦将代代保持不变，成为遗传平衡的群体，此即遗传平衡定律(law of genetic equilibrium)，也称Hardy-Weinberg 平衡。,（2）应用：如设一对等位基因A和a（A为显性基因，a为隐性基因），群体中的频率各为p与q，p+q=1，随机婚配时子代基因型及其频率为：精子 A(p)a(q)卵 A(p)AA Aa(pp)(pq)子 a(q)Aa aa(pq)(qq)基因型频率的分布为：p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)，即(p(A)+q(a)2的展开式。如果以后各代群体为个体间随机婚配的话，代代基因与基因型频率的关系均可用(p(A)+q(a)2的展开式来表示。,例：以常染色体隐性遗传病为例。根据群体调查资料，黑酸尿症的发病率（x）为1/100万，由于该病为常染色体隐性遗传病，发病者的基因型均为纯合子aa(q2)。根据Hardy-Weinberg定律：x=q2=0.000001，q=正常显性基因频率 p=1-q=1-0.001=0.9991杂合子频率2pq=210.001=0.002 由此可见，该病发病率虽然仅为1/100万，但在群体中隐性基因携带者即杂合子的频率达1/500。,（七）多因子遗传病的分析1、易患性与发病阈值 易患性（liability）：对于多因子遗传病，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性。发病阈值（threshold）：人类易患性的变异在群体中呈正态分布，当易患性超过一定值时即出现疾病或性状，该值称为阈值。阈值模型（threshold model）：患者亲属中易患性的分布也呈正态分布。其现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近于阈值。此即所谓的阈值模型。,2、遗传度及其估计（1）遗传度（heritability，h2）：在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的程度称为遗传度。可用下式表示：遗传度越高，说明遗传在某病发病中的作用越重要。因此，对某种疾病的遗传度进行估计，可较好地区分在疾病发生中遗传与环境因素的相对作用。,（2）遗传度的估计1）现况研究资料:假定A=样本中患者人数，N=样本量，q=患病率=A/N，p=1-q，X=人群易患性均值至阈值的正态离差，a=患者易患性均值至群体均值的正态离差，b=先证者与亲属之间的回归系数，v=b的方差，并令w=p/a2A，则：回归系数 b=(Xg-Xra)/ag x及a值，可根据现患率q查“x及a值表”获得；下标g和ra分别表示一般人群和患者亲属。遗传度 h2=b/R R为亲缘系数，一级亲属=1/2，二级亲属=1/4，三级亲属=1/8 b的方差,h2的标准误 S(h2)=2(一级亲属)S(h2)=4(二级亲属)S(h2)=8(三级亲属)根据各级亲属计算的遗传度（），计算h2的加权均值：h2的加权均值 h2加权均值的标准误,例：对先天性髋关节脱位的遗传度研究发现，群体患病频率qg=0.1%，查表xg、ag分别为3.090、3.367；一级亲属1777人中35人患病，qra=1.97%，查表xra=2.060，ara=2.426。代入以上公式计算：b=(xg-xra)/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=0.612=61.2%v=S(h2)=2=0.041=4.1%即：一级亲属的遗传度为61.24.1%。同样可以计算二级、三级亲属的遗传度及标准误。,根据各级亲属计算的遗传度（），计算h2的加权均值：h2的加权均值h2加权均值的标准误 本例一、二、三级亲属的加权平均遗传度为58.63.7%。,2）病例对照研究资料 在研究中若通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组(如同性别、同年龄等)，利用先证者和其对照者亲属的现患率推算遗传度及其标准误：式中PC为对照组亲属不发病的概率，PC=1-qc；qc为对照组亲属的患病率；XC为对照亲属易患性均值至阈值的正态离差；ac为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的正态离差；A为病例数；其余同前。,例：原发性肝癌调查资料显示，肝癌患者一级亲属6591人中有359人发病（A=359，qra=0.0545，pra=1-qra=0.949），对照组一级亲属5227人中有54人发病（qc=0.0103，pc=1-qc=0.9897），由qra查表得Xra=1.603，ara=2.207；由qc查表得XC=2.315，ac=2.655；本例R=1/2，代入公式得：因此，原发性肝癌的遗传度为53.081.74%。,3）双生子研究资料A、质量性状的多因子疾病 CMZ和CDZ分别为同卵双生子和异卵双生子的同病率，n1和n2分别为同卵双生子和异卵双生子的对子数。,例：据双生子近视患病调查资料，201对同卵双生子中近视患病一致者156对；102对异卵双生子中近视患病一致者47对，h2及标准误计算如下：=0.0657故本例近视的遗传度为596.57%。,2具有数量性状的疾病,式中a和b为一对双生子的两个测量值，n为双生子对数，D为每对双生子的相对偏差，为每组平均相对偏差，f为D值的频数，x为D值的组中值，S为标准差，其余同前。,例如：下表为73对异卵双生子和208对同卵双生子身高相对偏差值的频数表，欲估计身高的遗传度。先计算每对双生子身高的相对偏差D，如同卵双生子第一对两个个体的身高分别为87厘米和84厘米，则 其余类推。将两组的D值分别制作频数表。,因此，本例身高的遗传度为680.0312%。,281对双生子MZ组与DZ组D值的频数,(八)遗传与环境的相互作用分析表 14-9 病例对照研究中基因与环境的相互作用分析整理表*1：暴露 0：非暴露 以携带非易感基因型又未暴露于环境危险因素者为对照，可以计算所有其它各组的比值比（OR）。根据各OR值可以判断易感基因型与环境危险因素间的相互作用方式。（也可仅以病组计算OR值予以分析，此时，,Hwang等以病例对照研究方法，研究母亲吸烟与转化生长因子（TGF-）基因遗传变异（多态性）对子女腭裂发生的相互作用 母亲吸烟、TGF-多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析,病例病例研究（case-only studies）：仅用病例作为研究对象来评估所研究的环境因素与易感基因型的相互作用。其设计原理是以是否暴露与环境致病因素和易感基因型为标准将资料整理成22表 计算公式为：ORca=(A11A00)/(A10A01)无对照病例研究资料整理表*1：暴露 0：非暴露 A：病例例数,（九）其它分析方法通径分析（path analysis）是通过分析变量对间的相关结构来定量地研究或解释变量对间因果关系或相协关系的一种方法，它可把有亲缘关系的个体之间表型性状（质量或数量性状）的相关，分解为遗传和环境分量两部分进行分析。综合分离分析是综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递，以及分离检验多基因中主基因作用的一种方法。连锁分析（linkage analysis）是通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的一种分析方法。,第三节 遗传性疾病的预防,一、遗传病筛检二、检出致病基因携带者三、婚姻、生育中的遗传预防四、遗传咨询（genetic counseling）（一）定义：应用医学遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的某种疾病病因、遗传方式、诊断、治疗、预后、预防等问题，估计患者亲属特别是子女中该病的再发危险率，并对咨询者的婚姻、生育及遗传监护等予以指导。,（二）分类：1、前瞻性咨询：是指携有致病基因但尚未在家庭中表现出来时进行的咨询。这些携带致病基因，可将疾病传给后代但表现型正常的人称为致病基因携带者。2）回顾性咨询：如果家庭中已经出现了患病成员，对未来子女再现这种疾病的可能性进行咨询，称回顾性咨询。通过患病成员来鉴定患者本人和其他家庭成员的基因型，推算出未来再发生同样疾病危险的概率，即再发危险率。如果再发危险率较高，应忠告咨询者采取必要的措施，预防疾病再发。,（三）内容 1对疾病做出正确诊断：详细地了解家庭所有患病成员和子女病史，观察病情发展过程和各成员表现型的差异，进行严格的体格检查和临床检查，采集有关标本做实验室检验。然后，根据收集到的材料对疾病做出正确的诊断。2绘出完整、准确的谱系图：通过尽可能详细的调查，收集咨询者的家族史资料。至少要调查到男女双方三级以内亲属，特别要注意那些发生所咨询疾病的患者以及生育该病患者的双亲情况，记录他们的疾病史、婚育年龄、流产死产史及死亡成员的确切死因；应明确家族内各对婚配之间是否有遗传上的关系，是否近亲婚姻，如果是近亲结婚，应搞清其亲缘关系；了解有缺陷的孩子之母亲妊娠期间情况，包括妊娠的各个时期受到的辐射、创伤、服用过的药物以及营养情况；记录先证者及家族内该病患者已做过的临床和实验室检查以及诊断方法。根据收集到的资料绘制成谱系图，根据疾病的诊断和谱系图对所咨询的疾病进行分析，确定是否为遗传性疾病，明确其遗传方式。,3计算遗传病的再发危险率：单基因遗传病再发危险率容易推算，外显率完全的常染色体显性病的再发危险率在大多数家庭中是子女总数的1/2；常染色体隐性病为1/4；伴性隐性病为男性后代总数的1/2。遗传方式越复杂、越模糊则再发危险率越小。多基因遗传病再发危险率的估计较复杂。4提出预防、治疗对策和措施，对咨询者及其子女的婚育进行指导：通过遗传咨询，既可以在群体水平提出遗传病的预防治疗策略，也可以针对不同个体提出指导性建议。预防策略包括对遗传病的群体筛检、制定优生优育政策、对人群中遗传病以及环境致畸因素进行监测等。针对咨询者个体，可告知其疾病的再发危险率，如危险率很小，可请咨询者自己决定是否婚育；如危险率很大，应忠告未婚者不要结婚，对已婚者应提出适当的措施，例如采用避孕方法、进行产前诊断、实行人工流产等。,（四）再发危险率估计 1、单基因遗传病：对于单基因遗传病再发危险率（recurrent risk rate）的估计，由于夫妇双方的基因型可由其本身发病情况和父母或子女患病情况来推断，可根据孟德尔定律直接对不同遗传方式的疾病进行子代再发危险率的估计。如果根据家系提供的信息，夫妇双方或一方的基因型不能推定，可根据Bayes逆概率定理计算子代的再发危险率。,2、多基因遗传病(1)受群体患病率影响：表现为常见病的亲属患病率较高，少见病的亲属患病率较低。(2)受亲属等级的影响：亲属关系越密切，患病率越高。一级亲属（父母、子女、同胞）高于二级亲属（祖父母、外祖父母、伯、叔、舅、姨、姑等），二级亲属又高于三级亲属（堂表兄弟姐妹）。(3)受患者性别影响：多种基因病的两性患病率不等。当一种多基因病在不同性别有明显差异时，表明发病率高的性别阈值低，其后代中发病危险将较低；发病率低的性别阈值高，如果他们已发病就表明他们已带有相当多的易患性基因，其后代中的发病危险将较高。如先天性幽门狭窄患者，男性发病率是女性的5倍（男0.005，女0.001）。如为男性患者，其儿子发病危险为5.5，女儿发病危险为2.4；相反，如为女性患者，其儿子的发病危险为19.4%，女儿发病危险为7.3%。,(4)受家庭中已患病人数的影响：一个家庭中患病人数越多，意味着再发危险越高，如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育再发危险为4，若又生出一个唇裂患儿，再次生育的再发危险则约10。(5)受病情严重程度影响：疾病越严重，所携带致病基因的数量越多，其亲属患病率越高。如单侧唇裂患者同胞的再显危险为2.46%，单侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再显危险为4.21%，而双侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再显危险高达5.74%。,主要多基因病遗传咨询简表（表内数字为再发危险率）,父母之一患病 父母正常，已有 父母之一患病，并 过一个患病子女 已有一个患病子女无脑儿、脊柱裂（低发地区）2 2%6%(高发地区)6 5%15%唇裂腭裂 3 3%10%单纯腭裂 2 2%7%先天性马蹄内翻足 1 1%5%先天性心脏病 24 2%5%10%15%先天性髋关节脱位 4 4%10%先天性幽门狭窄 男 4 2%13%女 17 10%38%精神分裂症 35%3%5%10%，双亲均患病子代 再发危险率为20%30%躁狂忧郁症 3 3%双亲均患病子代再发危险率为38%原发性癫痫 5 5%10%共转性外斜 4 4%11%冠心病 8 7%18%原发性闭角性青光眼 6 5%13%糖尿病（非胰岛素依赖型）2 2%5%支气管哮喘 6 5%14%原发性高血压 16 12%27%,