流行病学第4章 队列的研究文档资料.ppt

病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。因 果,引言,病因研究步骤,分析性研究,描述性研究,病因推断,检验病因假设,提出病因线索形成病因假设,推断暴露和疾病之间的因果关系,队列研究,流行病学实验,病例对照研究,引言,原意：是指古罗马军团中的一个分队。流行病学术语：表示有共同经历或共同暴露特征的一群人。例如:出生队列；吸烟队列。,队列(cohort)概念,第一节 概述,第一节 概 述第二节 研究实例第三节 设计与实施第四节 资料的整理与分析第五节 常见偏倚及其控制第六节 优点与局限性,目 录,概 述,一 基本原理与概念二 特 点三 目 的四 分 类,一、概 念,暴露(exposure)指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。队列(cohort)有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列危险因素（risk factor）泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。,第一节 概 述,队列人群的分类,固定队列 Fixed Cohort 动态队列 Dynamic Cohort,固定队列 Fixed Cohort,研究开始,研究结束,第一节 概 述,出现结局,未出现结局,固定队列 Fixed Cohort,是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有无故退出，也不再加入新的成员，即保持队列的相对固定。,第一节 概述,动态队列 Dynamic Cohort,第一节 概 述,研究开始,研究结束,出现结局,失访,动态队列 Dynamic Cohort,动态人群（dynamic population），是相对固定队列而言的，即在某时期确定队列后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。,基本思路：如果某因素是某病的危险因素，那么暴露于该因素的人群经过一定时间后，其发病的比例一定高于未暴露人群，且暴露于该因素的机会越多，则发病风险越高。反之，如果该因素不是危险因素，那么暴露人群与非暴露人群的发病率无差异或差异无统计学意义。,第一节概述,基本原理队列研究的结构模式,特定人群范围内的研究对象,第一节概述,则至少两组的发病率显著不等如果暴露与疾病存在病因关系,队列研究(cohort study)是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,一个范围明确的人群,第一节 概述,队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,暴露（exposure)，指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态。,按是否暴露将人群划分为暴露组与非暴露组，暴露组可以按不同程度分为多个亚组。,留意区分第5章病例对照研究按病例与对照分组,第一节 概述,队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,通过比较或测量各组的发病率或死亡率，确定暴露因素与疾病的关系。,注意区分第5 章病例对照研究：搜集各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例。,第一节 概述,队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,队列研究：用于检验或验证病因假说，因果论证强度较强。病例对照研究：用于检验或验证病因假说，尤其适于探索性病因研究，因果论证强度较弱。,留意区分第5章病例对照研究对因果关系的推断,第一节 概述,队列研究(Cohort Study),又称为前瞻性研究（prospective study）发生率研究（incidence study）随访研究（follow-up study）纵向研究（longitudinal study）,第一节概述,二、主要特点,观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系,第一节概述,描述流行病学 提供线索分析流行病学 概括、检验假说 病例对照 概括、检验 队列研究 检验、证实假说实验流行病学 确证假说,三、目 的,检验病因假设(hypothesis)评价预防效果(effect of prevention)人群自然实验研究疾病自然史(natural history of disease)新药的上市后监测,第一节概述,四、研究类型,前瞻性队列研究(prospective cohort study)历史性队列研究(historical cohort study）双向性队列研究(ambispective cohort study),第一节 概 述,时间顺序,第一节概述,队列研究类型示意图,Historical cohort study,Ambispective cohort study,前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study,研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露情况分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现,第一节 概 述,优 点,时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率,缺 点,所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性,第一节 概 述,前瞻性队列研究应用条件,明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力,第一节 概 述,历史性队列研究 Historical(Retrospective)Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现,第一节 概 述,优 点,短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快,缺 点,资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,第一节 概 述,双向性队列研究 Mixed(Ambispective)Cohort Study,研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现,第一节 概 述,研究实例,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,二硫化碳（CS2）,神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病。短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒。长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒（精神病、多发性神经炎）和动脉粥样硬化。,第二节 研究实例,20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授进行了5年的队列研究，确定了CS2长期低剂量暴露与冠心病的因果关系。,第一节研究实例,一、确定研究因素,研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定义 在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的车间工作至少5年以上,第一节研究实例,二、确定研究结局,结局指标 心肌梗死 血压变化 心电图的改变 心绞痛发作,第一节研究实例,三、确定研究现场和人群,暴露组 19421967年某粘纤厂25至64岁，343名男性工人有5年以上CS2暴露史对照组 年龄3岁 出生地区相同 工种的体力消耗相当 在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人,第二节 研究实例,四 资料收集,查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化,第一节研究实例,五 质量控制,采用国际通用的标准和规定 事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标,第一节研究实例,六 资料分析,CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表1）CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）,第一节研究实例,表1 暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度,第一节研究实例,表2 CS2与不同临床类型冠心病的 RR与AR比较,第二节研究实例,七 结论,长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm,第二节研究实例,设计和实施,一 确定研究因素二 确定研究结局三 确定研究现场和研究人群四 确定样本量五 资料收集与随访六 质量控制,流行病学研究的过程,具体实施(资料的收集),数据分析,研究设计,结果解释,主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定,一、确定研究因素,可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等 同时要收集其它暴露因素资料及背景资料,暴露测量,性质 定性(quality)定量(quantity)方法 访谈 实验室检查 查阅记录,第三节设计与实施,结局又称结果变量、结局变量 是随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪到的事件。,发病或死亡某些血清指标分子标志的变化定性或定量,二、确定研究结局,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,有足够符合条件的研究对象；领导重视、群众支持；医疗条件较好，交通较便利；发病率较高；有代表性。,三、确定研究现场和人群,研究现场,从目标人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群,研究人群,暴露人群的选择,职业人群(occupational exposure)特殊暴露人群一般人群(general population)有组织的人群团体,非暴露（对照）人群的选择,内对照(internal controls)一群研究对象内部外对照(external controls)一群研究对象外部总人口对照 整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiple controls)两种或以上的形式,内对照：选取对照比较省事，并可以无误地从总体上了解研究对象的发病率情况。暴露变量定量变量时，可将暴露定量地分成若干档次，而以最低档次暴露的人群定为对照组。,外对照：选用外对照的优点是随访观察时可免受暴露组的影响，即暴露组的“污染”，缺点是需费力气去另外组织一项人群工作。,标准化死亡率比（SMR），即用暴露组发病或死亡人数与用总人口率算出的期望发病或死亡数字求标化比。在用特殊暴露人群或职业人群做暴露组时，计算标化比更为便捷，且意义明显。,计算样本量时需要考虑的几个问题抽样方法；暴露组与非暴露组的比例；失访。,四、确定队列大小,影响样本量的因素,一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率p0；暴露人群与对照中疾病发病率之差；第一类错误概率；把握度(power)1-。,因样本量与p0q0(q0=1-p0)成正比，p0越接近0.5，样本量也就越大,影响样本量的因素,一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率p0；暴露人群与对照中疾病发病率之差；第一类错误概率；把握度(power)1-。,差值越大，所需样本量越小,影响样本量的因素,一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率p0；暴露人群与对照中疾病发病率之差；第一类错误概率；把握度(power)1-。,=0.01时所需样本量大于=0.05,影响样本量的因素,一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率p0；暴露人群与对照中疾病发病率之差；第一类错误概率；把握度(power)1-。,(1-)越大，即越小，所需样本量越大=0.10或=0.20,公式法,样本大小的计算,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率 Q1=1-P1P0：对照组预期发病率 Q0=1-P0,已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量 根据上述条件 Z=1.96，Z=1.282，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人,查表法,条件 已知、p0、RR,基线资料随访资料收集,五、资料收集与随访,基线(base-line)资料暴露的资料 个体的其他信息,获取基线资料的方式:查阅记录或档案访问研究对象或其它能够提供信息的人体格检查和实验室检查 环境调查与检测,随访(follow-up),随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终止时间:整个研究工作截止的时间 观察终点:研究对象出现了预期的结果,对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变。,对观察终点的判断应在设计中订出明确的标准，规定明确的判断方法，这种规定自始至终不能改变，发现终点的方法要敏感、可靠、简单、易被接受。,观察终点是疾病或死亡，但也可是某些指标的变化，如血清抗体的出现，尿糖转阳及血脂升高等,查阅纪录调查询问 健康或疾病检查环境监测等,资料收集方式,调查员选择调查员培训制定调查员手册监督,六、质量控制,P67,资料的整理和分析,一、资料整理表二、人时的计算三、率的计算四、率的统计学检验五、效应估计,一、资料整理表,暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率=c/(c+d)如果二者差异有统计学意义，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系,注意区分病例对照研究的资料整理表！,二、人时的计算,为什么计算人时？,队列研究由于跨时间较长，观察对象经常处于动态之中，队列内对象被观察的时间可能很不一致，因此以人为单位计算率就不合理。较合理的办法是加入时间因素，以人时来计算观察对象的暴露经历。常用的人时单位是人年。,二 人时的计算,精确法近似法寿命表法,应用:不知道每个队列成员进入与退出队列的具体时间（精确到天）；如果研究样本太大；对暴露人年计算的精确性要求不高时，都可应用近似法计算暴露人年。,当观察对象人数较多，难以用以个人为单位计算暴露人年的方法，但又要求有一定的精度时，可利用简易寿命表的方法。,2903+(123-8-64)/2=2928.5,用寿命表法计算人年,2903+123-8-64=2954,用寿命表法计算人年,2954+(115-6-76)/2=2970.5,用寿命表法计算人年,三、率的计算,累积发病率(cumulative incidence)发病密度(incidence density)标化死亡比(standard mortality ratio,SMR)标化比例死亡比(standard proportional mortality ratio,SPMR),变化范围：01 适用条件：样本大，人口稳定，整齐的资料 报告时必须注明时间长短,累积发病率(cumulative incidence),发病密度(incidence density),变化范围 0 适用条件 观察时间长 人口不稳定 存在失访 资料不整齐,标化死亡比(standardized mortality ratio SMR)（1）,适用条件 结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率时,预期发病（死亡）数的计算 以全人口某病的发病（死亡）率乘以某单位 人口数,标化死亡比(SMR)（2）,标化死亡比(SMR)（3）,SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群，是标准人群的SMR倍 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群,意义 被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准 人群的多少倍,标化比例死亡比（1）（standardized proportional mortality ratio,SPMR）,适用条件 不能得到历年人口资料，仅有死亡人数、原因、日期和年龄,预期死亡数的计算,标化比例死亡比（2）,四 率的显著性检验,U检验 直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验卡方检验计分检验（score test）,五 效应估计,相对危险度(RR)归因危险度(AR)归因危险度百分比(AR%)人群归因危险度(PAR)人群归因危险度百分比(PAR%)剂量反应关系,相对危险度（Relative Risk RR）,意义E发病或死亡的危险是的多少倍RR值 暴露的效应 暴露与结局关联强度,第四节 资料的整理和分析,暴露组率,非暴露组率,意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍,吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR,（1/10万人年）,RR与关联强度,归因危险度AR(Attributable risk),意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,或,意义RR 表明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险性的倍数，吸烟对肺癌的病因学意义较大；AR 表明暴露因素消除，可减少的发病数量，戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大。,RR与AR的区别,（1/10万人年）,归因危险度百分比 AR%,意义 暴露人群中的发病或死亡归因于 暴露的部分占全部发病或死亡百分比,或,（病因分值 EF）,人群归因危险度 population attributable risk PAR,意义暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,PAR=ItI0,It：总人群率Io：非暴露组率,人群归因危险度百分比 PAR%,意义 PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比,或,Pe：总人群的暴露比例,（人群病因分值）,分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的相对危险度和率差必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,剂量反应关系,表4-10 4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况,结果,随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系,偏倚及其控制,选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚,研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异,选择偏倚 election bias,产生原因选择对象的方法不当最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全志愿者队列研究开始时未能发现早期病人等,预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象,控制,选择偏倚,失访偏倚 lost to follow-up,研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚,控制,设计时 选择便于随访的人群 在计算的研究样本的基础上扩大10%实施时 加强对随访员的管理 制定随访计划和监测措施 期中分析 整理资料时 对于有缺项或漏项的对象进行补查,失访偏倚,信息偏倚 information bias,在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差,疾病、暴露标准不明确检验仪器不精确、检验技术不熟询问技巧不佳记录错误，造假等,产生原因,信息偏倚,控制提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法事前调准仪器严格实验操作规程同等对待每个研究对象培训调查员，提高技巧，统一标准,信息偏倚,混杂偏倚 confounding bias,与所研究因素和结果均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系。,研究设计阶段 限制研究对象，匹配分析阶段 分层分析、标准化或多因素分析,控制,混杂偏倚,队列研究的优缺点,优 点,直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率直接估计危险度符合时间顺序，验证病因的能力较强获得一种暴露与多种结局的关系收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚可研究疾病的自然史,缺 点,不适于发病率很低的疾病的病因研究 易发生失访偏倚 耗时，耗人力、物力、财力 设计要求严密，资料的收集和分析难度较大 随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度,谢谢!,