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本章内容,掌握1.-内酰胺类抗生素的抗菌机制，青霉素类、头孢菌素类抗生素的抗菌谱、临床应用与不良反应。了解1.本类抗生素的分类2.其他药物的特点,1929年，弗来明(Alexander Fleming)发现青霉素。1958年谢汉合成6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。开创了半合成青霉素的时代1961年，头孢菌素C被发现，头孢菌素迅速发展。80年代:广谱碳青霉烯类上市。,发展史,一、-内酰胺类抗生素的分类,青霉素类和半合成青霉素类头孢菌素类非典型的-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂,二、-内酰胺类抗生素的共性,青霉素类的基本结构,头孢菌素的基本结构,1.化学结构：-内酰胺环,2.抗菌机制：结合PBPs，抑制细胞壁合成。(1)抑制转肽酶的活性 细菌细胞壁缺损。药物与靶酶 青霉素结合蛋白PBPs结合抑制转肽酶催化的粘肽交联反应细胞壁缺损，水分渗入、菌体膨胀、裂解、死亡。(2)触发细菌的自溶酶活性 细菌自溶。,二、-内酰胺类抗生素的共性,三、细菌的耐药性,1.产生水解酶-内酰胺酶-药物水解（水解机制）例如：青霉素酶；头孢菌素酶2.PBPs 的改变 例如：耐甲氧西林的金葡菌产生 新的PBPs（PBP2）PBPs量增加 PBPs亲和力降低3.细胞壁和外膜通透性下降 外膜孔道蛋白（Omp）4.增加药物外排5.细菌缺乏自溶酶（金葡菌）,青霉素类抗生素的分类,1.窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V 2.耐酶的青霉素 氯唑西林、甲氧西林3.广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林4.广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄西林5.抗G-杆菌的青霉素类 美西林,半合成青霉素,天然青霉素,天然青霉素-青霉素 G,结构 侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质 干粉稳定、水溶液不稳定（1）易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 常用制剂：青霉素G钠、青霉素G钾,天然青霉素-青霉素 G,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，肌注（t1/2 0.5h)或静滴。普鲁卡因青霉素（水悬剂 t1/2 24h）苄星青霉素（油剂 t1/2 15天）2、分布：广，主要分布于细胞外液，全身各部位（关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液），不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。,【抗菌作用】球菌：敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、1.G+溶血性链球菌、肺炎球菌 杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌 产气夹膜杆菌 球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 2.G-杆菌：,天然青霉素-青霉素 G,3、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 4、放线菌,抗菌作用特点：1、对革兰氏阳性菌（G+菌）作用强2、对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌无作用3、对敏感菌杀灭作用，对人体无损伤作用。,天然青霉素-青霉素 G,天然青霉素-青霉素 G,【临床应用】1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染首选。2、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒素血清以中和外毒素。3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；4、放线菌病,溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎;不产酶淋球菌引起的淋病（多数耐药）;,天然青霉素-青霉素 G,钩端螺旋体,梅毒,咽炎,天然青霉素-青霉素 G,【不良反应】1.过敏反应 最常见不良反应 表现：药疹、血清病、过敏性休克（4-15/10万）等 防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；（5）不在没有急救药物时给药。（6）用药后观察30min。（7）作好抢救准备首选肾上腺素,皮 试 注 意 事 项：1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药24h以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素,天然青霉素-青霉素 G,2.赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等。机理：（1）螺旋体产生的抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放物质。预防：初次小剂量给药 3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点 因此，通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素；但半合成青霉素的抗菌活性多不及天然青霉素G。,半合成青霉素,半合成青霉素,1.耐酸青霉素类苯氧类青霉素 青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,半合成青霉素,2.耐酶青霉素类 异唑类青霉素 甲氧西林（methicillin)氯唑西林（cloxacillin）苯唑西林（oxacillin）双氯西林（dicloxacillin）特点：耐酸，可口服。抗菌谱与青霉素同，抗菌作用不及青霉素G 耐酶,对耐药金葡菌有效，双氯西林作用最强，但对MRSA无效。主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,半合成青霉素,3.广谱青霉素类 药物：氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服，抗菌谱广，对 G-有效；不耐酶对耐药金葡菌感染无效；,半合成青霉素,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素-酰脲类青霉素 羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、哌拉西林（piperacillin)和美洛西林（mezlocillin）等。特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效。对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆 道 及泌尿道感染。对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。,5.抗G-菌的青霉素 美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：1.与PBP2结合，使细菌变形。2.对G-敏感，对G+效果较差。3.主要用于G-杆菌所致的尿路感染。,半合成青霉素,第二节 头孢菌素类抗生素,-先锋霉素类，广谱半合成抗生素1.抗菌谱广，作用强 2.对-内酰胺酶稳定 3.过敏反应发生率低,头孢菌素C,7-ACA,头孢菌素类抗生素,常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 cefalothin 1 头孢唑啉 cefazolin 5 头孢氨苄 cefalexin 4 头孢拉定 cefradin 6第二代：头孢呋辛 cefuroxime（西力欣）头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松（菌必治）头孢他定（复达欣）头孢哌酮（先锋必）头孢克肟（世福素）第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟（马思平）头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,&头孢菌素的特点&,G+G-厌氧菌 绿脓杆菌 对酶稳定性 肾损害,第一代,第二代,第三代,第四代,强 弱 青霉素酶 有 弱 明显+-内酰胺酶 减轻 稳定弱 较强+更稳定 基本无毒较强 较强+高度稳定 无肾毒性,头孢菌素的应用,头孢菌素用于严重的细菌感染：第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染；口服用于轻 中度感染和尿路感染。第二代：用于G菌感染（肺炎、胆道感染、菌血 症、尿路感染）；第三代：用于重症耐药菌引起的感染或混合感染。第四代：对耐第三代头孢菌素的G杆菌仍有效，用于敏感菌引起的肺炎、菌血症、败血 症、腹膜炎和胆囊炎等。,头孢菌素类抗生素,不良反应 1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。2.肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：V K 4.其他：“醉酒样”反应、二重感染,四、-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染，合用两者药动学应相似。应用较多的为头孢哌酮舒巴坦钠、头孢噻肟钠舒巴坦钠,第三节其他-内酰胺类抗生素,思考题,1.简述-内酰胺类抗生素的抗菌机制？2.青霉素最严重的不良反应是什么，如何防治？3.比较几代头孢菌素的特点？,