6发育神经生物学基础23神经损伤和神经营养物质文档资料.ppt
一、中枢神经的损伤、修复与再生,传统认为，只有周围神经系统损伤后能够再生，中枢神经系统损伤后不能再生。现发现中枢神经在合适条件下能够再生。1928年，Cajal断言：CNS一旦发育完成，神经元损伤后不能再生。1958年，Liu Chambers的实验，证明了成年哺乳动物的CNS具有较大的可塑性，可以再生。,1、影响中枢神经再生的主要因素,（1）胶质瘢痕(glial scar)：CNS损伤后，受损神经纤维发生溃变，星形胶质细胞反应性增生，当清除溃变产物后，以其突起充填遗留的空隙，形成致密的glial scar。尽管反应性胶质细胞能释放NGF，刺激神经元的生长和再生，但glial scar构成的屏障阻止轴突的生长，使再生流产。,（2）缺乏诱导结构：PNS中的雪旺细胞有引导轴突生长的作用。CNS没有雪旺细胞，而少突胶质细胞有抑制神经元突起生长的作用。（3）产生神经生长抑制因子(NGI)：如少突胶质细胞的NI-35、NI-250，星形胶质细胞的cytotactin/tenascin(CT)和chondroitin-sulfate/keratan sulfate proteoglycan(CS/KS-PG)。,2、CNS损伤性和退行性疾病治疗的主要策略,【可能机制】Schwann可提供适当的神经营养因子，可能有引导中枢神经再生轴突的延伸。,（1）周围神经移植物的中枢移植：如坐骨神经段的视网膜移植、脊髓移植等。,（2）中枢神经组织的异体移植（脑移植）以供体胎脑组织为移植物，植入宿主脑内，从而代替受损的神经元。,影响脑移植成功率的因素：供体的胎龄：胎龄越小，移植后存活率越高，最好能获取尚未发出轴突的神经上皮细胞群移植物，已处于成神经细胞阶段的组织增殖力低。,移植部位：最常用部位脑室 三要素：a.能使移植物易于形成血管 b.能充分接触脑脊液 C.有足够的生长空间 移植方法：注射移植法 预制腔移植法 免疫因素：宿主对移植物的免疫排斥作用，同种移植弱于异种移植；幼年期宿主的排斥率较低。,（3）干细胞移植：以具有多向分化潜能的神经干细胞(NSC)或骨髓间充质干细胞(MSC)作为移植物，植入CNS，给以合适的条件，调控其分化为神经元。,MSC的优点：具有多向分化潜能，可分化为成骨细胞、软骨细胞、成肌细胞、脂肪细胞、神经元、神经胶质细胞、心肌细胞等。免疫原性弱，具有特异的移植后免疫耐受性。自我更新能力强，来源丰富，取材方便。,二、周围神经的损伤、修复与再生,神经元对损伤的反应,远侧段神经纤维的顺行性溃变（Waller溃变）近侧段神经纤维的逆行性溃变（间接Waller溃变）细胞体的变化轴突反应 跨神经元溃变,Waller溃变：轴突的变化：先是线粒体的局部堆积，随之细胞器发生颗粒性分解，后来轴突肿胀、断裂、溶解，最后被吸收。髓鞘的变化：收缩断裂清除。,细胞体的变化：胞体、胞核肿胀，尼氏体溶解或消失。,周围神经的再生,再生的条件：胞体存活；轴突基膜完整，围成神经膜管。神经上皮发育为成神经细胞后，即失去合成DNA的能力，故神经元一旦受损，不能以细胞分裂的方式进行修复，只能是周围神经纤维再生。再生的机制：1、雪旺细胞增殖，形成Bungner带 雪旺细胞的作用：吞噬溃变的轴突和髓鞘，合成和分泌多种NTF，合成和分泌ECM。2、轴突的芽生,第三节 神经营养物质,NGF的发现者Levi-Montalcini、Cohen获1986年诺贝尔生理学奖,NTF,NTF与神经元的存活、死亡与再生,发育期神经元的存活,一、神经营养素家族,1、神经生长因子（NGF）,【分布】主要集中在海马等脑区，大部分Ach能神经元为NGF阳性神经元。【主要功能】促进外周感觉神经元、交感神经元的分化和成熟；促进脑内胆碱能神经元的发生、存活、损伤的保护和修复。,2、脑源性神经生长因子（BDNF）,【分布】分布广泛，是脑中含量最多的NTF。【主要功能】促进感觉神经元、运动神经元、DA神经元、基底前脑Ach能神经元的生长、分化和存活。,二、其他神经营养因子,【主要功能】促进大多数来源于中胚层和神经外胚层细胞的分裂增殖（包括成纤维细胞、神经元等）。对神经元、神经胶质有营养活性，参与神经元的保护和神经纤维的再生。如bFGF能维持脑内ach能神经元的存活。,FGF-1：酸性成纤维细胞生长因子（acidic FGF,aFGF）FGF-2：碱性成纤维细胞生长因子（basic FGF,bFGF）FGF-37,1、成纤维细胞生长因子（FGF）,【主要功能】刺激皮肤和中胚层细胞的生长 加速胶质细胞的增殖 细胞培养实验中，能增加神经元的存活时间，促进轴突生长。,2、上皮生长因子（EGF）,【主要功能】促进脑内单胺类神经元的存活、生长与保护。如支持黑质DA能神经元的存活。营养脑干和脊髓运动神经元。对其他神经元的营养：大脑皮质、海马、内侧缰核、小脑蒲肯野细胞、交感神经元、感觉神经元等。,4、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）,三、神经营养活性物质,1、细胞因子（cytokine）,【特点】分子量小 多数为小于25kD的糖蛋白 作用效能高 通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近细胞或自身 细胞因子之间可相互调节,是指对细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用的小分子多肽。属于细胞间信号分子系统之一。,（1）白细胞介素（interleukin，IL）,【来源】主要由单核-巨噬细胞和T淋巴细胞分泌产生，也可来自其他组织细胞。已正式命名的有IL-115【主要功能】IL-1可增加CNS内NGF mRNA的表达；刺激脑组织星形胶质细胞的增生和胶质瘢痕的形成。IL-6可促进多种细胞的增殖，诱导神经元的分化；刺激星形胶质细胞合成内啡肽。,（2）转化生长因子-（TGF-）,【主要功能】促进成纤维细胞、成骨细胞、雪旺氏细胞的增殖，抑制上皮细胞、内皮细胞和破骨细胞的生长。促进细胞外基质(ECM)如胶原蛋白的表达，抑制ECM的降解。,（3）其他细胞因子：肿瘤坏死因子（TNF）干扰素（interferon，IFN）,2、神经细胞黏附分子,钙黏素(cadherin)：在突起延伸过程中起重要作用 整合素(integrin)免疫球蛋白超家族(IgSf)神经细胞黏附素（N-CAM）L-1神经细胞黏着分子 contactin,3、细胞外基质（ECM）,胶原蛋白(collagen)层黏连蛋白(laminin,LN)纤维黏连蛋白(fibronectin,FN)硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparin sulfate proteoglycans),LN、FN对神经元突起的生长具有强大的促进作用。,
