临床药理学1127文档资料.ppt

临床药理学-概论,临床药理学和临床药学这两个姊妹学科是60年代新崛起的学科，是药理学的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体内药物相互作用过程的一门交叉学科。边缘学科之间的渗透在它们之间尤为突出，以致使医药工作者难解难分。虽同属药学范畴，但它们各有研究目的和重点。,临床药理学-概论,临床药理学clinical pharmacology 是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。,概念,临床药理学-概论,简史,起于1947年，美国的Gold教授于Cornell大学举办临床药理学讲座开创了临床药理学的新纪元,国外,1947年 美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士 1954年 John Hopkins大学建立第一个临床药理室 1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修,20世纪30年代 提出临床药理学概念,国外,机构建设及国际会议,1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会 1971年 美国也正式成立了临床药理学会 国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组 1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议 1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议，以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议,国内,建立了临床药理研究机构 1980年 卫生部在北京医学院成立临床药理研究所 1984年 卫生部建立临床药理培训中心 1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构,我国临床药理学的发展简介,国内,建立学术机构，出版专著，开展学术交流活动 1982年 在北京成立了中国药学会药理学会临床药理专业委员会，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会,出版著作：临床药理学(上,下册,徐叔云等主编)临床药理学(李家泰主编)临床药理学(徐叔云主编)1985年 经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊 自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会,国内,建立药物临床研究基地 1983年后，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。,临床药理学-概论,研究内容药物效应动力学（pharmacodynamics）药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)的作用，即对人体生理生化功能的影响药物动力学（药动学pharmacokinetics）人体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄生物利用度(bioavailibility)药物吸收进入血液循环的速度和程度，有绝对生物利用度和相对生物利用度毒理学(toxicology)观察药物可能发生的副作用、毒性反应、过敏反应和继发性反应临床试验(clinical trial)评价新药 的疗效和毒性，分为 14 期临床试验药物相互作用(drug intraction),临床药理学-任务,新药的临床研究与评价（新药疗效、毒副作用）有效性和安全性（药物质量衡量标准：体外体内）新药研制的重要环节（）对新药的疗效和毒副反应进行长期深入临床观察（）上市药物不良反应（ADR）监察 血药浓度监测（TDM）指导临床合理用药,反应停事件 自从人类发明了各种各样的化学药物以来，这些新的药物既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了意想不到的伤害。其中最典型的案例之一，就是著名的“反应停事件”thalidomide。1959年，前联邦德国各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”的结论，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。在母亲怀孕一二个月之间，往往会产生强烈的妊娠反应，如果服用了反应停，母亲便会生出这样的畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。截至1963年在世界各地，如联邦德国、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。正常情况下，胚胎的生长都应按照基因上的生命密码指令有规律地形成。可是反应停药物却能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果是使胎儿在形成和发育中产生突变，产生畸形儿。,临床药理学:药物不良反应,副作用（Side effect）这是指药物在治疗剂量时引起的与防 治目的无关的作用。毒性作用（Toxic effect）主要是由于剂量过大或用药时间过久所产生。过敏反应 这是指少数经过致敏的病人对某种药物的特殊反应，致敏原可能是药物本身，或药物在体内的代谢物，也可能是药物制剂中的杂质，它们与体内蛋白质结合形成抗原而引起的。后遗效应、停药反应、特异质反应,药物不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）WHO国际药品监测中心对药物不良反应是指上市药品在正常用法、用量情况下出现的和用药目的无关的或意外的有害反应。分为,美国糖尿病研究组从1961年开始到1966年，协同12所大学共征集1027名病人来观察预防糖尿病发展过程中的血管合并症，结果发现服甲磺丁脲组的病人发生心血管病死率明显高于其它用药组，于是于1969年停止使用甲磺丁脲。,美国FDA专门有一个药物使用经验处负责收集上市新药副反应的报告（包括各地医务人员的自发报告）。在我国多系临床医生和药师的用药体会或偶尔发现的某药不良反应的零散报道。,要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions,ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。,There is no safe drug,but safe doctor PD PK,药物与机体的关系,临床药理学:新药研制,药品从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售，平均历时12年时间；进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入后续的临床试验；仅其中的一种化合物可以得到最终的上市批准。,新药研发阶段：研究 和 开发,研究靶标确定、模型建立、先导化合物的发现、先导化合物的优化,候选药物的确定,开发临床前及临床研究,2003年，辉瑞制药公司的一位官员说：“去年我们试验的化学药剂有5 000多种，但只有几种可以进行临床试验。”这几种药物中又有多少种能够在临床实践中被证明有效，并且通过食品药品管理局(FDA)的批准，只有天知道。,临床前：4G（讲义）,GLP,GCP,GMP,GSP,临床试验,发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。,临床药理学:新药研制,新药,省市药品监督管理局,药学资料药理毒理学资料等,国家药品监督管理局注册司,国家药品临床研究基地,批准临床,申请临床,省市药品审评委员会,初审,复审,国家药品审评中心,临床评价、期,省市药品监督管理局,国家药品监督管理局,药品审评中心,国家药品监督管理局,省市药品审评委员会,国家药品审评中心,批准试生产,国家药品临床研究基地,批准生产,复审,初审,期临床试验,上市,临床药理学与新药研制,临床试验内容 期临床试验 健康志愿者2030人，药动学参数，耐受性 制定给药方案 期临床试验 随机盲法对照试验，病人100对，疗效、适应证（有效性），毒副反应（安全性）推荐临床给药剂量 III期临床试验 多中心临床试验，医院3个，病例300例进一步评价有效性和安全性 期临床试验 上市后监察，进一步考察有效性和安全性 扩大临床试验，特殊对象临床试验，补充临床试验,临床药理学与新药研制,对照 随机 盲法 安慰剂,临床试验设计 重复、随机、对照原则,筛选 植化 药化 药理 药分 药剂 新药评价 ADR监察 TDM测定,临床药理学在新药开发中的位置,治疗药物监测与给药方案,是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术测定血液中或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。,药物治疗上的盲目可能导致错误的结论，如抗心律失常药普鲁卡因胺的治疗窗窄，过量时也会引发心律失常通过个体化给药，癫痫发作的控制率从47%提高到74%，地高辛的中毒率从44%下降到5%,不同的患者对剂量的需求不同，其原因是：1）个体差异 2）药物因素 3）疾病状况 4）合并用药,一、治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM),二、血药浓度与药理效应,对大多数药物来说，药理作用的强弱和持续时间与药物在受体部位的浓度呈正比直接测定药物受体浓度非常困难，故以血药浓度间接地反映药物的受体浓度 42例癫痫，苯妥英钠300mg/日，治疗窗（1020 ug/ml)11例（26.2%）；低于10 ug/ml 23例（54.8%）；高于20 ug/ml 8例（19%）。而当其血药浓度为1020 ug/ml时具抗癫痫和抗心律失常作用；2030 ug/ml时眼球震颤；3040 ug/ml时运动失调；40 ug/ml以上时精神异常 目标浓度是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。如病情、年龄、反应情况等,何时需要TDM,药物的有效血药浓度范围窄，治疗指数低，强心甙同一剂量出现较大的血药浓度变化，三环类抗抑郁药非线性药动学药物，苯妥英钠，茶碱肝肾功能不全患者使用以肝代谢（利多卡因）肾排泄（氨基甙类抗生素）为主的药物，胃肠道功能不全者口服药物长期用药者，依从性差或对肝药酶有影响或原因不明的药效变化,怀疑患者药物中毒，尤其中毒症状与剂量不足的症状类似，不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中 毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。合并用药产生相互作用而影响疗效。药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情 况，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度；如苯妥英钠。药物在血液中或其它体液中的浓度很低，通常在g/ml、ngm1的水平。因此，TDM所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花费较多的 时间和金钱。而滥用TDM将无疑会造成不必要的浪费。,需要进行TDM的药物,尽管分析技术发展很快，但并不是所有的药物都需要监测血药浓度。如血药浓度和疗效相关性不好的药物、安全范围宽的药物、以及疗效显而易见的药物。只有符合下列条件的药物才需要进行TDM。,1.血药浓度与药效关系密切的药物。2.治疗指数低、毒性反应强的药物（地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基甙类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等）。3有效治疗浓度范围已经确定的药物。4具有非线性动力学特性的药物。这些药物在用到某一剂量量，体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和，出现了一级和零级动力学的混合过程，此时剂量稍有增加，血药浓度便急骤上升，t1/2明显延长，而产生中毒症状，此类药物如苯妥英、普奈洛尔等。5药物的毒性反应与疾病的症状难以区分时，是因为给药剂量不足，还是因为过量中毒，如地高辛等。,6用于防治一些慢性疾病发作的药物（如茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药），不容易很快判断疗效，通过测定稳态血药浓度可适当调整剂量。7治疗如果失败会带来严重后果。8患有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患，可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程时，血药浓度变动大，需要进行监测。9在个别情况下确定病人是否按医嘱服药。10提供治疗上的医学法律依据。,临床常进行TDM及给药方案调整的药物,常用的TDM方法,测定样品 血浆，尿样，唾液，脑脊液及其它体液样品采血时间和方法测定方法 高效液相色谱法(HPLC)，气相色谱法(GC)，荧光偏振免疫法(FPIA)，放射免疫法(RIA),给药方案,临床给药方案指确定药物的剂型、给药途径、给药间隔、给药时间和疗程等。设计或调整给药方案时需首先明确目标血药浓度范围和药动学参数。目标血药浓度范围 文献报道的安全有效范围，特殊病人以药物的有效性和毒副反应确定药动学参数 文献报道的群体药代动力学参数，特殊病人需测定个体化参数,TDM历程如下：,治疗决策（医师/临床药师）处方剂量（医师/临床药师）初剂量设计（医师/临床药师）调剂（药师）投药（护师/药师）观察（医师/临床药师/护师）抽血（医师/临床药师/护师/检验师）血药浓度监测（临床药师/检验师）药动学处理（临床药师/医师）调整给药方案（医师/临床药师）,药物的作用强度与受体部位药物浓度是相关的。血药浓度能反映作用部位的药物浓度，所以可以作为反映药效的一个客观指标。如地高辛其有效血药浓度为0.81.7ng/ml，超过1.7ng/ml时则可出现心律失常的毒性反应，安全范围比较窄。另外血药浓度还受机体情况和个体差异的影响。个体差异的影响因素很多，如疾病的情况、年龄、性别、种族（民族）、环境、饮食、机体的血浆蛋白（白蛋白、1-酸性糖蛋白、-脂蛋白、-脂蛋白、-球蛋白等）、药物代谢酶、合并用药等都会对血药学浓度的高低产生影响。造成接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，而有的病菌已出现了毒性反应。长期以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可能通过TDM帮助实现。TDM越来越多的改变着按常规剂给药的传统做法。,TDM也是随着分析技术的发展、先进仪器的使用而发展起来的。紫外分光光度法、薄层色谱用于体液分析，因灵敏度、专属性差等问题，能分析的品种很少，气相色谱也只适用于一些特定的药物品种。HPLC、气-质联用的发展，特别是HPLC，在TDM中使用较广，它可测定除了地高辛、锂盐少数几个药以外的大部分药品，且干扰小，还可测定代谢物，在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜，又能促进药剂科的科研工作，在体内药物测定中发挥着重要的作用。放射免疫（RIA）分析法、酶多种免疫（EMIT）分析法也普遍应用。TDX（荧光偏振免疫分析法）的应用达到了简便、快速、准确，在常规TDM工作中应用较多。但由于试剂价格和仪器较贵，某些品种样本较少，不少医院还未配备TDX开展TDM工作。目前，毛细管电泳（HPCE）、液-质（HPLC/MS）联用，也正在TDM工作中发挥越来越多的作用，值得一提的是随着毛细管电泳技术的迅速发展，应用毛细管电泳分离药物、药物对映体、研究药物蛋白结合已越来越引起大家的重视。先进仪器促进了TDM工作的发展，而在基层单位利用UV法、微生物法、RIA法等方法同样也开展了不少工作。,简便易行的给药方案设计方法,给某一个具体病人制订合理的给药方案时，要在不同时间抽几个血样绘制一条比较完整的血药浓度-时间曲线，这无论从经济上或是从缩短时间上，在多数情况下是不太可能的，而且病人也难以接受。,稳态一点法,多次给药 血药浓度达稳态，在下一次给药前采血 D=D C/C D 原剂量 C 测得浓度 D 校正剂量 C 目标浓度 例 某哮喘病人口服茶碱，每 8 h一次，每次 100 mg，两天后测得偏谷浓度为 4.2 ug/ml，请调整剂量 茶碱的半衰期为 7.7 h，两天后已达稳态 茶碱的MEC 8 g/ml,所以C=8 g/ml,D=100 mg,C=4.2 g/ml，则：D=100 8/4.2=190 mg 因此，病人可改为每 8 h 服药一次，每次 200 mg,对于某些特殊病人需要根据其个体参数设计给药方案，但所用测定方法需多次采血样，费时费力，不便采用。重复一点法只需采血两次，即可求算出消除常数Ke和个体分布容积Vd,从而进一步进行给药方案设计。,重复一点法,具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算Ke和Vd。,其中C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，为给药间隔时间,给一病人静注某药物试验剂量 100，6 h后采血，然后立即给予第二次剂量100。同样，在第二次给药后 6 h采第二个血样。测得C1和C2分别为1.65g/ml和 2.5 g/ml，求K和V,解：C1=g/ml，C2=2.5g/ml，=6h,1.65,V=,100e-0.1116,=31.14L,例：,肾衰时的参数修正,某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，但肾功能严重受损时，其消除速率常数下降消除半衰期显著增大，应根据肾功能修正参数并调整剂量，以避免毒性反应。参数修正可以肌酐清除率计算,临床常用药物在肾功能衰退时的剂量调整表,表：肾功能障碍患者给药量的调节-1,表中肌酐清除率轻症为5080ml/min，中症为1050ml/min，重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。,临床常用药物在肾功能衰退时的剂量调整表,表：肾功能障碍患者给药量的调节-2,表中肌酐清除率轻症为5080ml/min，中症为1050ml/min，重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。,临床常用药物在肾功能衰退时的剂量调整表,表：肾功能障碍患者给药量的调节-3,表中肌酐清除率轻症为5080ml/min，中症为1050ml/min，重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。,临床常用药物在肾功能衰退时的剂量调整表,表：肾功能障碍患者给药量的调节-4,表中肌酐清除率轻症为5080ml/min，中症为1050ml/min，重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。,临床常用药物在肾功能衰退时的剂量调整表,表：肾功能障碍患者给药量的调节-5,表中肌酐清除率轻症为5080ml/min，中症为1050ml/min，重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。,THANK YOU,