恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识.docx

恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识前言脂类是三大营养物质之一，脂类除能量供应及能量储存外，还发挥着重要的作用：（1）脂类是细胞的主要构成元素之-,细胞膜的主要成分包括磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂）、胆固醇，脂类代谢的改变会直接影响细胞膜的合成，进而影响细胞的增殖；（2）脂类是细胞生命活动中的关键活性分子之一。多种脂类分子直接或间接参与各类细胞信号转导、炎症和血管的调节过程。脂类代谢异常不仅与心血管疾病发生密切相关，还与肿瘤发生、发展、侵袭和转移等密切相关1。肿瘤细胞脂类代谢异常表现为不受控的脂肪酸从头合成及脂类合成增强，为肿瘤细胞持续增殖提供相应的微环境。肿瘤宿主的脂类代谢相对复杂，在脂类代谢合成异常的同时，可存在不同程度的外源性脂类利用障碍，从而诱发肿瘤患者血脂异常。由于国内外目前尚无针对肿瘤患者血脂异常规范化诊断的指引，鉴于此，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会启动恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识的撰写，为肿瘤临床工作者提供相应的血脂管理规范化指引，有效地降低肿瘤患者血脂异常相关性心血管疾病的发生风险，改善肿瘤患者的心血管疾病状况。一、肿瘤患者血脂异常的流行病学肿瘤患者常合并其他疾病，约55%的肿瘤患者至少合并1种其他疾病，而心血管疾病是最常见的合并症之一2。高脂血症是动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因素，恶性肿瘤患者尤其是老年肿瘤患者，常合并高脂血症，且肿瘤相关治疗亦可影响血脂代谢，诱发或加重血脂异常，进一步增加肿瘤患者的心血管事件风险3。(一)肿瘤患者合并血脂异常的流行病学循证医学研究提示，高血脂可能促进恶性肿瘤的发生与发展，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等4。由于肿瘤本身因素可导致肿瘤患者体内物质代谢发生明显改变，肿瘤患者脂类代谢的主要改变为脂肪组织分解动员增强、外源脂类利用下降、血浆脂蛋白乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VeryloWdensitylipoproteins,VLDL)和甘油三酯(triglyceride,TG)升高。因此，肿瘤患者常合并血脂异常，如不及时纠正血脂异常，长期脂类代谢异常会诱发肿瘤患者储存脂肪耗竭，严重时可发生骨骼肌蛋白分解，从而使肿瘤患者发生整体性消瘦,体重逐渐下降，严重者甚至可诱发或加重肿瘤恶液质，因此，脂类代谢异常是恶液质的重要相关因素之一5。纠正肿瘤患者异常血脂可在一定程度上缓解恶液质的出现，有利于肿瘤疾病的预后。1 .高胆固醇饮食与肿瘤发生的流行病学:脂质代谢在肿瘤组织中异常活跃，是恶性肿瘤新陈代谢的标志之一6,而高胆固醇摄取与肿瘤的出现有明显的关联性。有研究显示，不同水平胆固醇的摄入会影响肿瘤发生的风险，饮食中高胆固醇的摄入可能增加食道癌的风险(OR=1.424,95%Cl:1.191-1.704),按疾病类型进行亚组分析,饮食中胆固醇的摄入量与食管腺癌和食管鳞状细胞癌的发生有明显相关性7。此外，高胆固醇的摄入亦会增加胰腺癌(每天摄入WOmg胆固醇，胰腺癌风险增加8%)8和卵巢癌(每天摄入50mg胆固醇，卵巢癌风险增加1%)9的发生风险。但对乳腺癌，饮食中的胆固醇与乳腺癌之间为非线性关系，当胆固醇摄入量37Omg/d时增加乳腺癌的发病率10。2 .血脂异常与肿瘤发生的流行病学：胆固醇在肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药中也起着至关重要的作用。肿瘤组织和癌细胞中胆固醇的含量和组成与正常组织不同11,12,胆固醇的氧化产物如22(R)-HC、25-HC、27-HC和6一氧代胆笛醇可以通过调控糖皮质激素受体、雌激素受体来促进或抑制肿瘤的进展。与非肿瘤细胞比较,肿瘤细胞可产生更多的促癌氧化胆固醇和更少的抑癌氧化胆固醇13。血脂异常可为癌细胞提供更多的胆固醇，诱发癌细胞产生更多的促癌氧化胆固醇，从而增加肿瘤的发生风险OOFFSPRING研究纳入3278名成年人，高极低密度脂蛋白胆固醇(Verylowdensitylipoproteincholesterol,VLDL-C)血症和低高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C)人群的恶性肿瘤风险更高14o一项韩国大型前瞻性研究结果显示，男性合并高胆固醇血症(240mgL)可明显增加前列腺癌和结肠癌的发病率，而女性则相反，胆固醇160mgL时，肿瘤的发病率更高，然而高胆醇血症患者的肺癌、肝癌和胃癌发生率相对较低15o一项对12项前瞻性研究的荟萃分析结果显示，对不论患癌部位的患者进行恶性肿瘤检查，均发现总胆固醇(totalcholesterol,TC)与恶性肿瘤发生风险之间存在反比关系16。需注意TC和HDL-C之间的区别，其中低HDL-C是代谢综合症的一个组成部分。有研究显示，在乳腺癌中，学者已观察到HDL-C与恶性肿瘤风险呈负相关17。更年期状态可能会影响胆固醇对乳腺癌的影响。有研究显示，低HDL-C血症与绝经后乳腺癌的风险增加有关18,19,但在其他研究中与绝经前乳腺癌有关20。(二)肿瘤治疗引起血脂异常的流行病学除了肿瘤疾病本身可引起血脂异常，抗肿瘤治疗可引起血脂异常，从而增加心血管事件的发生，并且心血管事件死亡逐渐成为肿瘤患者的主要死亡原因。在乳腺癌治疗中，BIGI-98试验纳入8010例激素受体阳性绝经后早期乳腺癌患者，结果显示，来曲嘤组和他莫昔芬组患者治疗期间出现至少1次高脂血症的发生率分别为43.6%和19.2%21°BIGI-98试验评估了来曲嘤与他莫昔芬心血管事件的发生率，对8010例女性进行了心血管事件随访，随访25.8个月时，来曲嘤组与他莫昔芬组患者的心血管事件(致死性心肌梗死、Q波心肌梗死、非Q波心肌梗死、不稳定型心绞痛或需要血运重建的严重心绞痛)的发生率分别为4.1%(1623975)和3.8%(153/3988);随访12.6年时，来曲嘤组与他莫昔芬组患者心梗的发生率分别为3.9/1000(人年)、3.4/1000(人年),来曲嘤组与他莫昔芬组患者其他心血管事件(原发性高血压、心律失常、致死性心肌梗死或需要血运重建的心绞痛)的发生率分别为8.4/1000(人年)和3.0/1000(人年)22。在前列腺治疗中，一项研究纳入3项前瞻性多中心临床试验(149980223、149-98-0324.149-990325),共入组1102前列腺癌患者，研究者研究阿巴瑞克、亮丙瑞林、亮丙瑞林+比卡鲁胺三组对血脂的影响，治疗85d后，与基线相比，阿巴瑞克组患者TG、TC、HDL-C,低密度脂蛋白胆固醇(IoWdensitylipoproteinChOleSterOLLDL-C)水平分别较基线上升52%、20%、15%和2%(P<0.01),亮丙瑞林组较基线分别上升41%、26%、19%和6%(Pv0.01),亮丙瑞林+比卡鲁胺组较基线分别上升36%、33%、15%和15%(P<0.01)23o该研究表明，阿巴瑞克可明显增加血脂水平，不仅表现为高TG、高TC,还表现为增加HDL-c。在非小细胞肺癌免疫治疗中，KEYNoTE-OlO是一项帕博利珠单抗对比多西他赛的期临床研究，纳入1034例肿瘤程序性死亡受体配体1表达呈阳性且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，其中表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶阳性的患者已接受过相应的靶向药治疗；患者按1:1:1分组分别给予标准剂量2mgkg帕博利珠单抗、高剂量10mgkg帕博利珠单抗或75mgr2多西他赛，所有方案均为每3周1次；结果表明，帕博利珠单抗高剂量组患者高TG血症的发生率为2%,3级以上高TG血症发生率为0.9%500二、肿瘤患者血脂异常相关心血管疾病的危险因素1 .普通人群共有危险因素：血脂异常并非肿瘤患者特有，而是普通人群普遍存在的常见疾病之一，普通人群血脂异常主要的共有因素包括：(1)高血压;(2)糖尿病;(3)肥胖:体质量指数28kgm2;(4)吸烟；(5)年龄：女性55岁，男性45岁；(6)不良饮食习惯；(7)遗传因素：家族性高脂血症者；(8)冠心病或其他心血管事件疾病家族史：尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他心血管事件疾病者(男性一级亲属发病年龄55岁，女性一级亲属发病年龄65岁)。2 .肿瘤治疗相关危险因素：肿瘤治疗可引起高脂血脂，常见的因素包括：化疗药物内分泌治疗药物，靶向药物，免疫治疗，放疗等，其详细临床研究、影响血脂的机制及血脂异常危险分层具体汇总见表1o表1抗肿瘤药物治疗对血脂影响的临床研究结果汇总«1抗肿鱼西物治疗对血胆影响的崎床研究结果汇启"S"ymoM:«HWtM*事他BWB.-l；刖三；器S卡MdSBW3X妁3.7%的含出即KiUJla卡飨爸白JS咖幽JF-日必鲂r周要：，从期引*ltt均叫N(1S5)(134)VJadd空白对883®MTGJLffiM.SW.5%,4««TG4脂可即“旃体如的陶回皿从偲身处蛋臼牛缥玄从而送医承蚤日1知Ctt<ftHWMOUra发生率力2.3%加如谓残刈(OK)(3)5刈空白对21TGMLB381%.EQIlHR生本JM为电向濯M1.gKTPK沿艺，引ISHDL向下“从而号Sjmim三期力解囿®5fiM为238,通以上JRTGM生率力度理川(0.37)(0)S93% IUghavan空白加17SZ3M9恋,出观YBuW弁昌,4i¾的可弓岫UUM下0,而HJ皿阍TlHl般总内血上升及M底R,曲引起。内仍再分离冠Cft帕，.口«黑米。出H»U底布.从师胧加加1处】0-26)(di。)锹WLfW>-2安号用720-可聚合*MSmaIL升高的发依0司M少叫伍台BloOrM.从而.ML-e足35L依司逐用以>tl5i管白f的曷禽充危«耐U】红加4%.再依Mia*e8r瓶组剧1,4hwMm,妙师awm®7»(讣) 出让军力2%«MudesG千k625匹SUkIS第廉而行比！军力汽罗&敷IMfiJM»9与也克夏3MS4四.干筑12.«%,EGflJQJSB段生室为罗»o««11.M 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.贝特类药物治疗：贝特类药物可激活过氧化物酶增殖体激活受体，诱导脂蛋白酯酶表达，促进富含甘油三酯的脂蛋白颗粒中甘油三酯水解，同时促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成TG,从而降低TG水平。有研究显示，与安慰剂组比较，高TG伴低HDL-C人群非诺贝特组的心血管事件HR为0.91,但对于总体死亡率差异无统计学意义78,79,80。临床常用的贝特类调脂药物的用法用量为非诺贝特0.1g次，3次/d或缓释胶囊0.2g次,1次/d;吉非罗齐0.30.6g/次,2次/d;苯扎贝特0.20.4g/次,3次/d。3 .胆固醇吸收抑制剂：依折麦布的主要作用靶点为笛醇笛体，依折麦布通过附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，选择性抑制小肠胆固醇转动蛋白，从而抑制胆固醇的吸收，最终降低血浆胆固醇水平。在他汀类药物治疗基础上加用烟酸、贝特类药物都未能产生额外的临床获益，但是，在Improve-IT试验中，依折麦布与辛伐他汀联合治疗却可使患者心血管死亡、心肌梗死和卒中发生率下降2%,此外，两组间恶性肿瘤、肌肉和胆囊相关事件发生率无明显差异，证实了依折麦布与瑞舒伐他汀联合治疗的安全性88。依折麦布常规用法用量为Iomg/次，1次/d,其常见不良反应为头疼与消化道反应，与他汀联用时可发生肌痛与转氨酶增高等不良反应。4 .降脂药物联用原则：一般情况下，不推荐他汀类药物常规与其他降脂类药物联合使用，他汀类作为肝药酶P450的底物，常可与其他降脂药物发生相互作用，从而可显著增加他汀药物的肝损风险及肌肉不良反应。当肿瘤血脂异常患者使用他汀类药物降脂后血脂水平仍未达标，可考虑他汀类药物联合依折麦布、贝特类或烟酸类药物。但由于吉非贝齐无降低LDLc的效果，与他汀类联合使用可能增加横纹肌溶解或肌病的并发症，二者应尽量避免联合使用。患者因不良反应无法耐受他汀类药物时，可考虑换用其他降脂药物治疗。（七）肿瘤患者血脂监测周期不同抗肿瘤药物致血脂异常风险不同，因此，对于高危血脂异常药物的监测周期较低危血脂异常药物监测周期短,具体如下。1 .高危血脂异常抗肿瘤药物：初始监测周期为46周，给予降脂药物后46周复查血脂、肝功能、肌酸激酶，若无特殊情况，且血脂水平达标,则监测周期可延长为36个月复查1次，连续达标者可每年复查1次。2 .低危血脂异常抗肿瘤药物：初始监测周期为48周，给予降脂药物后48周复查血脂、肝功能、肌酸激酶，若无特殊情况，且血脂水平达标,则监测周期可延长为672个月复查1次，连续达标者可每年复查1次。3 .血脂未达标后监测周期的调整：如血脂水平未能达标，则需要调整降脂治疗方案，可增加降脂药物剂量或更换其他降脂药物，必要时可采用不同作用机制的降脂药物联用降脂方案进行治疗，在调整治疗方案后46周复查血脂、肝功能、肌酸激酶。根据患者血脂水平是否达标，后续监测周期同前所述。四、结语规范管理恶性肿瘤患者血脂异常，有助于提高患者的预后，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会专家组制定本共识有助于临床医师加强恶性肿瘤患者的血脂管理，有助于临床医师甄别常见抗肿瘤药物引起血脂异常，确保患者在肿瘤治疗时血脂得到较好地管理，并通过多学科会诊讨论的模式调脂方案与抗肿瘤治疗方案的用药安全，兼顾化疗疗效与调脂疗效。