氯苯唑酸软胶囊（维万心）中文说明书.docx

【通用名称】【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】氯苯哩酸软胶囊（维万心）中文说明书氯苯唾酸软胶囊Vyndamax®/维万心TafamidisSoftCapsu1.es1.ubenzuosuanRuanjiaonang【成份】本品主要成份为：氯苯唾酸化学名称：2-（3,5-二氯苯基）-1,3-苯并嗯噗6竣酸化学结构式：HO2C分子式:Ci4H7CI2NO3分子量：308.12辅料：氢氧化镂28%、丁基化羟基甲苯、乙醇、明胶、甘油、氧化铁（红色）、异丙醇、聚乙二醇400、聚山梨酯20、聚维酮（K90）、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙二醇、纯化水、山梨糖醇和二氧化钛。【性状】本品为红棕色不透明的椭圆形软胶囊，印有白色“VYN61”字样，内容物为白色至粉红色混悬液。【适应症】本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺索蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）,以减少心血管死亡及心血管相关住院。【规格】61mg【用法用量】推荐用量：本品61mg每日一次口服。木胶囊应整粒吞服，不应压碎或切碎。如果漏服一次剂量，应指导患者记起后立即服药，或跳过漏服剂量，并按照常规用药时间服用下一剂药物。切勿服用双倍剂量。本品61mg在稳态下生物等效于80mg氯苯嘎酸葡胺（4粒20mg氯苯唾酸葡胺软胶囊）。但以亳克计，木品与氯苯哩酸葡胺软胶囊不可替换使用。不良反应临床试验经验由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际应用中的不良反应发生率。该数据反映了377例ATTR-CM患者接受氯苯唾酸葡胺20mg或80mg每日一次给药，平均用药时间24.5个月（范围1天至I1.1.个月）的安全性情况。不良事件评估来自氯苯嘎酸葡胺进行的ATTR-CM临床试验，主要基于一项为期30个月的安慰剂对照试验（参见【临床试验】）。氯苯嘤酸葡胺20mg（n=88）或80mg（n=176;以4粒20mg胶囊给药）治疗组患者发生的不良事件频率与安慰剂组（n=177）相似。在这项为期30个月的安慰剂对照试验中，氯苯嗖酸葡胺治疗组和安慰剂治疗组中因不良事件而停用研究药物的患者比例相似：氯苯嗖酸葡胺80mg组、氯苯噗酸葡胺20mg组和安慰剂组中这一比例分别为12（7%）、5（6%）和11（6%）。【禁忌】对活性成分或其中的任何辅料存在过敏反应者禁用。【注意事项】根据动物研究的结果，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成伤害（参见【药理毒理】）。有生育能力的女性应在接受氯苯唾酸软胶囊期间使用适当的避孕措施。由于本品半衰期长，应在停止本品治疗后继续使用适当的避孕措施1个月。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。哺乳：动物研究数据，氯苯噗酸可分泌至大鼠乳汁中。如果药物可分泌至动物乳汁中，则该药物也可能分泌至人乳汁中。动物研究结果表明，母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应。因此，建议患者在接受本品治疗期间不要进行母乳喂养。【儿童用药】本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。【老年用药】老年患者（265岁）无需调整剂量（参见【药代动力学】）。在临床研究的总患者人数（n=441）中，90.5%的患者年龄265岁，中位年龄为75岁。【药物相互作用】氯苯噗酸在人体内可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）（参见临床研究）。氯苯嘎酸和BCRP底物的联用可能增加转运蛋白底物（例如甲氨蝶吟、瑞舒伐他汀、伊马替尼）的暴露以及底物相关毒性风险。监测BCRP底物相关毒性的迹象，并适当调整底物的用药剂量。临床研究:CYP3A4底物:在氯苯嗖酸葡胺20mg每日一次给药14天的给药方案之前及之后单剂量给予7.5mg咪达嗖仑（CYP3A4的一种底物）时，在咪达噗仑药代动力学或其活性代谢物（I-羟基咪达嗖仑）形成方面未见有临床意义的差异。BCRP底物：氯苯嘤酸抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。在一项健康受试者参与的临床研究中，以每日61mg的剂量多次给药，BCRP的底物瑞舒伐他汀的AUCinf和CmaX分别增加了96.75%和85.59%。体外研究细胞色素P450酶;氯苯嘤酸可诱导CYP2B6和CYP3A4,但不诱导CYP1.A2。氯苯喋酸对CYP1A2>CYP2B6.CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19>CYP3A4/5或CYP2D6没有抑制作用。UDP葡萄糖醛酸转移酶CUGT）：氯苯噗酸对UGT1.A1.的肠道活性有抑制作用，但对其他UDP葡萄糖醛酸转移醐（UGT）无诱导或抑制作用。转运蛋白系统：体外研究和模型预测表明，在临床相关浓度下，氯苯嗖酸抑制有机阴离子转运蛋白OAT1.和OAT3的可能性较低。氯苯嘤酸未显示出对多药耐药蛋白（MDRI）（也称为P-糖蛋白；P-gp）、有机阳离子转运蛋白OCT2、多药及毒素外排转运蛋白MATE1和MATE2K以及有机阴离子转运多肽OATPIB1.和OATPIB3的潜在抑制作用。【药物过量】关于药物过量的临床经验极少。在临床试验期间，2例患者意外单剂量摄入氯苯噗酸葡胺160mg,未发生不良事件。在一项临床试验中给予健康志愿者的氯苯嗖酸葡胺最高剂量为单剂量480mgo在该剂量下，报告了1例轻度麦粒肿不良事件。【临床试验】在一项入组441例野生型或遗传型ATTR-CM患者（NCT01994889）的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中证实了其疗效。在标准治疗（如利尿剂）基础上，患者以1:2：2的比例被随机分配至氯苯嗖酸葡胺20mg组（n=88）、氯苯唾酸葡胺80mg组（以4粒20mg氯苯嘤酸葡胺胶囊给药）（n=176）或匹配的安慰剂组（n=177）,每日一次给药，持续30个月。按照有无转甲状腺素蛋白（transthyretin,TTR）基因型变异以及基线疾病的严重程度（NYHA分级）进行分层分配。本研究排除移植患者。表1描述了患者人口学数据和基线特征。表1：患者人口统计学数据和基线特征特征氯苯哩酸葡胺合并组N=264安慰剂组N=177年龄岁平均值（标准差）74.5(72)74.1(6.7)中位数（最小值,最大值）75(46,88)74(51,89)性别人数（）男性241(91.3)157(88.7)女性23(8.7)20(113)TR基因型-人数（）ATTRm63(23.9)43(24.3)ArTRWt201(76.1)134(75.7)INYHA分级人数（）NYHAI级24(9.1)13(7.3)NYHA1.I级162(61.4)101(57.1)NYHA11I级78(29.5)63(35.6)缩略词：ATTRm=遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性，ATTRWt=野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性主要采用Finke1.stein-Schoenfe1.d（F-S）方法对全因死亡率和心血管相关住院频率（定义为受试者因心血管相关疾病住院即入院的次数）进行分层分析，在各层中将每位患者与其他所有患者进行成对比较，先比较全因死亡率，如果患者的死亡率不存在差异再比较心血管相关住院频率。该分析显示，与安慰剂组相比，氯苯噗酸葡胺20mg和80mg合并组的全因死亡率和心血管相关住院频率显著降低（P=O.0006）（表2）。表2：使用Finke1.Stein-SChoenfeId（F-S）方法对全因死亡率和心血管相关住院频率进行的主要分析主要分析疑苯哇酸器胺合并组N=264安慰剂组N=177在第30个月，存活的受试者人数（）*186(70.5)IO1.(57.1)第30个月时存活患者在30个月期间平均心血管相关住院的次数（每例患者每年）0.2970.455根据FS方法计算的p（fi0.0006*心脏移植和心脏机械辅助装置植入被视为达到末期的指标。因此，在本项分析中这些受试者被视为等同于死亡。故即使基于30个月的生命体征随访评估，这类受试者存活，在计数“在第30个月存活的受试者人数”时也不会将其纳入。主要分析（全因死亡和心血管相关住院）中单个组分的分析显示，与安慰剂组相比，氯苯噗酸葡胺组中显著降低。氯苯嗖酸葡胺合并组相比安慰剂组的全因死亡率Cox比例风险模型的风险比为0.70（95%置信区间CI：0.51,0.96）,这表明死亡风险较安慰剂组相对下降30%（p=0.026）。在全部受试者中，总死亡事件中大约80%与心血管相关。至全因死亡事件的KaPIan-Meier曲线图见图1。图1：全因死亡率*1.0-0.8-0.6-04：0.2；°,°63691215182124273033而次给为以来的IH何（月数）仍有晒的受试者案积事件）氟笨哇酸）技台斗组2640259525212244202352922242216482095520064193719978078安慰剂组177173171163161150M1.131118113510046141627364659647576*进行心脏移植和使用心脏机械辅助装置的受试者视为死亡。风险比来自以治疗、TTR基因型（遗传型和野生型）和NYHA基线分级（NYHA1.级和I1.级合并，以及NYHA1.I1.级）作为因子的CoX比例风险模型。与安慰剂组相比，氯苯噗酸葡胺合并组的心血管相关住院频率显著降低，相对风险比为0.68,风险降低32%（表3）。表3：心血管相关住院频率i苯喋酸葡胺合并组N=264安慰剂组N=177心血管相关住院的受试者总人数（）138(52.3)107(60.5)每年心血管相关住院*0.480.70氯紫哩酸葡胺合并组相比安慰剂组的治疗差异（相对风险比）*0.68h值*<0,01.*本分析基于以治疗、TTR基因型（遗传型和野生型）、纽约心脏协会（NYHA）基线分级（NYHAI级和I1.级合并，以及NYHAIH级）、治疗与TTR基因型交互、以及治疗与NYHA基线分级交互作为因子的泊松回归模型。分别通过6分钟步行试验（6MWT）和堪萨斯城心肌病患者生活质量量表-总评分（KCCQ-OS）评估氯苯哩酸葡胺对功能能力和健康状态的疗效。就6MWT距离试验和KeCQ-C）S评分而言，早在第6个月时就观察到了氯苯噗酸葡胺的显著疗效，并持续至第30个月（图2和表4）。图2：6MWT距离和KCCQ-OS评分30个月内相对于基线的变化图A显示了与安慰剂组患者相比，氯苯嗖酸葡胺合并组患者在30个月6MWT距离相对于基线的变化。图B显示了与安慰剂组患者相比，氯苯噗酸葡胺合并组患者在30个月KCCQ-OS评分相对于基线的变化。堪萨斯城心肌病问卷患者生活质量量表-总评分（KCCQ-OS）由四个维度组成，包括总体症状（症状发作频率和严重程度）、体力活动受限、生活质量和社会功能受限。汇总评分和各维度评分范围为0-100,评分越高代表健康状态越好。与安慰剂组相比，氯苯嘎酸葡胺合并组在第30个月时所有四个维度的结果均较好，显示了与KCCQ-OS评分相似的疗效（图2和表4）。KCCQ-OS第30个月较基线变化的分布（图3）显示，与安慰剂组相比，氯苯噗酸葡胺合并组中KCCQ-OS评分变差的患者比例较低,获得评分改善的患者比例较高（图3）<,图3:KCCQ.汇总评分在第30个月较基线变化的直方图30-更差.更好安呦剂（N=84）,氯苯理酸仙胺合并组（N=170）-w<ozKCCQ-力总评分在第30个月时相时J基线的变化表4：6MWT距离试验和KCCQ-OS评分I终点基线均值（SD）I第30个月较基线的变化，I相对于安慰剂组的I1.S均值(SE)治疗差异1.S均值（95%CI）i苯哩酸前胺合并组N=264安慰剂N=177氯萃嚏酸KI胺合并组安慰剂6MWT351353-55-13176（米）(121)(126)(5)(10)(58,94)KCCQ-OS67(21)66(22)-7(1)-21(2)14(9,18)缩略词：6MWT=6分钟步行试验；KCCQ-OS=堪萨斯城心肌病问卷患者生活质量量表总评分；SD=标准差；1.S=最小二乘；SE=标准误；Q=置信区间除了NYHA1.I1.级亚组中的心血管相关住院频率之外，几乎所有亚组（野生型、变异型和NYHA1.级&II级）的主要分析（全因死亡率和心血管相关住院频率）及其单个组分的分析结果都支持氯苯喋酸葡胺优于安慰剂的结论（图4）o各个亚组的6MWT和KCCQ-OS分析结果也都显示氯苯噗酸葡胺优于安慰剂。图4：不同亚组、剂量和主要分析中组分的结果M体.邮嚏A媾酸合并缎VS姆用级F-S方法（优势比95% CD全因死亡率风险比（95%CD心后竹住院嫁率风险比（95% CDE基因型ATTRai(24)ATTRwt(76%)NYHAtfttI级或U级(68)IU级(32%)80>R("，)”安纪鼎(40)20BR”安军川(40)缩略词：ATTRm=遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性，ATTRWt=野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性，F-S=Finke1.steinSchoenfe1.d,C1.=置信区间*所提供的F-S结果是使用优势比展示（基于全因死亡率和心血管住院频率）进行心脏移植和使用心脏机械轴助装置的受试者视为死亡。主要分析结果显示，氯苯噗酸葡胺80mg和20mg剂量组相比于安慰剂组，第30个月的6MWT和KCCQ-OS均具有统计学显著性差异，且两个剂量的分析结果相似。【药理毒理】药理作用氯苯嗖酸为转甲状腺素蛋白（TTR）的选择性稳定剂。氯苯嗖酸在甲状腺素结合位点与TTR结合，稳定四聚体并减缓其解离成单体（其为淀粉样蛋白形成过程的限速步骤）。毒理研究遗传毒性：氯苯喋酸葡胺Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予氯苯嗖酸葡胺5、15、30mgkg天（以氯苯噗酸计），雄性大鼠于交配前28天至交配期间给药，雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响。未见不良影响剂量（NOAED为30mgkg天，以体表面积计算，约相当于本品人推荐剂量61mg天的4.8倍。妊娠大鼠于器官形成期经口给予氯苯嗖酸葡胺15、30、45mgkg天（以氯苯嗖酸计），230mgkg天（以AUC计，暴露量约相当于人推荐剂量61mg天时暴露量的9.5倍）时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的NoAE1.为15mgkg天（暴露量约相当于人推荐剂量61mg天时暴露量的6.4倍）。妊娠兔于器官形成期经口给予氯苯嘎酸葡胺0.5、2、8mgkg天（以氯苯噗酸计），8mgkg天（暴露量约相当于人推荐剂量61mg天时暴露量的9.1倍）可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性；0.5mgkg天（暴露量约相当于人推荐剂量61mg天时暴露量的0.9倍）可致胎仔骨骼变异发生率升高。大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予氯苯嘤酸葡胺5、15、30mgkg天（以氯苯噗酸计），15mgkg天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量61mg天的2.4倍）时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆损害）。大鼠围产期发育的NoAE1.为5mgkg天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量61mg天的0.8倍）。致癌性：转基因Tg.rasH2小鼠连续26周经口给予氯苯嘎酸葡胺剂量达90mgkg天（剂量以氯苯嗖酸计，暴露量约相当于人体暴露量的9.6倍），未见肿瘤发生率增加。大鼠连续两年经口给予氯苯唾酸葡胺剂量达30mgkg天（剂量以氯苯唾酸计，暴露量约相当于人体暴露量的17.8倍），未见肿瘤发生率增加。【药代动力学】氯苯嗖酸61mg胶囊与氯苯噗酸葡胺胶囊80mg（以4粒20mg胶囊给药）相比，其氯苯嘎酸的稳态Cmax和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）的差异不具有临床意义。单剂量（最多为48Omg）或每日一次多剂量给药（最高剂量80mg,为批准推荐用量的1-6倍）时，氯苯嗖酸的暴露量与剂量成比例增加。氯苯嘎酸葡胺80mg单剂量和重复给药后的表观清除率相似。吸收氯苯嗖酸在给药后4小时内达到中位峰浓度。食物的影响：在摄入高脂肪、高热量膳食后，氯苯嘎酸的药代动力学未见有临床意义的差异。分布氯苯噗酸的表观稳态分布容积约为18.51.o氯苯噗酸在体外的血浆蛋白结合率99%。氯苯噪酸主要与TTR结合。氯苯嗖酸的平均半衰期约为49小时。氯苯噗酸的表观口服清除率为0.2631./hro氯苯嘎酸每天重复给药后，稳态下的药物蓄积程度约是单剂量给药后的2.5倍。尚未充分表征氯苯嚏酸的代谢过程。然而，已经观察到葡萄糖醛酸化代谢产物。排泄在氯苯嗖酸葡胺20mg单剂量口服给药后，可在粪便中网收大约59%的剂量（大多数为原型药物），在尿液中回收大约22%的剂量（大多数为葡萄糖醛酸化代谢物）。特殊人群基于年龄、人种/种族（高加索人和日本人）或肾功能损害情况，未见氯苯噗酸的药代动力学有临床意义的差异。肝功能损害患者：与健康受试者相比，中度肝功能损害（Chi1.d-PUgh评分为7-9分）患者的氯苯嗖酸全身暴露量下降（约40%）且清除率升高（约68%）O由于中度肝功能损害受试者的TTR水平低于健康受试者，因此在这些患者中与TTR量相关的氯苯嘎酸暴露量足以维持TTR四聚体的稳定化。与健康受试者相比，在轻度肝功能损害（Chi1.d-Pugh评分为5-6分）患者中氯苯喋酸的药代动力学未见有临床意义的差异。尚不清楚重度肝功能损害对氯苯噗酸的影响。【贮藏】25°C以下密封保存。【包装】铝塑泡罩包装（泡罩材料：PVC/铝箔/OPA/PVC；盖板材料：铝箔/PET/纸）。每盒含3板泡罩包装药物。每板含10粒胶囊（总计30粒胶囊）。【有效期】24个月。【执行标准】药品注册标准编号：JX20201003【境内联系机构】名称：辉瑞投资有限公司