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最新：中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（最全版）摘要乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年中国乳腺癌新发病例41.6万例,死亡病例约11.7万例。在每年新发乳腺癌患者中，约3%10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%,中位总生存时间为23年。晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过应用新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解临床症状，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。晚期乳腺癌患者治疗方案的选择非常重要，且因为一、二线解救治疗后缺乏标准治疗方案，中国乳腺癌诊疗专家组根据国内外乳腺癌研究进展、真实世界临床数据更新，进行认真分析、讨论和总结，对不可手术的局部晚期和复发或转移性乳腺癌诊断、治疗及预后等方面在2020版基础上进行更新，制定了中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版），以供临床医师参考。【关键词】乳腺肿瘤；诊断；治疗；指南晚期乳腺癌包括局部晚期乳腺癌和复发或转移性乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手术的部分I1.B期（T3N0M0）和IA期（T3N1M0）乳腺癌以及难以行根治性手术的皮肤、胸壁或区域淋巴结受累的niB、me期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未出现远处转移的iiib、me期乳腺癌。晚期乳腺癌的治疗方案选择需综合考虑多种因素，且一、二线治疗后常缺乏标准治疗方案，故如何帮助患者选择合适的治疗方案，是每一位肿瘤科医师所面临的挑战。晚期乳腺癌患者的中位总生存时间为23年，不同分子亚型患者的生存时间有所不同。近年来，各个分子亚型中均涌现出一些新型抗肿瘤药物，如细胞周期蛋白依赖性激酶(cyc1.in-dependentkinasezCDK)4/6抑制剂、抗体偶联(antibody-drugconjugateszADC)药物等，晚期乳腺癌的治疗格局也在不断演变及更新。2022年，在国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会的倡导下，国内从事乳腺癌内科、外科、放疗、影像、病理等诊断及治疗领域的专家在2020版基础上更新了中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)。本指南所采用的证据级别和推荐级别如表1所示。需要指出的是，本指南仅提供在中国范围内的应用诊疗建议，晚期乳腺癌的治疗较为复杂，在此基础上，各级医疗机构可能需要结合当地情况、药物可及性及患者的个体差异等，予以多学科、个体化的综合治疗。1证据级别和推律彼别WIK级别xIAi#据东自至“I坳高亚川的大P硕机UM临味酬究或育明状普挈分析叫y的修床庆1IB讦据来n千少I项高质H的大型Hitii对圈Iu床研究,“修床女拉IIt讲据来H仃定M)RHt的随机时照睢床研究或为格分析.仃定的小床获笈BR讲据来C“定NRHT的W机时黑睢床研究或茶策分析.修木我值有限推存圾别优先指V。家认可度Ns(K»*适应if明前.可及性A.情人同家医保U很推苻S(K*Wf家认可度so”.可及性成效价比欠佳.或脸床正希明确他而卡佚得W内适取证4a9家认可度50,MMIX学If据M1.M不足!！“应用前景.可及性低、未炳人国:家快保H注一总则乳腺癌是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。2020年中国乳腺癌新发病例41.6万例，死亡病例约11.7万例。在每年新发病例中，约3%10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中，约30%最终发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%o晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择和疗效方面均具有自身的特点。与此同时，晚期乳腺癌患者还面临来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。在晚期乳腺癌患者的诊疗和管理方面，需注意以下几点：（1）多学科（包括肿瘤内科、放疗科、外科、影像科、病理科、妇科、介入治疗科、营养科、肿瘤心理治疗科、姑息治疗科等）参与非常重要，适当的心理关怀、支持治疗和症状相关的干预应作为常规；应以患者为中心，注重全方位、全生命周期的两全健康管理体系。（2）确诊为晚期乳腺癌后，医护需同患者共同讨论未来的治疗和护理目标；谈话时避免过于专业的术语，同时尊重患者的隐私和文化差异，并尽可能提供文字信息。（3）选择治疗方案时，应遵循个体化原则，平衡生存时间和生活质量，综合考虑患者意愿、经济承受能力等，尽可能鼓励患者家属一同参与商讨。（4）患者的主观感受往往反映了症状的严重程度，也反映出治疗对患者生活质量的影响，因此，应注重患者报告结局，准确收集这些信息并结合其他临床评估方法，鼓励患者参与记录并报告症状；除治疗不良反应外，其他方面如疼痛、恐惧肿瘤进展、记忆力下降、睡眠不足等也会对患者生活质量带来严重影响，因此也需关注患者在家庭护理、基础治疗措施、工作和社会融入等方面的需求。（5）指南中纳入了国内尚未上市或未获批的治疗药物，在临床实践中需与患者充分沟通后方可使用此类药物。（6）鼓励患者参与设计良好的高质量临床试验。晚期乳腺癌的管理总则见表2o表2晚期乳腺癌的管理总则序号基本内容晚期乳腺癌的诊疗需注重多学科参与，并提倡全方位、全周I期的“两全”健康管理2 治疗方案需平衡生存时间和生活质量,综合考虑患者的经济能力和社会心理需求等,与患者做充分的沟通3 币:视患者报告结H,鼓励患者参与记录并报告症状4 对于中国尚未上市或尚未获批的治疗药物,在应用前需要给予充分知情5 鼓励患者参与设计良好的高质量临床试验二、晚期乳腺癌肿瘤评估原则对于复发转移患者，首要原则为鼓励进行转移灶的再次活检以重新评估病理状态如雌激素受体（estrogenreceptor1.ER）、孕激素受体（ProgesteronereceptorzPR）、人表皮生长因子受体2（Humanepiderma1.growthfactorreceptor2,HER-2）状态,尤其是在首次诊断转移时。诊断分期相关检查至少应包括病史、体格检查、实验室检查（如血常规、肝肾功能、肿瘤标志物）和影像学检查。如准备行曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等治疗，还应行心功能检查（如超声心动图检查）等。影像学检查包括胸部增强CTs腹部超声必要时行腹部增强CT或磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）、骨扫描、正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT）等。对于长期疾病稳定或完全缓解的晚期乳腺癌患者，可以选择每年进行乳房影像学检查。对于常用的影像学检查（如CT和MR1.）无法准确评估病变的患者，当需要明确是否复发或是否为多发病灶时可考虑选择PET-CTo由于目前缺乏高级别证据的支持,不推荐PET-CT作为常规检查。有明显头部相关症状或体征的患者应接受头部影像学检查，包括头部MR1.或CT（首选增强MRI）o无头部相关症状的患者，不推荐常规接受头部影像学检查。HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者脑转移发生率较高，需要更仔细地询问症状和检查体征，一旦怀疑脑转移，应及时进行头部影像学检查。骨扫描是常用的骨转移初筛方法，灵敏度较高，但特异度较低，无法区分成骨性和溶骨性病变，因此，骨转移诊断应进行CT（骨窗）或X线摄片进一步确定有无骨质破坏，分清是成骨转移还是溶骨转移，了解骨破坏的严重程度等。MR1.灵敏度高，对软组织具有很高的分辨率，怀疑脊椎转移瘤时优先推荐MRI有助于判断病变与脊髓的关系。PET-CT在骨转移诊断中具有较高的灵敏度和特异度，但其价格较贵、辐射剂量较大，目前临床不作为筛查骨转移的常规推荐，当其结果可能影响临床治疗策略时可选择使用。骨活检为有创检查，当临床与影像学表现不符、或常规影像学检查难以明确病变性质时，建议针对可疑部位行骨活检以明确是否存在骨转移。此外，骨转移病灶活检受到脱钙影响，对受体状态存在干扰，判断分子分型时需要谨慎，应结合患者既往病史等情况综合考虑。疗效评价方面，对于溶骨性病灶或溶骨性成骨性混合病变，如果存在可以通过CT或MR1.测量的软组织部分,则可视为可测量病灶。除此之外，单纯骨病变视为不可测量病灶，影像学判断疗效比较困难。目前临床主要结合患者的CT或MR1.影像以及临床情况综合判断疗效，通过观察病灶密度（CT）、大小和数量的变化等方面来评估，对于骨转移灶进展的判断需要谨慎。骨扫描对于溶骨性病变治疗后的修复可能显示为闪烁现象或活性增加，从而被误诊为疾病进展；PET-CT在骨转移瘤的疗效评价方面优于CT及骨扫描，但其实践操作缺乏可重复性、缺乏被广泛接受的评估标准；目前骨扫描和PET-CT均不常规推荐单独用于骨转移的疗效评估。建议遵循实体肿瘤临床疗效评价标准1.I版进行疗效评估。如果患者仅存在不可测量病灶，如不可测量的骨转移病灶、癌性淋巴管炎、胸腔积液等，则需要结合患者症状、实验室检查、肿瘤标志物和影像学表现等进行综合评估，避免仅依据影像学结果而忽视患者的主诉，或仅依据肿瘤标志物变化即进行主观判断。肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价，在缺少可测量病灶时意义更加重要。晚期乳腺癌治疗过程中肿瘤标志物持续上升可能是肿瘤进展的早期表现，应结合同期影像学检查以明确是否需要更改治疗方案。肿瘤标志物的单纯升高不能作为更改治疗方案的依据，建议动态观察，2个月后再次复查。内分泌治疗的疗效评价间隔时间应该为23个月，化疗的疗效评价间隔时间应该为23个周期。对于不同治疗的具体评价间隔还应综合考虑疾病进展速度、转移部位和范围以及治疗方式来决定。对于疾病进展迅速的患者，应考虑缩短疗效评价间隔时间。部分情况下，如疾病进展相对缓慢，可以考虑适当延长疗效评价间隔时间。如果怀疑疾病进展或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。在进行影像学检查的同时，应详细记录病史和体格检查的情况。晚期乳腺癌肿瘤评估原则见表3。表3晚期乳腺癌肿瘤评估原则序号基本内容一i鼓励进行转移灶活检及乳腺癌分子分型的再评估2 肿瘤评估应包括诊断分期评估和疗效与安全性评估3 疗效评价应以影像学检查为主要依据,辅以肿瘤标志物的动态监测4 疗效评价的时间间隔取决于患者症状、治疗手段以及疾病进展速度5 对于骨转移等不可测屈病灶,需结合临床症状、肿瘤标志物和影像学表现进行综合评估=.晚期乳腺癌治疗基本原则多数晚期乳腺癌是难以治愈的，治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存。近年来，随着对乳腺癌分子分型认识的不断深入，新型抗肿瘤药物的研发和临床应用，晚期乳腺癌的治疗格局也在不断改写。然而，根据分子亚型进行分类治疗仍然是总体原则。治疗选择应考虑激素受体(hormonereceptor,HR)和HER-2状态、既往治疗情况(疗效、不良反应、耐受性等)、无病间期、肿瘤负荷(转移部位和数量)、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素，在相关靶向药物临床可及的情况下建议明确磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基(phosphatidy1.inosito1.-4,5-bisphosphate3-kinasecata1.yticsubunita1.pha,PIK3CA)、程序性死亡受体配体1(programmedce1.1.death-1.igand1,PD-1.1.)、胚系乳腺癌易感基因(germ1.inebreastcancersusceptibi1.itygeneszgBRCA)状态、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷等以指导治疗。并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和(或)症状的需求以及患者的社会、经济和心理因素做出调整。当原发灶和转移灶病理或分子检测结果不一致时，目前尚无定论应以原发灶还是转移灶检测结果制定治疗决策。建议以转移灶的检测结果作为治疗的主要依据；对于既往接受过内分泌治疗或抗HER-2治疗、转移灶HR或HER-2转阴的患者，应结合既往治疗、转移灶治疗的敏感性以及患者病情综合考虑。1.局部复发乳腺癌：局部复发乳腺癌应尽可能选择局部根治性治疗，包括乳腺切除术、再次保乳术等，术后根据复发情况、既往放疗剂量和部位决定是否局部放疗。达到根治性治疗的患者应积极开展全身治疗，具体方案在结合既往治疗史的基础上可参考辅助或新辅助治疗方案。无法达到根治性治疗的患者，全身治疗仍应作为主要治疗手段，对于急需缓解症状或解除并发症的患者，可联合局部治疗。2 .初诊IV期乳腺癌：对于初诊IV期乳腺癌患者切除原发病灶是否能够获益尚有争论。目前证据表明，除单纯骨转移患者可能获得生存延长外，其他晚期乳腺癌患者切除原发肿瘤尚未见到明确的生存获益。然而，在转移负荷较小，系统治疗有效的情况下，也可以考虑在特定的患者中实行姑息性手术，尤其是以改善生活质量为目的时，且始终应将患者的倾向纳入考量之中。目前证据主要来自回顾性研究，而几项小规模前瞻性临床试验的结论并不一致，最终结果还有待高质量的前瞻性临床试验进一步证实。放疗是局部治疗的重要手段，应重视放疗在晚期乳腺癌局部治疗中的作用。3 .寡转移乳腺癌：对于寡转移乳腺癌患者的治疗，目前证据有限。小样本研究提示，对于存在3个转移灶并且局限在1个器官的乳腺癌患者，与单纯系统性治疗相比，系统性治疗联合手术切除转移灶可以改善患者的无进展生存时间(progression-freesurviva1.zPFS)和总生存时间(OVera1.ISUrViVa1,0S),无病生存时间2年、只有1个转移灶或HR阳性的患者更倾向于从手术中获益。4 .HER-2低表达乳腺癌：近期公布的DESTINY-BreastO4等临床研究数据显示,HER-2低表达患者能够从新型ADC药物治疗中获益。对于既往定义为HER-2阴性的患者，需要明确是否存在HER-2低表达状态，为后续治疗提供更多选择。考虑HER-2低表达异质性，对于可获取的多发转移灶病变建议多点活检进行HER-2低表达检测。目前，HER-2低表达定义为HER-2免疫组织化学检测1+或2+且原位杂交检测为阴性，随着临床研究的进展，该定义可能还会出现相应变化。中国多中心病理数据提示，中国乳腺癌患者中54%为HER-2低表达。5 .高龄乳腺癌：高龄患者应根据个体情况尽量给予合理、有效的抗肿瘤治疗，对于年轻患者应避免给予过度的抗肿瘤治疗。晚期乳腺癌治疗基本原则见表4o表4晚期乳腺癌治疗基本原则序号基本内容晚期乳腺癌的治疗应在分子分型的大原则下,综合考虑患者自身及疾病进展情况、生物标志物状态、既往治疗、药物可及性等,并充分照顾患者需求2 建议以转移灶的分子分型作为治疗的主要依据,并结合既往治疗、治疗敏感性和患者病情,综合考虑是否给予内分泌治疗或抗HER-2治疗3 局部复发的晚期乳腺癌患者应尽可能接受局部根治性治疗,无法根治者应以全身治疗为主4 初诊IV期患者接受原发灶切除的获益尚不明确，应谨慎选择5 寡转移患者的治疗证据较为有限,部分患者可能从手术切除中获益6 基于抗肿瘤药物的发展,建议对于HER-2阴性患者区分是否存在HER-2低表达注：HER-2：人表皮生长因子受体2四、不可手术局部晚期乳腺癌的治疗约20%的乳腺癌在首诊时为非远处转移性局部晚期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未出现远处转移的mb、InC期乳腺癌。开始治疗前，应行穿刺活检，进行组织病理学检测，包括ER、PR、HER-2、Ki-67、PD-1.1.等，尽可能检测PIK3CA、BRCA等突变情况以协助制定治疗方案。局部晚期乳腺癌存在高远处转移风险，开始全身治疗前建议评估分期，包括病史、体格检查、实验室检查、乳腺X线（超声或MRI）、胸腹部影像学检查、骨扫描，也可选择行PET-CTo有条件的医院推荐多学科综合治疗（全身治疗、手术、放疗），其中，全身治疗应为初始治疗。对于可能创造根治性手术机会的局部晚期患者，应积极采用新辅助治疗策略：（DHER-2阳性患者推荐曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗，具体化疗方案可考虑多西他赛，或多西他赛联合卡钻，或意环联合紫杉类药物的方案。在初始全身治疗后，达到根治性手术切除的患者，术后可继续使用曲妥珠单抗为基础的辅助抗HER-2治疗至1年;对于未达到病理完全缓解的患者，亦可考虑换用曲妥珠单抗美坦新偶联物（T-DM1.）的辅助治疗至1年。（2）HR阳性患者，优选含意环和（或）紫杉类药物的方案。（3）三阴性患者，优选意环、紫杉类药物为基础的方案。在特殊情况下，部分患者可联合铀类、贝伐珠单抗或帕博利珠单抗等其他药物。经评估即使新辅助治疗后仍不能达到根治性治疗的患者，参考转移性乳腺癌的全身治疗策略。经全身治疗后，转变为可手术的乳腺癌患者，如无法行保乳术，全乳切除加腋窝淋巴结清扫仍然是标准的手术方式。若全身治疗或局部放疗后，仍无法手术，不推荐常规行姑息性乳房切除，除非手术可改善总体生活质量。对于不可手术的炎性乳腺癌，总体治疗原则与非炎性局部晚期乳腺癌一致，首选全身治疗；在全身治疗有效后，推荐行全乳切除术联合腋窝淋巴结清扫，一般不推荐保乳手术；在多学科团队具备充分技术能力的前提下，结合患者意愿，可考虑自体组织皮瓣即刻乳房重建手术。即使在全身治疗获得病理完全缓解的情况下，亦应行局部区域放疗（胸壁和淋巴引流区）。不可手术局部晚期乳腺癌的治疗原则见表5。表5不可手术局部晚期乳腺癌的治疗原则一号基本内容1 应在开始治疗前明确疾病分期、分子分型及上物标志物状态2 应枳极采用新辅助治疗策略,争取根治性治疗的机会3 新辅助治疗后仍不可手术时,不推荐常规行姑息性乳房切除4 对于不可手术的炎性乳腺癌,亦推荐争取新辅助治疗后行根治性手术的机会五、晚期乳腺癌化疗原则化疗仍是晚期乳腺癌不可或缺的传统治疗方法。制定化疗方案时应充分考虑患者的意愿及疾病的不可治愈性，平衡生活质量和生存时间。在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化疗。优先选择化疗的指征包括ER和PR阴性;HER-2阳性；术后无病生存时间较短（2年）；肿瘤发展较快，症状明显；广泛内脏转移；ER和（或）PR阳性，无法从内分泌治疗中获益。晚期乳腺癌化疗首选单药化疗，尤其是在以下几种状况时：肿瘤发展相对缓慢；肿瘤负荷较小；无明显临床症状；老年患者；合并症较多、耐受性较差。对于病情进展迅速、症状明显、肿瘤负荷较大或存在内脏危象需要迅速缓解症状、控制疾病进展的耐受性较好的患者，优选联合化疗。方案选择应结合既往辅助治疗方案、无病间期、患者一般状态和经济条件等因素综合考量。既往未使用过化疗者（包括辅助化疗），首选意环类和（或）紫杉类药物为基础的方案。意环类药物治疗失败或接近达到累积剂量，并且既往未使用过紫杉类药物的转移性乳腺癌患者，优先选择紫杉类药物为基础的方案或紫杉类单药方案。辅助治疗阶段曾应用过紫杉类药物，且末次用药与疾病复发的间隔时间1年者，可以再次使用紫杉类药物。在其他药物的选择中，优选辅助治疗和解救治疗阶段未用过的药物。荟萃分析表明，延长一线化疗持续时间能够延长疾病控制时间，并可能延长OS。因此，一线治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，也可考虑单药维持治疗。联合化疗有效之后的单药维持治疗可根据患者的不良反应和耐受情况，选用原联合方案中的1种药物进行维持，优先考虑选择使用方便、耐受性好的药物。对不能耐受维持化疗的患者，也可以停药休息，定期监测病情变化，疾病再次进展后开始新的治疗。节拍化疗对于不需要快速达到肿瘤缓解的患者是一种良好的治疗选择，该方案注重改善患者的生活质量，可选方案包括口服的环磷酰胺、依托泊昔、卡培他滨或长春瑞滨等。HR阳性乳腺癌患者化疗有效之后，维持治疗采用化疗或内分泌士靶向治疗都是合理的选择。有研究显示，对于至少4周期化疗后未进展的患者，内分泌维持治疗较化疗维持可以带来PFS和OS获益，尤其是内分泌敏感或无内脏转移的患者。一项期研究显示，一线48个周期化疗后获得疾病控制的绝经后患者，后续内分泌维持治疗也是一个合理的选择。意环类药物和曲妥珠单抗均具有心脏不良反应，应避免同时应用意环类药物联合曲妥珠单抗。对于三阴性晚期乳腺癌患者，化疗仍是主要的治疗手段，参考本指南三阴性晚期乳腺癌的治疗部分。一线化疗进展后，可根据患者的耐受性、病变范围、既往治疗的疗效和不良反应，个体化地选择无交叉耐药的单药或联合方案。对既往治疗有效、疾病控制时间较长的药物，后线治疗仍然可以考虑再次应用。对多线化疗失败的患者无标准治疗，鼓励患者参加新药临床试验或对症支持治疗。晚期乳腺癌化疗原则见表6o表6晚期乳腺癌化疗原则序号珏本内容T优一化疗的拈征：HK一件；HER.2田件：一行JUiJ'1.展时间短;疾病进展快灌状明H；广泛内融转移；HR用性I1.无法从内分泌治疗中获拉2 优选单为化疗的指征：肿制进展较慢；肿制验荷较小；JeIV1.显症状；高龄或介并疝较多:耐受性较宏3 优选联合化疗的指证:疾病进展迅速:疝状明显：肿尚负荷较大;。住内脏危象:耐受性较好4 化疗方案的选择应密合多虑既往化疗川药Jii病迸展怙况M一股状态、舛济条件等因a.避免选川*j前线化疗存在交乂耐药的药物5 -线治疗可持续应用至疾病进展或出现不可耐受的不R反应6 联合化疗仃效之后可根据患%的不良反应和耐受情况.选川单药推持治疗或停药休息：HH阳性患并化疗仃效之后,可继续化疗或换用内分泌士靶向治疗维持7 N抽化疗可考虑应MF注R生活质址，不需要达到肿檎快速缓解的患者X鼓岫一线化疗失败的-加斯药麻试一汴:HR：激索爻体;HER.2：人表皮上长因子受体2六.HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌的治疗（-）治疗原则对于HR阳性HER-2阳性的晚期乳腺癌，不伴内脏危象的患者应该优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。肿瘤迅速进展、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的数据有限，应先给予化疗等起效更快的治疗。内脏危象指通过症状、体征、实验室检查、疾病迅速进展来评估的严重脏器功能异常。内脏危象并非指单纯的内脏转移，而是指重要的器官损害需要快速有效的治疗以控制疾病进展，尤其是进展后就失去进一步治疗机会的情况。以下几种情况均属于内脏危象：（1）肺部癌性淋巴管炎，静息状态下需要吸氧；（2）静息时呼吸困难加重，胸腔积液引流不能缓解；（3）弥漫肝转移并且胆红素1.5倍正常值上限（无胆道梗阻的情况下）；（4）广泛的骨髓转移；（5）脑膜转移；（6）有症状的脑实质转移。内分泌治疗方案的选择需判断患者对内分泌治疗的敏感性，根据既往内分泌治疗的情况可分为以下几种：（1）未接受内分泌治疗：由于既往未接受过内分泌治疗，尚不清楚对内分泌治疗的敏感性或耐药性；（2）原发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发，或在晚期乳腺癌一线内分泌治疗的前6个月内出现疾病进展；(3)继发性内分泌耐药：所有其他临床情况。对于既往晚期阶段内分泌治疗有效的患者(肿瘤无进展时间6个月)，后续内分泌治疗仍可能有效，可考虑换为其他作用机制的内分泌药物治疗。连续三线内分泌治疗后进展，再次从内分泌治疗中获益的可能性较小应考虑换用化疗药物治疗。在内分泌治疗期间应每23个月评估1次疗效，疾病未进展者应继续维持原方案治疗。如疾病进展，应根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗。对于首选不适合内分泌治疗或内分泌治疗后疾病迅速进展的患者，可考虑化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持内分泌治疗。这种治疗策略虽然尚未在大型随机临床试验中进行评价，但在临床实践中被广泛应用，并被多数专家认可。目前，没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存时间，因此不建议在临床试验范围外使用。由于HR检测存在假阴性，专家组认为，具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间较长、单纯骨和软组织转移等特征的ER和PR阴性晚期乳腺癌患者可尝试给予内分泌治疗。美国国立综合癌症网络指南也特别指出，对于这部分患者也可尝试给予内分泌治疗。建议绝经前ER阳性和(或)PR阳性的患者行去势治疗后，参考绝经后患者的治疗选择。化疗致闭经患者，需要判断患者是否已绝经，特别是考虑联合应用芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitorzAI)时，因为年轻患者化疗后月经恢复的比例较年长的患者高。根据DESTINY-BreastO4研究结果对于存在HER-2低表达的HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者，既往内分泌治疗耐药进展并且接受一至二线化疗后，当德喜曲妥珠单抗(TrastuzumabderuxtecanrT-DXd)可及时，可以考虑给予T-DXd治疗，在应用前需要充分告知患者适应证获批状态及风险获益评估。HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗原则见表7o表7HR阳性HEK-2阴性晚期乳腺癌的治疗原则序号基本内容-1不伴内脏危象的患者优先推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗2 建议根据既往内分泌治疗的情况判断患者是否存在内分泌耐药3 内分泌治疗布.效的患者,疾病进展后仍可考虑换用其他内分泌治疗药物4 对于讦选不适合内分泌治疗的患者，可考虑化疗,疾病得到有效控制后再给予内分泌治疗维持5 不推荐同时使用化疗和内分泌治疗(参加临床试验除外)6 对于疾病特征类似HR阳性肿瘤的HR阴性晚期乳腺癌患者可尝试内分泌治疗7 建议绝经前HR阳性患者行去势治疗后,参考绝经后的治疗选择化疗致闭经患者,需要判断患者是否已绝经8 HER-2低表达患者接受过一至二线化疗后,在药品可及时,可多虑TDXd治疗注：IIR：激素受体；HER-2：人表皮生长因子受体2(二)治疗方案1.绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的内分泌治疗方案(1)一线治疗：一线治疗推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案。MoNA1.EESA-2研究证实，与来曲嘤单药治疗比较，CDK4/6抑制剂Ribocic1.ib联合来曲嘤治疗能够延长绝经后患者的PFSo在MoNA1.EESA-3接受一线治疗的患者中，Rib。Cidib联合氟维司群显著延长患者的PFS（分别为33.6和19.2个月，HR=0.55,95%CI:0.420.72）o关于MONA1.EESA-2和MONA1.EESA-3患者生活质量的研究显示，Ribocic1.ib能够维持绝经后患者的生活质量。PA1.0MA-2研究显示，哌柏西利联合AI较AI单药作为一线治疗延长了患者的PFS（分别为27.6和14.5个月,HR=Q563,P<0.OOO1.）,且不良反应可耐受，患者的生活质量与内分泌单药治疗相似。MONARCH-3研究结果显示，与安慰剂联合AI比较，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合A1.可以延长患者的PFS（分别为28.18和14.76个月，HR=0.54,P=0.000002）oPA1.0MA-4研究、MONARCHp1.us研究进一步证实了CDK4/6抑制剂联合AI在中国患者中的疗效。目前，已有证据证实一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以给患者带来OS的获益。M0NA1.EESA-2研究证实，Ribocic1.ib联合来曲嘤对比来曲嘤可以改善绝经后患者的OS（分别为63.9和51.4个月，HR=O.76,P=0.004）oM0NA1.EESA-3研究一线亚组分析证实,Ribocic1.ib联合氟维司群治疗绝经后患者中位OS可达到67.6个月。MONARCH-3研究的二次OS中期分析显示，阿贝西利联合AI相较安慰剂联合AI并未能改善患者的OS（分别为67.1和54.5个月，HR=On54,"=0.0301）,仍需长期随访。PA1.0MA-2研究OS分析显示，哌柏西利联合来曲嘤对比安慰剂联合来曲嘤未能显著改善患者的0S（分别为53.9和51.2个月,HR=G956,95%CI0.7771.777）;敏感性分析（排除无法获得生存状态的患者）显示，联合或不联合哌柏西利的OS分别为51.6和44.6个月（H/?=0.869z95%CI:0.706-1.069）。真实世界研究P-ReaIityX则证实,联合哌柏西利治疗可以提高OS（分别为57.8和43.5个月,HR=0.72,P<0.0001）oDAWNA-2研究显示，达尔西利联合来曲嘤或阿那曲嘤对比安慰剂联合来曲嘤或阿那曲嘤可显著改善中位PFS（分别为30.6和18.2个月，HR=Os1.,P<0.0001）,亚组分析显示，无论患者是否绝经，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。对于晚期一线治疗，是CDK4/6抑制剂联合AI还是氟维司群更合适尚无定论PARSIFA1.研究对比了哌柏西利联合氟维司群和哌柏西利联合来曲嘤一线治疗的疗效，但两组的疗效差异并无统计学意义。晚期乳腺癌一线治疗中，如患者对CDK4/6抑制剂无法耐受或无法使用，可选用单药AI或氟维司群，也可考虑氟维司群联合阿那曲嘤治疗。对于经济条件受限的地区和患者，根据患者既往治疗情况以及目前的疾病状态，也可酌情考虑使用他莫昔芬或托瑞米芬。（2）二线和后线治疗：MONA1.EESA-3研究证实，Ribocic1.ib联合氟维司群能够显著延长患者的PFS（分别为20.5和12.8个月，HR=O.60,P<0.001）和OS（未达到和40.0个月,HR=O.72,P=0.00455）;探索性分析显示，氟维司群联合或不联合Ribocic1.ib的OS分别为53.7和41.5个月（HR=G.726z95%CI05880,897）。PA1.0MA-3研究证实，在二线治疗的患者中哌柏西利联合氟维司群的PFS优于氟维司群单药（分别为11.2和4.6个月，HR=O.50,P<0.0001）,并显示出具有临床意义的OS获益（分别为34.8和28.0个月，HR=0.81,P=0.0221）此夕卜，MONARCH-2研究提示，阿贝西利联合氟维司群治疗亦可显著延长患者的OS（分别为46.7和37.3个月,HR=QJS1.,P=0.01）oMoNARCHP1.US和DAWNA-I研究进一步证实了CDK4/6抑制剂二线治疗在中国患者中的疗效。MONARCHPIUS证实，阿贝西利联合氟维司群较氟维司群可以带来PFS获益（分别为11.5和5.6个月，例?=0.376,P<0.0001）oDAWNA-I研究显示，达尔西利联合氟维司群较氟维司群亦可显著改善中位PFS（分别为15.7和7.2个月，HR=UA2,P<0.0001）o跨线使用同种或另一种CDK4/6抑制剂是否可以使患者获益，目前尚无定论。口期MAINTAIN研究显示，对于在晚期阶段经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，继续使用Ribocic1.ib联合内分泌治疗可以改善患者的PFS（分别为5.29和2.76个月,HR=0S7,P=0006）。仍需进一步研究以证实其结论及筛选跨线使用的获益人群。表观遗传改变导致的基因异常表达与乳腺癌的疾病进展和对内分泌治疗的耐药性有关。ACE研究显示，对于绝经后HR阳性HER-2阴性，既往他莫昔芬和（或）非苗体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，与安慰剂联合依西美坦比较，组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合依西美坦可延长中位PFS（分别为7.4和3.8个月,HR=O5斤0.033）。西达本胺联合AI已在中国获批该适应证。内分泌耐药可能与PI3KAKTmTOR信号传导通路的激活有关。I期随机对照临床研究B01.ER0-2证实，对非笛体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组患者的PFS明显延长分别为I1.o和4.1个月,HR=0.38,户<0.0001）,但联合组患者的不良反应发生率较高。期DESIREE研究显示，采用依维莫司剂量递增方案，可以降低黏膜炎发生率且不影响疗效。依维莫司也可与来曲嘤、他莫昔芬或氟维司群联合使用。回顾性研究表明，对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，西罗莫司联合内分泌治疗的中位PFS同依维莫司联合内分泌治疗相似（分别为4.9和5.5个月，HR=1.56,P=0.142）,提示西罗莫司代替依维莫司也是一个选择。既往研究表明，携带PIK3CA突变的患者预后较差，标准治疗效果差于没有突变的患者。So1.AR-I研究表明，对于既往内分泌治疗进展且存在PIK3CA突变的患者（无论是否接受过CDK4/6抑制剂治疗），与氟维司群单药治疗比较，PI3K抑制剂A1.pe1.isib联合氟维司群可显著延长患者的PFS（分别为11.0和5.7个月,HR=O.651.P<0.001）,且观察到了数值上的OS获益（分别为39.3和31.4个月,HR=D86,P=015）oA1.pe1.isib已被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于相关适应证，但尚未在中国大陆上市。临床前研究表明，CDK4/6抑制剂耐药常常伴随PI3KAKTmT0R信号传导通路的过度激活，抑制该通路的激活可有效逆转CDK4/6抑制剂耐药。I期TRINITI-1研究探索了在CDK4/6抑制剂进展的患者中采用CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂和内分泌治疗的方案并取得了5.7个月的中位PFS。期临床BY1.ieve研究是第1个旨在探索CDK4/6抑制剂进展之后进行靶向联合内分泌治疗的国际多中心临床研究，该研究显示，在携带PIK3CA突变的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中，前线使用CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后接受A1.pe1.isib联合氟维司群治疗6个月无进展生存率为50.4%,中位PFS为7.3个月。PARP抑制剂是gBRCA基因突变的、不适合进一步内分泌治疗的HR阳性HER-2阳性晚期乳腺癌患者的合理选择之一。更多PARP抑制剂相关内容请参见本文第八部分。绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的内分泌治疗方案见表8o表«绝经后HKRif1.：HEK-2阴性晚期乳脓筋患杵的内分泌治疗方案治疗线数优先推桎推小可选-统爆发性内分泌耐药Mfft<J1.f*CI)K46(IA)AI*CI)K46抑脑剂(IA)(1.)H*m<J1.(UA);(2)M+依推英，水IIH)；其他内分湖辅KiIB)施发件内分泌耐跖AICIHU6抑制剂(IA)(I)IR推司群抑新剂();(2)Akffcf1.1.$9(*4(IB)(I)AKfefIInJff(A);(2)他莫柠芬或托瑞米芬(IIH).我和后线未经COK4/6抑制制治疗D微推司小÷CDK46抑M.(1(2)AI+CDK46抑制品(I)；(3)AI依维莫同(IB)(I)A1+西达木股(IB)；(2)内分泌治疗+AIMi四(针财PHOCA突变人群IQ；(3)PARP抑制剂(计时JtBRCA突变患。JB)(i)Mmiffr():(2)AI(0B)：他更特务史托瑞米芬(HB)；(4)孕激素(UB)CDK4/6蚌制制治疗后(I)内分泌治疗+依推奖同(I1.A)s(2)内分泌治疗.diib(针对PnGCA突变人群JB)(1)内分泌治疗+西达木胺(I1.A)1.(2)内分泌治疗+另一种CDK4/6抻龊椒IIA)1»ARP抑制剂(针MpBICCH变患,B)注：HH：激素爻体：HER2人赛皮生Kpf爻体2;CDX：细胞周期蛋白依假性激修；AI：芳乔化H制剂；PIK3CA：碉师Ati1.醉TS.畸假3-激M催化*t;gBR<:：,系乳1»蜥小感树总2 .绝经前HR阳性