临床科学研究与临床流行病学.ppt

临床科学研究与临床流行病学,医学科技发展概述,第一章 绪论,临床科学研究是指以患者为主要研究对象，以疾病的诊断、治疗、预后、病因、医疗服务、卫生政策等为主要研究内容，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。,第一节 临床流行病学概述,流行病学的方法学已被国际公认为最佳的方法学；其研究质量的评价标准也被国际顶级医学杂志所公认；这个学科在半个多展中，对全球临床医学研究作出了杰出贡献。,临床流行病学的必要性,临床医学科研采用临床流行病学的必要性,1.临床科研与服务对象的复杂性(The Complexity of Clinical Research),A:研究的对象(Study Subjects)各种类型的病人及其群体(Patients and the Community)B:临床特点的复杂性(Complexity of Clinical Characters),C:影响疾病转归的因素的复杂性（The factors of influencing progress and outcome of disease）,D:社会、经济与心理因素影响复杂性能(Social,economic and psychologic factors)E:祖国医学辨证论治、理法方药的复杂性与个体性 传统的不完善的临床研究及传统的经验总结制约了临床医学的科学化,2.临床医学面临的巨大挑战(The big challenge confronted by clinical practice)信息科学生物科学经济全球化A.为了保障人民健康、防治疾病要加强卫生研究B.要提高研究质量一定要加强卫生研究能力(CE)C.最佳的研究成果要转化防治疾病的实践(EBM)D.采用新的防治措施必须严格评价(CE/EBM),临床医学巨大挑战,中医药现代化滞后,新的诊疗措施(New diagnostic and therapeutic maneuvers),临床实践(Clinical practice),正效负效(GoodHarm),+/-,负效正效(Harm Good),严格评价(Critical appraisal),科学的证据(Scientific evidence),诊治疾病,准确的诊断(Correct diagnosis),真实性(Validity),仪器设备(Equipment)资料可靠(Reliable data)统计学方法(Biostatistical method)医德(Ethics)混乱(Noise),可比性(comparability)选择性偏倚(Selection bias)测量性偏倚(Measurement bias)机遇(Chance)混杂(Confounders),依从性(Compliance),可比性(comparability)选择性偏倚(Selection bias)测量性偏倚(Measurement bias)机遇(Chance)混杂(Confounders),可比性(comparability)选择性偏倚(Selection bias)测量性偏倚(Measurement bias)机遇(Chance)混杂(Confounders),影响临床研究真实性的有关因素,为了使临床医学研究从经验医学发展为临床医学科学学，二十世纪70年代创建了临床流行病学。,临床流行病学通过在临床医疗实践中的指导与应用，发展了循证医学。,一、临床流行病学的发展简史,（一）学科的提出与创建（二）国际临床流行病学网络的建立与发展（三）我国临床流行病学的建立与发展,（一）学科的提出与创建,1938年美国耶鲁大学John R.Paul教授首次提出临床流行病学概念。,(一)学科的提出与创建,20世纪70年代后期和80年代初期，Feinstein AR、Sackett Dl和Fletcher RH等辛勤工作,在临床研究和医疗实践中，创造性地将流行病学及卫生统计学的原理和方法，有机地与临床医学相结合。,(一)学科的提出与创建,卫生经济学和社会医学等学科的相关内容也被融合到临床流行病学中，在宏观上丰富与发展了临床研究的方法学，创建了临床流行病学。,（二）国际临床流行病学网络的建立与发展,1982年在美国洛氏基金会卫生科学部前主任Kerr White和Scott Halstead等的发起和支持下，建立了国际临床流行病学网络（International Clinical Epidemiology Network,INCLEN）,（二）国际临床流行病学网络的建立与发展,第一期项目在美国、加拿大和澳大利亚建立5个国际临床流行病学资源和培训中心,（二）国际临床流行病学网络的建立与发展,在23个国家建立了由6位临床流行病学家、1位统计学家、1位经卫生经济学培训的临床医师、1位医学社会学家及1位高级辅助人员组成的临床流行病学工作组（Clinical Epidemiology Unit,CEU）。,（二）国际临床流行病学网络的建立与发展,INCLEN每年召开一次学术年会，建立了通信刊物（INCLEN Newsletter）,并将“慢性病杂志”改编为“临床流行病学杂志”。,INCLEN提出的宗旨,在最可靠的临床依据和做有效使用卫生资源的基础上，促进临床医学实践，从而改善人民健康，为达此目的，本工作网内的各国临床医师、统计师及社会学家须共同奋斗，以建立和维持最佳的医学研究和医学教育的能力和水平，这些是致力于改善生命健康的最重要的条件。,（二）国际临床流行病学网络的建立与发展,20世纪90年代初INCLEN开始进入第二期项目（phase of the project），即建立地区性临床流行病学资源和培训中心（Regional Clinical Epidemiology Resource and Training Center,R-CERTC），,（三）我国临床流行病学的建立与发展,1980年在美国洛氏基金会资助下我国首次派出4名学者参加英国剑桥大学的临床流行病学培训班学习。,（三）我国临床流行病学的建立与发展,19821983年上海医科大学、华西医科大学派遣高年资临床医师赴美国、加拿大培训临床流行病学。,（三）我国临床流行病学的建立与发展,19821983年，在国家卫生部的领导下，世界银行贷款DME项目在13所院校成立DME组织，并在上海医科大学、华西医科大学和广州中医学院建立了3个DME国家级培训中心，举办了8次全国性学习班。,（三）我国临床流行病学的建立与发展,在50多所医学院校建立了临床流行病学DME组织，并对临床研究生和本科生开设临床流行病学课程。,（三）我国临床流行病学的建立与发展,1989年在成都召开首届临床流行病学/DME学术会议，建立了中国临床流行病学网络（China Clinical Epidemiology Network,CHINACLEN）。,（三）我国临床流行病学的建立与发展,1993年在广州召开第三届全国临床流行病学/DME学术会议，建立了中华医学会临床流行病学分会,临床流行病学在中国Clinical Epidemiology in China1980,临床科研设计、测量与评价D.M.E MOPH1984,中国临床流行病学网 CHINACLEN1989,中华医学会临床流行病学分会CCES,CMA1993,Key Med.Univ.(13),Local M.S.(31),D.M.E Groups13Key M.U,D.M.E centers(3),(5CEUs),(2R-CERTCs),二、临床流行病学的定义,（一）学科性质（二）研究对象（三）研究内容,流行病学家为代表：是流行病学的一个分支，是应用流行病学的原理和方法解决临床诊断、治疗和判断预后等科学研究及医院管理等多方面问题的一门新兴学科；临床医学家为代表：临床流行病学是一门新兴的临床医学基础学科，是在临床研究和医疗实践中创造性地将流行病学和卫生统计学的原理与方法有机地与临床医学相结合，发展和丰富了临床医学的方法学。,定义,临床流行病学是在临床医学的领域内，引入了现代流行病学及统计学等有关理论，创新了临床科研的严格设计、测量和评价的临床科研方法学，用宏观的群体观点及相关的定量化指标，从患者的个体诊治并扩大到相应特定患病群体的研究，探讨疾病的病因、诊断、治疗和预后的整体性规律，力求排除或防止偏倚因素的干扰，确保研究结果的真实性、重要性和适用性，以创造临床研究的最佳证据(知识)，并用于指导防病治病的循证医学实践。,定义,（一）学科性质,临床流行病学的基础是临床医学，是在临床医学基础上建立起来的一门方法学，构成临床医学的重要基础课之一。临床流行病学具有以下四个特点。1在生物心理社会医学模式下，以临床为基础，与流行病学生物统计学、卫生经济学及社会医学等相关学科相互结合、互相渗透；2以个体病例为基础扩大到相应的患病群体；3由医院的个体病人诊治扩展到社区人群疾病的防治；4对疾病的早期发现与诊治，以及疾病发生、发展和转归的规律更加全面和深入的探讨，大大提高了研究结果的真实性与可靠性。,（二）研究对象,临床流行病学的研究对象是病人及其群体。,（三）研究内容,临床流行病学的研究内容是临床研究的设计、测量和评价。,研究方法,加拿大McMaster大学的临床流行病学家所归纳，已获得国际上临床流行病学家的公认。,临床研究,设计 design 测量 measurement评价 evaluation,DME,三、临床流行病学的地位与贡献,(一)临床医学研究质量的评价标准临床流行病学所确定的有关临床医学研究(如病因、诊断、治疗以及预后等)质量评价的标准，已被英国医学杂志(BMJ)、美国内科学院(ACP)及其杂志俱乐部(ACPJC)、循证医学杂志(EBM)等采纳，作为发表医学文献的质量评价标准，这在国际医学界有着重要影响。,三、临床流行病学的地位与贡献,(二)推动了国际临床研究报告发表的统一标准的制订与应用1996年国际顶级医学杂志的编辑、临床流行病学家、统计学家等组成了一个组织，针对医学杂志所发表的和一些报告的RCT所存在的许多缺陷和某些问题，于是这个组织就制订了医学研究报告发表的统一标准(consolidate standard for reporting trials，CONSORT)。其中主要的科学研究方法学内容来源于临床科研设计、测量和评价的关键内容，获国际医学期刊编辑学会支持并为国际顶级医学杂志普遍接受的公认标准，此乃国际临床流行病学等学科的重要贡献之一。,三、临床流行病学的地位与贡献,(三)促进了国际Cochrane合作项目的诞生与发展由于临床流行病学的发展，促进了RCT成果增多，于20世纪80年代初英国著名流行病学家和内科学家Archie Cochrane倡导收集全球相关的RCT，进行综合分析，以求足够的样本并采用Meta分析方法进行系统评价(systematic review，SR)，从而力求获得真实的结论(证据)，提供临床医生应用于医疗决策，这一倡导获得了临床流行病学家和卫生统计学家的大力支持，其中以加拿大McMaster大学的临床流行病学系及英国剑桥大学等校专家队伍为骨干，在英国国家卫生服务部(NHS)资助下，1992年建立了国际Cochrane collaboration项目。目前多以治疗性文献评价为主，为全球提供了很多有价值的SR信息，其对文献质量的评价标准，仍源于临床流行病学。,三、临床流行病学的地位与贡献,(四)国际临床流行病学网的建立，促进学科的全球发展国际临床流行病学的建立与发展，现遍及34个国家84所有名的大学或学术机构，有经过系统培训的高级学术人才近2000名的专业队伍，他(她)们在该组织宗旨指导下，为本学科在各国的发展并为人类健康事业服务。鉴于临床流行病学在国际医学领域里的杰出贡献，世界卫生组织(WHO)对临床流行疟学的建立与发展于2004年正式地予以高度评价：“临床流行病学这一学科的建立，在群体水平上研究疾病和临床干预方面已作出了惊人的巨大贡献。她们卓有成效的进展，促进了定量测量疾病的方法，使之在各种群体水平上能够可信地评价干预治疗的结果”。,四、临床流行病学的特点,(一)多学科相结合的特点临床流行病学是以临床医学为基础，并与流行病学、卫生统计学、卫生经济学及社会医学相结合，互相渗透为其学科特点，因此，临床流行病学家要在从事临床医学的实践中，按多学科的特点不断地创新研究和评价的方法学，以及最佳的研究成果，提供临床实践应用。,四、临床流行病学的特点,(二)研究对象为群体的特点临床流行病学的研究对象是以个体病例为基础，并扩大到相应的患病群体；由医院内的个体病人诊治扩大到社会人群的防治，此系本学科“流行病学”的特点。这就突破了传统的临床医学局限于医院内的框框，使医院内与人群中对疾病的诊治研究相结合，无疑对疾病的早期发现与防治以及对疾病发生、发展和转归规律的认识，会更加全面与深入，因此，对临床医学的发展有重要意义和价值。,四、临床流行病学的特点,(三)方法学的特点临床流行病学的精华还在于强调在临床医学研究中，应用科学的方法学，强化科研设计，排除各种偏倚、干扰因素的影响，确保研究结果的真实性(validity)和研究结论的可靠性，从而有助于创造科学研究的最佳成果和最佳证据(best evidence)，有利于指导临床诊治的决策，实践循证医学，可以促进临床医学从经验医学向临床医学科学化的方向发展。,五、临床流行病学的任务,(一)研究危害人民健康的最重要的疾病本学科强调应用科学的研究方法学，合理地应用资源，从疾病的病因、危险因素、早期诊断、有效防治以及改善疾病的预后，提高生存质量等等方面进行研究，以提供真实可靠和有重要价值，而且实用的最佳成果，为改善人民的健康服务。,五、临床流行病学的任务,(二)培训高质量的医学人才从临床流行病学的特点看，本学科有促进临床经验医学向循证医学转化的巨大效能。这一历史任务是需要千万个高水平的临床流行病学工作者和临床学家，历经相当长的时期才能完成。因此，医学人才的培训，是临床流行病学的一项十分艰巨和重大的历史任务。,五、临床流行病学的任务,(三)促进循证医学发展，提高临床医疗质量临床流行病学是循证医学的理论基础，是实践循证医学的基本方法学。在临床科研中涌现的最佳成果要发挥效益，则有赖于临床实践。而如何正确地识别和应用最佳证据指导临床诊治决策，则需要应用临床流行病学的理论和方法学以及相应的标准，对所引用的证据予以严格评价。当确定其为真实的有重要临床价值的最佳证据者，方结合病人的实际而采用。这就是所谓循证医学：在临床医疗实践中，应用新近的最佳证据(current best evidence)，并且要结合病人的实际，作出对诊治的科学决策，以提高医疗质量。,临床流行病学的研究内容是临床研究的设计、测量和评价。,六、临床流行病学研究的方法学,1.设计是指临床研究方案和观察方法的设计,（1）确定研究目的和科研假设（2）确定设计方案（3）确定研究因素（4）选择研究对象（5）研究对象分组（6）确定资料收集和数据处理方法（7）确定效应测量指标（8）质量控制措施,2.测量是指应用定量方法来衡量和比较各种临床事件。在临床流行病学资料分析中，需要应用频率测量指标和效应测量指标进行定量分析。为了准确测量效应，应注意以下几点。,（1）试验的措施要有反应性和可度量性。试验的措施要有作用，而且这种作用能客观地反应出来并被临床及实验室等检查方法及指标度量。（2）测量的方法要有敏感性和特异性。良好的敏感性才能发现措施的效应，而良好的特异性才能确认这种效应。（3）测量指标的判断标准和临床意义要明确。不论是定性指标还是定量指标，都必须具备临床意义，有公认的判断标准。,3.评价是指运用科学方法制定若干规则再进一步评价各种临床数据和研究结论等以检验其真实性和实用性。,（1）临床意义的评价。（2）研究结果的统计学分析和评价：描述性统计与推断性统计（显著性检验）。（3）研究结果的卫生经济学评价：成本-效果分析、成本-效益分析、成本-效用分析等评价社会效益及经济效益。,第二节 临床科研的设计,（一）临床科研的类型实验性研究观察性研究实验室研究,一、临床科研的类型和内容,第二节 临床科研的设计,动物实验与临床试验的区别与动物模型不同，人类疾病，如脑卒中的类型很多，而其部位、程度和大小均影响临床试验效果；基于时间和经费的考虑，临床试验样本量受到限制；与动物实验相比，卒中病人开始治疗的时间常偏晚，多在治疗时间窗以外才开始治疗；与动物研究比较，人类对药物反应的个体差异很大；临床研究中，难以避免统计学型错误。,一、临床科研的类型和内容,第二节临床科研的设计,(二)临床科研的内容研究问题：临床医师在日常工作中，碰到的主要问题是：病人患的是什么病、是什么原因引起的？诊断的依据有哪些？诊断的精确度如何？这种疾病在人群中发生的概率是多少？患病后的结局是什么？如何治疗？如何决策？治疗措施的作用机制是什么？治疗措施的确切效果怎样？医院的医疗工作也是围绕这些问题开展的。,一、临床科研的类型和内容,第二节临床科研的设计,(二)临床科研的内容研究方法：病因研究，通常应用病例对照研究与队列研究的方法进行探索与验证。疾病的诊断方法很多，这些诊断方法的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、预测价值等等，均应通过“诊断试验”去进行评价。疾病的治疗应使用“临床(治疗)试验”进行观察。疾病的预后应应用前瞻性的随访研究(队列研究的一种特殊类型)加以测定。,一、临床科研的类型和内容,第二节临床科研的设计,影响结果的非处理(研究)因素多且不易控制 提高病人的依从性是研究成败的重要一环观察指标中存在大量的“软”指标，影响结果的可靠性观察结果的环节多，参与研究的人员多，不易掌握统一的标准 医学伦理学和医德问题是个非常敏感的问题，也是争议较多的问题。,二、临床科研的特点,第二节临床科研的设计,临床科研非常复杂，影响因素极多，必须有一个周密而规范的设计。设计中应考虑很多问题。首先，研究目的是什么？其次，选择什么样的病人作为研究对象，样本量是多少？设不设对照组？如何分组？观察的指标有哪些?这些指标如何来衡量？由哪些人来观察？如何观察？再次，怎样进行资料收集？采取什么样的统计学方法？最后，研究中可能存在哪些误差(包括抽样误差与系统误差偏倚)？使用哪些方法去避免或减少这些误差？制订哪些措施去实施质量控制？诸如此类的问题都应在设计中一一加以回答。唯有作出了全面而又细致、规范而又可行的科研设计，研究才能得以正确开展，才能达到预期的目标。,三、临床科研设计的目的与意义,第三节 临床科研设计的主要内容,立题必须从先进性、科学性、可行性全面考虑，作出抉择，但重点是先进性。需广泛查阅国内外文献，发现某些尚未清楚或尚未完全清楚的问题，而且这些问题又有重要的医学学术和或临床应用价值。然后，结合本单位的工作基础与研究条件，确定既有创新点又有可行性的课题。在此，必须强调：立论依据必须充分，有理有据；若立论不充分，不可靠，无价值，此研究不可取。,一、立论依据和研究目的,第三节 临床科研设计的主要内容,1研究对象的有关概念 目标人群(target population)源人群(source population)合格人群(eligible population)研究对象(study participants)即为研究提供资料且研究结果惟一直接适用的一部分个体。,二、研究对象的选择,第三节 临床科研设计的主要内容,2选择研究对象的标准诊断标准：国际疾病分类标准或全国性学术会议规定的诊断标准，权威性，可比性。纳入标准：符合诊断标准且具备入组条件的具体规定。排除标准：不能入选的具体规定。,二、研究对象的选择,第三节 临床科研设计的主要内容,3样本含量的估计值把握度(power)研究因素的发生率,二、研究对象的选择,第三节 临床科研设计的主要内容,性质区分：生物性的因素，如细菌、病毒、真菌等；化学性因素，如药物、毒物等；物理性因素，如高温、噪音、辐射等,三、研究因素的设计,第三节 临床科研设计的主要内容,设计区分：各种治疗和预防等于预措施，也就是人为因素，如药物、疫苗、物理疗法等；第二类研究因素是影响疾病疗效和预后的因素，如病情、体质、营养等；第三类研究因素是自然存在的影响发病的危险因素和病因因素，如环境污染、吸烟、病毒等。,三、研究因素的设计,第三节 临床科研设计的主要内容,复杂程度区分：单因素设计。多因素设计。,三、研究因素的设计,第三节 临床科研设计的主要内容,(一)观察指标 1观察指标选择的原则 客观、特异、灵敏 注意先进性、科学性的同时，还应重视可行性 指标不应太多 检测方法的技术难度不宜过大 不应局限于生物学标志，尚应包括心理学、行为学和社会学标志,四、观察指标与观察方法,第三节 临床科研设计的主要内容,(一)观察指标 2诊断试验的截断点 统计学方法 受试者工作特征曲线(ROC)最大约登指数法,四、观察指标与观察方法,第三节 临床科研设计的主要内容,(二)观察方法,四、观察指标与观察方法,第三节 临床科研设计的主要内容,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,五、偏倚的避免与质量控制措施,第四节 临床科研的测量,（一）临床测量是临床经常性工作 临床医生对病人问诊、查体等测量，为的是鉴别正常与异常，以正确诊断疾病；在疾病治疗后的测量，为的是评价疾病病情是否减轻或治愈；护理人员每天要测量患者体温、血压、脉搏、心跳；实验窒工作人员则测量患者生理、生化指标。这些经常性的临床测量是临床诊断和治疗的依据，是临床科研的基础。,一、临床测量的范围与内容,第四节 临床科研的测量,（二）临床测量贯穿于临床科研各个环节在设计阶段，应明确规定研究因素与效应的测量指标、测量方法、测量起止点、间隔时间、判定标准、测量质量控制措施等。在科研实施阶段，主要是测量工作，首先要对研究对象的基线进行测量，依据纳入与排除研究标准选取符合测量要求的样本；其次，干预措施实施后，要测量干预效应，以判断是否有效。在研究总结阶段，根据测量结果要进行分类判断；不符合测量质量要求者，有时要重复测量，并对研究测量质量进行如实评估。,一、临床测量的范围与内容,第四节 临床科研的测量,（三）临床测量包括宏观群体、个体与微观的测量 宏观群体测量个体测量微观测量,一、临床测量的范围与内容,第四节 临床科研的测量,宏观群体健康状况的测量病因的测量疾病发生频率的测量疾病状态的测量疾病预后转归与干预效应的测量评价诊断方法指标的测量卫生经济学指标的测量,一、临床测量的范围与内容,第四节 临床科研的测量,个体测量人体的测量体格检查生理测量心理测量实验室检查超声检查、X线、CT、磁共振等,一、临床测量的范围与内容,第四节 临床科研的测量,微观测量细胞水平分子水平基因水平,一、临床测量的范围与内容,第四节 临床科研的测量,（一）临床测量方法的种类询问调查法查体法仪器测量法实验室测量法,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,询问调查法对危险因素暴露的测量：应尽可能详尽地了解与发病有关的因素，如急性突发性的外伤、感染、中毒，传染病的接触史等。在慢性病病因研究中，对危险因素的测量要求更高，要根据研究的疾病与目的设计统一的病因调查表，对可疑危险因素要尽可能都列入，对是否暴露与暴露程度要有明确的定义，应尽可能量化。对临床症状的测量：临床症状是对病人进行诊断与疗效评价的重要依据。在进行询问时，医生的认真程度、情绪态度很重要，对病人要亲切、同情、有耐心，尽可能取得病人的配合。医生不能带有主观倾向进行套问或提示性诱问，如“你上腹疼痛时同时向右肩放射吗?”或“你服了这种药后疼痛减轻了吗?”等等。,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,查体法主要用于测量临床体征。是由医护人员凭借生物感觉或简单器械对病人进行测量，即临床上的物理诊断法，如望、闻、切、触、叩、摸或用尺、血压计、体温表、听诊器等进行测量。,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,仪器测量法仪器测量，主要有用超声波、心电图、脑电图、X线片、红外线等仪器测量，同位素扫描、内窥镜、CT、核磁共振等也属于这类测量。用这类方法测量，影响测量质量的关键是测量方法本身的敏感性与特异性。,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,实验室测量法主要用化学、生化、微生物、血清学、免疫学、分子生物学等方法对人体生理、病理现象进行测量，如血液检查、尿液检查、粪便检查、骨髓及其他活组织检查、肾功能检查、肝功能检查、基因诊断等。实验室检查一般由专业人员进行，人员比较固定，同一医院测量方法比较统一，因此，测量误差一般比第一、二种测量方法的小。,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,（二）软测量指标的量化处理方法量化处理的原理 测量项目 分解(一级指标)再分解(二级指标)指标分级 指派分数 权重处理 集聚得出总分。,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,（二）软测量指标的量化处理方法量化处理的方法量表法：量表是根据事物的特性和设定的法则，用数字来描述事物特性的程度，再通过评分系统从欲测量项目中分解出一组能反映该测量项目特征的指标，将这些指标经过一定的分级量化(数字化)、标准化和权重处理后再集聚得出总分。,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,（二）软测量指标的量化处理方法量化处理的方法问卷法：是由围绕临床工作者或研究者所关心的健康与疾病状态所设计的多种问题所组成，由测量者按问卷上的问题逐一向被测量者提问，回答“是”或“否”，根据回答的结果，按统一的评分标准得分，使许多难以测量的健康问题，如精神状态、生活能力、社会能力、行为能力、性格特征、生存质量及临床症状等数量化，达到量化测量的目的。,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,（二）软测量指标的量化处理方法量化处理的步骤根据测量目的选择适当的测量项目将每一个一级指标依据外显特征进一步分解为若干具体的特征分级量化和给出权重,二、临床测量的方法,第四节 临床科研的测量,客观性：要尽可能用硬指标、量化指标。灵敏度与特异度：灵敏度越高，则特异度越低；或相反。实用性：判定标准既要明确清楚，又要能通用简便、经济，为医生与病人所接受。全面性：很多判定标准要根据多项测量结果作综合判断，得出一个总的测量结果。,三、临床测量判定标准的确定,第四节 临床科研的测量,（一）被测量者误差主观因素引起的偏倚生物学变异引起的误差,四、临床测量误差及其控制方法,第四节 临床科研的测量,（二）测量者误差测量者之间测量水平与经验不一致测量者生物感觉的差异预期偏倚：在临床研究中，临床医生常希望得到预期的结果，因此在病史采集、效应测量时，可由于先人为主的印象，得出虚假的测量结果。,四、临床测量误差及其控制方法,第四节 临床科研的测量,（三）测量过程误差测量环境测量方法测量样品测量器械、仪器、试剂,四、临床测量误差及其控制方法,第四节 临床科研的测量,（四）临床常规资料中的测量误差这些测量资料出于不同医生之手，测量技术水平不一致常规资料来源于平时常规的诊疗工作中，在测量前多数没有统一设计，没有统一测量方法与判断标准，也没有测量质量控制措施，可比性差常规资料有的记录不完整或残缺不全，只能选择完整的资料分析，不符合随机化的原则,四、临床测量误差及其控制方法,第四节 临床科研的测量,（五）测量判定误差测量判定标准不明确、不统一，使测量结果判定弹性较大，尤其是软测量时，误差更大。测量者预期偏倚及截断点选择不当均可使结果判定发生误差，因此，结果判定要有明确统一的判定标准，判定标准要有客观性、权威性，要由非课题执行者进行盲法判断，以减少测量判断误差。,四、临床测量误差及其控制方法,变异性(variability)研究结果包括描述性和分析性数据（指标）的变动或波动。,生物学（真实）变异和测量变异生物学变异 真实的客观变异测量变异 测量过程的误差随机变异和系统变异随机变异 绝对值和方向交错变化，正态分布系统变异 绝对值和方向保持恒定,变异的来源分为两个层次,某个体特征测得值的变化，是个体真值随时间的改变，或是由于测量误差引起的变化。,个体水平的变异性,日间变异年龄膳食运动环境,仪器标度差仪器精密度差读数或记录错误,个体状态,测量误差,个体的累计变异 群体中的个体具有不同的遗传素质并受环境影响常大于个体变异 根据群体的变异范围确定“正常值”范围，用于判定个体测得值是否“正常”群体水平的变异性受测量误差影响,群体水平的变异性,通过不同样本研究所得结果的差异性。为什么高水平的血清总胆固醇是不利的或不健康的？这可以在关于血清总胆固醇与心血管死亡风险呈正相关的研究中找到答案。如Framingham心脏研究。,样本水平的变异性,描述性结果的样本变异性,样本A,样本C,样本B,在图中，群体高胆固醇率为25%，样本A为40%，样本B为20%，样本C为0%。增大样本含量，样本的变异性会减少，样本的高胆固醇率对群体的代表性会增大。,分析性结果的样本变异性,膳食改良组,膳食改良组,降低胆固醇药物组,降低胆固醇药物组,研究A(研究对象200人，随机分配到两组),如图，研究A和B中膳食改良组五年内发生心机梗死的风险为9%，而降胆固醇药物组为6%。研究A样本较小（200人），两组效应指标（心肌梗死风险）的95%可信限较大，发生重叠，无显著性差异。研究B样本较大（2000人），两组效应指标（心肌梗死风险）的95%CI较小，未发生重叠，有显著性差异。,样本越大，效应估计值的抽样误差越小（95%可信限越小），统计检验能发现的两组间效应差值越小。样本非常大，两组间差异很小的效应值也会有统计学显著差异，但这很少有生物学或临床意义。,真实性(效度)定义 指研究收集的数据、分析结果和所得结论与客观实际的符合程度。,研究误差 真实性的反面变异可以是真实的（如生物学个体变异），而反映研究误差的变异肯定是不真实的。,真实性,系统误差称为偏倚 来自于对象选取、测量和统计分析等的方法学缺陷，有固定方向和固定大小的误差。随机误差 用统计学方法来估计，增大样本含量可减少，没有固定方向和固定大小，一般呈正态分布。,研究误差的两种常见类型,内部真实性,内部真实性（internal validity）定义研究结果与实际研究对象真实情况的符合程度,它回答一个研究本身是否真实或有效。改善措施 限制研究对象的类型和研究的环境条件。,外部真实性,外部真实性（external validity）定义研究结果与推论对象真实情况的符合程度，又称为普遍性（generalizability）。它回答一个研究能否推广应用到研究对象以外的人群。改善措施增加研究对象的异质性，使得研究对象的代表性范围扩大。,第二节 研究的真实性,在实际研究时，需要综合平衡考虑 研究对象的同质性和异质性问题,研究的偏倚,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,1946年，Berkson做最著名的偏倚研究并给予证实，又称为Berkson偏倚。1976年，Miettinen详细讨论了偏倚的定义，并给出分类框架,分三类 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,选择偏倚（selection bias）,定义 研究对象的选取过程中，由于选取方式不当，导致入选对象与未入选对象之间存在系统差异，由此造成的偏倚称为选择偏倚。例如研究对象采用志愿者，方便样本，或者研究对象的无应答或失访等。,描述性研究的选择偏倚 主要体现在样本对总体的代表性上 如不是采用随机抽样而是使用方便样本，或某些特定群体（志愿者、因特网利用者等）造成的外部效度（外推）受限问题。控制方法 尽量采用随机抽样，避免样本选取的偏向对特定群体的结果在外推上要谨慎等,第三节 研究的偏倚,分析性研究的选择偏倚 主要体现 研究对象进入、排除、不参与或失访等与研究暴露或处理因素存在关联，由此增大或减少暴露与疾病、处理与效应的关联，导致效应估计的偏倚。控制方法选取具体环节或已选取人群的具体特征分析研究对象的选取是否同暴露或处理因素有关,常见选择偏倚 入院偏倚 失访偏倚 志愿者偏倚,确定有无选择偏倚的关键 把握选取环节或已入选对象，是否存在人为增大或减少研究因素与结局的关联程度 控制方法 严密掌握对象选取的各个环节，注意选取对象的代表性，增加应答和减少失访等,信息偏倚（information bias）,定 义 又称测量偏倚或观察偏倚，是来自于测量或资料收集方法的问题，使得获取的资料存在系统误差。由于流行病学的暴露或疾病多为分类测量，所以信息偏倚又可称为错误分类偏倚（misclassification bias）。信息偏倚同样影响描述性研究和分析性研究的结果。,无差异性错误分类和差异性错误分类,表8-3,无差异性错误分类,差异性错误分类,错误分类数据,错误分类数据,研究真实数据,研究真实数据,差异性信息偏倚的两种常见类型 回忆偏倚（recall bias）产生于研究对象记忆过去活动和暴露能力的差异。调查者偏倚（interviewer bias）产生于调查者对研究对象有差异性地收集信息。采取盲法，可以降低调查者偏倚。,为了减少错误分类以及改善测量的准确性，研究者们正在越来越多地使用生物学标记物（biological markers）。它们可以用来测量易感性、内暴露（实际进入体内）剂量或生物学效应（剂量）等。,混杂偏倚（confounding bias）,定义 是指暴露因素与疾病发生的相关(关联)程度受到其他因素的歪曲或干扰。混杂的本来含义是“混合掺杂”(mixing together)，这里是指暴露因素对疾病的独立效应与混杂因素的效应混在一起，造成对暴露因素效应的估计偏倚。,判定原则 比较混杂因素调控前后的暴露因素效应估计值，如果存在有意义的差异，就产生了混杂偏倚。调控的统计方法 设计阶段：标准化率、分层和多变量分析 设计阶段：配比、随机化分配或限制进入,继发关联（secondary association）定义 是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联 即怀疑的病因（暴露）E与疾病D并不存在因果关系，而是由于两者（E,D）有共同的原因C，E,D同C存在关联，从而继发产生E与D的关联。,C,?,D,E,例如 高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，E与C也可以由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。例如 吸烟是胰腺癌的危险因素，吸烟又与喝咖啡存在相关（没有确定的时间先后），从而造成喝咖啡与胰腺癌的继发关联。,直接因果关联的歪曲 如果怀疑病因E与疾病D既存在直接关联，又存在间接关联(图A)或与其他危险（保护）因素F存在相关(图B)，暴露E与疾病D的直接因果关联程度或方向将可能受到混杂干扰，即得到歪曲的关联估计值。,F,D,E,F,D,E,?,?,A,B,例如 静脉吸毒E与性乱F都是HIV感染D的危险因素，吸毒者易发生多性伴行为，即吸毒同HIV感染既存在直接关联（ED）又存在间接关联（EFD）（图8-3,(2)），吸毒与多性伴没有确定的时间先后而呈双向相关（图8-3,(3)），多性伴F将对吸毒E与HIV感染D的直接因果关联起混杂或歪曲作用。,图8-3,谢 谢,目标人群(target population)即研究结果能够适用和推论到的人群；根据研究目的，选择目标人群的范围最大。源人群(source population)即按照一般定义和计算，能够产生合格研究对象的人群，需要从中排除不能评定的对象、能够评定但不合格的对象、以及因为资料不全而不能分类的对象。合格人群(eligible population)即按照严格定义和计算纳入研究的合格对象群体，需要从中排除因死亡、不合作、管理问题、保密性、自发无应答而不能纳入研究的对象和因无法完成研究要求、资料缺失而不能完成研究的对象。,