复旦临床肿瘤学各论讲义09恶性黑色素瘤.docx

第九章恶性黑色素瘤一、流行病学恶性黑色素瘤（malignantmelanoma）是一种来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤。该病起病隐袭、高度恶性、预后很差，临床上也比较少见，约占皮肤恶性肿瘤的M左右。恶性黑色素瘤可见于任何年龄，较多见于中年和老年，女性稍多于男性。该病多发生于白色人种，尤其是有日晒史的人群，美国的年发病率约为10-15/10万，澳大利亚的昆士兰邦的年发病率高达16/10万，而我国的发病率较低，约为0.4-0.5/10万。但是近年来，不论国内或国外，恶性黑色素瘤的发病率均在不断上升。同样，死亡率也在不断增加，澳大利亚、新西兰的恶性黑色素瘤死亡率最高（56/10万），中国和日本较低（约0.2/10万）。二、临床表现（一）发生部位恶性黑色素瘤可发生于身体的任何部位，最常见于女性的四肢和男性的躯干，多发生于皮肤和邻近皮肤的粘膜，故而也常称皮肤恶性黑色素瘤。亦可见于眼球的色素膜、脑膜的脉络膜丛、以及消化道粘膜等皮肤以外的部位。皮肤黑色素瘤起源于与黑色素细胞有关的皮损，起初通常为棕色或蓝黑色小点，呈浸润性生长，生长迅速，质韧无毛，大小不等,迅速破溃，沿淋巴管可见细线状色素沉着，围绕原发灶可出现多发的隆起型卫星结节。（二）皮肤恶性黑色素瘤分型：1 .表浅播散型黑色素瘤（SSM）：占所有皮肤恶性黑色素瘤的70%,早期为扁平状，至垂直生长期时皮损进一步增大，周边呈锯齿状。2 .结节型黑色素瘤（NM）：占所有皮肤恶性黑色素瘤的15-30队侵袭性较强，颜色较深，多为蓝黑色，类似血泡或血管瘤，也有红色、灰色、紫色，甚至无色。3 .雀斑型黑色素瘤（LMM）：较少见，约占所有皮肤恶性黑色素瘤的4-10%,几乎均局限于头颈部，多为棕黄色皮损，周边纤细迂曲，呈锯齿状，较少出现转移。4 .肢端雀斑型黑色素瘤（ALM）：仅占所有皮肤恶性黑色素瘤的2-8%,病变特征性出现于手掌、足底或甲床下，呈棕黄色或褐色，可突然出现颜色改变。多发生于老年人，发病较快，侵袭性强，容易出现转移。除了皮肤以外，约有10%的恶性黑色素瘤发生于皮肤以外的部位，其中常见的部位包括眼球的色素膜、脑膜的脉络膜丛、以及消化道粘膜等。其中色素膜黑色素瘤是眼内最常见的恶性肿瘤，根据发生的部位可以分为虹膜、睫状体和脉络膜黑色素瘤，一般生长缓慢、恶性程度较低、预后优于皮肤黑色素瘤。消化道粘膜黑色素瘤发生率不高，主要发生于肛门区，临床无特异性症状，淋巴结常受累，预后较差，还可发生于口腔粘膜或食管粘膜。淋巴结是恶性黑色素瘤最常见的转移部位，主要表现为区域淋巴结转移,远处转移常见的部位包括皮肤及软组织、肺、肝脏等。三、诊断与鉴别诊断皮肤黑色素瘤可发生于皮肤的任何部位，多见于白皙或光亮的皮肤，尤其有日光暴露史的人群。与含色素的皮损密切相关，当皮损出现以下变化时，常提示早期皮肤恶性黑色素瘤的可能：颜色改变，尤其以蓝黑色、灰色、棕色和杂色最为重要；表面不规则隆起、粗糙、脱屑和渗液等；周边参差不齐，呈锯齿状；皮损迅速增大、持续瘙痒、结痂或出现卫星结节等。黑色素瘤的皮损在摩擦或损伤后难以愈合，可形成溃疡，溃烂处可流出深色血性渗出物，周围皮肤可有色素沉着，可出现区域淋巴结肿大。普通色痣数量的多少也与黑色素瘤的发病有关，但是也有大约10%的黑色素瘤并不产生黑色素，称为无色素性黑色素瘤。除了以上常见的临床表现以外，恶性黑色素瘤的诊断主要依据病理学诊断。对于可疑黑色素瘤的皮损，建议切除活检，避免针吸、咬取或切取活检，一旦确诊后建议尽早行根治性手术。镜下检查，可见上皮样瘤细胞、梭形瘤细胞或色素细胞的混合，按照肿瘤侵袭的程度不同，可将恶性黑色素瘤分为原位肿瘤和侵袭性肿瘤。原位恶性黑色素瘤指病变仅仅限于表皮，包括恶性雀斑样痣、表浅扩散性黑色素瘤和肢端雀斑样原位黑色素瘤。而侵袭性黑色素瘤起源于表皮和真皮交界处，可向下侵袭真皮和皮下组织，向上侵及表皮。无色素性黑色素瘤较少见，多发生于中年女性，部位多于皮肤和粘膜的交界处。镜下多为小细胞性恶性肿瘤，往往与低分化腺癌、未分化癌和淋巴瘤难以区分，部分上皮样瘤细胞还须与鳞癌或生殖细胞癌鉴别。免疫组织化学检查和电镜观察在黑色素瘤的诊断中具有重要的意义。其中恶性黑色素瘤单克隆抗体HMB-45染色的特异性100%,敏感性93%,而SToO抗体染色阳性的敏感性高，但在其它多种肿瘤中也可呈阳性。联合多种免疫组化染色对于黑色素瘤的诊断具有重要参考价值。电镜下黑色素瘤的典型超维结构特点是胞浆内含有的黑色素小体。四、分期临床上根据原发病灶的情况、淋巴结转移、以及实验室和影像学检查结果，可判断恶性黑色素瘤患者的自然病程、预后和制定治疗方案。目前常采用美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）2002年修订的分期方法（第六版），该版本相对于以前的版本做了一些修订，使得其更加准确地反映黑色素瘤的自然病程和预后，更加适用于制定治疗计划和开展临床试验。修改的主要内容包括：T分期的确定根据黑色素瘤的厚度和溃疡形成,而不是侵犯范围（Tl期除外）；N分期根据转移淋巴结的数目而不是大小；M分期根据远处转移部位和血清乳酸脱氢酶的水平；原发肿瘤发生溃疡时，所有I、II、In期患者的分期均应升高一期；出现卫星灶转移或第一站淋巴结之前的淋巴转移均归入HIc期。具体的AJCC第六版TNM分期系统如下：原发肿瘤（T）Tx原发肿瘤无法评价TO无原发肿瘤证据TiS原位黑色素瘤Tl厚度WLOmn1,伴或不伴溃疡Tla厚度WLOmn1,不伴溃疡Tl厚度WLOmnb伴溃疡bT2厚度L012.0mm,伴或不伴溃疡T2a厚度1.012.0mm,不伴溃疡T2b厚度Lor2.0mm,伴溃疡T3厚度2.(H4.0mm,伴或不伴溃疡T3a厚度2.014.Omm,不伴溃疡T3b厚度2.014Omm,伴溃疡T4厚度4.Omm,伴或不伴溃疡T4a厚度4.0,不伴溃疡T4b厚度4.0mm,伴溃疡区域淋巴结(N)Nx区域淋巴结无法评价NO无区域淋巴结转移Nl一个淋巴结转移Nl临床隐性转移(镜下转移)abNl临床显性转移（大体转移）N223个区域淋巴结转移或存在淋巴内转移aN2临床隐性转移bN2临床显性转移CN2无局部淋巴结转移但有卫星灶转移或第一站淋巴结之前的淋巴转移N34个以上淋巴结转移，或融合的淋巴结转移，或局部淋巴结转移伴有卫星灶转移或第一站淋巴结之前的淋巴转移远处转移（M）Mx远处转移无法评价MO无远处转移Ml有远处转移Mla远处转移到皮肤、皮下或远处淋巴结Mlb远处转移到肺MlC远处转移到其它内脏，或远处转移到任何部位伴血清LDH升高病理分期O期TisNOMOIA期TlaNOMOIB期TlbNOMOT2aNOMOIIA期T2bNOMOT3aNOMOIIB期T3bNOMOT4aNOMOIIC期T4bNOMOIIIA期T1-4aNlaMOaTl-4N2aMOIIIB期bTl-4NlaMObTl-4N2aMOaTl-4NlbMOaTl-4N2bMOa/bTl-4N2cMOIIIe期bTl-4NlbMObTl-4N2bMOT任何N3MOIV期T任何任何NMl五、治疗恶性黑色素瘤的诊断主要依据病理学检查，不建议针吸或切取活检，而推荐作规范的切除活检，即将病灶连同周围0.5Tenl的正常皮肤和皮下脂肪整块切除，送检病理。一旦确定黑色素瘤的诊断，再根据病理分期决定是否需要进一步扩大切除。对于原位恶性黑色素瘤，推荐的切除边缘距病灶或活检疤痕O.5-lcm；对于厚度小于Imm的病灶，也可以接受Icm的边缘；对于厚度L2mm的病灶，尽可能争取2cm的边缘；对于厚度2-4mm的病灶，建议2-3Cm的边缘；对于厚度超过4mm的病灶，建议切除边缘争取3cm。厚度小于Imm的病灶，很少存在淋巴结转移，不必行区域淋巴结清扫；其余超过Imm厚度的病灶，可以考虑选择性区域淋巴结清扫，尤其随着前哨淋巴结活检的开展，将进一步指导淋巴结清扫的选择；对于临床怀疑淋巴结受侵或者活检证实淋巴结受侵的患者，建议在切除原发灶的同时进行区域淋巴结清扫。对于原发灶厚度超过4mm的术后患者（HB或HC期），或者已行淋巴结清扫术的区域淋巴结转移的患者（III期），术后的辅助治疗能够有助于降低复发和转移的风险，改善生存。目前主要采用干扰素2b和/或疫苗的方法进行全身辅助治疗，其中IFNQ-2b能够提高20-30%的无复发生存和30%的总生存，而疫苗的治疗由于其有效低毒的特性，也越来越多应用于黑色素瘤的辅助治疗，但目前尚缺乏大宗的前瞻性随机对照研究的结果。对于存在远处转移的患者（IV期），以化疗和生物治疗为主，还可考虑局部放疗、减症手术和姑息手术。目前美国FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物包括氮烯咪胺（DaCarbaZine,DTIC）和大剂量干扰素Q-2b。其中IFN-2b的剂量为600,000-720,000U/Kg,每日3次静脉输注，第1-5天和第15-19天，但是该剂量的毒性很大，耐受性不佳，临床实际应用采用中低剂量，但同时往往合并使用其它生物治疗，例如IL-2、疫苗或LAK细胞等。化疗以含有DTIC的方案为主，其客观有效率约为15-20%o替莫嗖胺（temozolomide）为DTlC的类似物，能够通过血脑屏障，也被尝试用于晚期黑色素瘤的治疗，尤其对于存在脑转移的患者。对于仅有皮肤或淋巴结转移的患者，有时也可以考虑局部放疗；而对于单发转移灶或者皮肤、皮下、远处淋巴结转移的患者，姑息性切除转移灶可以提高5年生存率25%左右。六、预后根据AJCC黑色素瘤数据库收集的17600例患者完整的临床病理信息，分析发现各期患者间生存率存在显著差别。其5年生存率在I期患者约为90%,期约为70%,In期约为50%,IV期约为10虬对于局限型恶性黑色素瘤（没有淋巴结转移和远处转移），通过多因素预后分析发现，肿瘤的厚度和出现溃疡是最显著的独立预后因素，其它预后因素包括年龄、原发部位、侵袭范围和性别。对于存在淋巴结转移的患者，主要的预后因素包括转移淋巴结的数量;转移淋巴结诊断为镜下所见还是大体所见；原发病灶是否有溃疡。其中前两项主要是由于转移淋巴结的肿瘤负荷的差异所造成的预后差异，而溃疡作为原发病灶的特征，它的出现导致了黑色素瘤患者的预后更差。对于远处转移的患者，转移的部位明显影响了患者的预后，其中皮肤、皮下、远处淋巴结转移的患者预后明显优于内脏转移患者，而内脏转移患者中，肺转移患者预后优于其它内脏转移患者。另外，血清乳酸脱氢酶（LDH）的水平也是影响预后的重要因素之一。