复旦临床肿瘤学各论讲义02胸部及纵隔肿瘤.docx

第二章胸部及纵隔肿瘤第一节肺癌流行病学研究显示：无论从发病还是死亡病例来看，肺癌均为全球首位的癌症。近年来，由于有计划、合理地综合应用现有的几种治疗手段，肺癌的有些亚型的治愈率有所提高，晚期疾病的生存期也有所延长。一、病因学1 .吸烟是肺癌最主要的致病因素。90%以上的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手”烟所致。吸烟指数(每天吸烟支数X吸烟年数)大于400者为肺癌的高危人群。2 .工业接触石棉、神、铀、镇、辂均是肺癌致病的危险因素。3 .大气污染包括室外空气污染和室内空气污染。工业废气和汽车尾气含有致癌物质，尤以苯并花的致癌作用最明显。室内装饰材料如甲醛和氯气也可能是肺癌发生的危险因素。4 .癌基因和抑癌基因p53基因突变被认为同肺癌的发生有关，同肺癌发生有关的基因包括ras、myc、Rb等。二、病理学1.大体分型根据肿瘤的发生部位，肺癌的病理大体分型可分为：(1)中央型：肿瘤发生在段支气管开口以上的支气管者。(2)周围型：肿瘤发生在段支气管开口以下的支气管。2.组织学分类WHO将肺癌的组织学表现分为：(1)鳞状细胞癌：简称鳞癌，约占所有肺癌的30%35%,鳞癌以中央型肺癌为主，周围型的鳞癌较少。(2)腺癌：约占35%40%,包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌和细支气管一肺泡细胞癌3个亚型。腺癌既可以是中央型，也可以是周围型，以后者稍多。(3)大细胞癌：约占10%,包括巨细胞癌和透明细胞癌两个亚型。(4)腺鳞癌：为一种具有鳞癌、腺癌两种成分的癌。(5)小细胞癌：占20%-25%,包括燕麦细胞癌、中间细胞癌和混合燕麦细胞癌3个亚型。此型肺癌的生物学特性是恶性程度高，容易发生转移。(6)其他类型的肺癌还有支气管腺癌、类癌、癌肉瘤等，均较少见。3.根据肺癌的生物学特性和治疗方法的不同，肺癌分为两大类：(1)小细胞肺癌：占所有肺癌的20%-25%,治疗需采取以化学治疗为主的综合治疗。(2)非小细胞肺癌：除了小细胞癌以外的所有类型的肺癌，占所有肺癌的75%-80%。治疗多采用以手术治疗为主的综合治疗方法。三、临床表现1.肿瘤所引起的局部和全身症状(1)咳嗽：为肺癌最常见的症状，多为刺激性干咳，无痰或少许白色黏液痰。(2)血痰：为肺癌最典型的症状，多为血丝痰或痰中带血。血痰是癌瘤侵犯了支气管黏膜微细血管所致，常混有脱落的癌细胞，痰细胞学检查阳性率高。(3)胸闷胸痛：早期仅表现为轻度的胸闷，当癌瘤累及壁层胸膜或直接侵犯胸壁时，可引起该部位恒定的持续性疼痛。(4)气促：肿瘤堵塞支气管引起阻塞性肺炎或肺不张是肺癌气促的原因之一，肺癌胸膜播散所致的恶性胸水也是气促的原因。另外，弥漫性肺泡癌导致肺间质病变，可引起换气不足性的气促，严重者可引起难于治疗的呼吸困难。(5)发热：阻塞性肺炎是肺癌发热的主要原因。这种发热的特点是迁延反复，时好时坏，难于治愈。另外，发热也可为癌性毒素或骨髓转移所致。(6)非特异性全身症状：食欲不振、体重减轻、晚期出现恶病质等。肺癌的症状学没有特异性，与许多呼吸系统的疾病的临床表现近似。因此，依靠症状学来诊断肺癌，关键在于对肺癌的警惕性。凡是超过两周经治不愈的呼吸道症状，要高度警惕肺癌存在的可能性。2.肺癌外侵与转移的症状(1)上腔静脉阻塞综合征：肺癌直接侵犯或右上纵隔淋巴结转移压迫上腔静脉所致，表现为头颈部甚至双上肢水肿，颈部和上胸部静脉怒张、毛细血管扩张等。有5%T0%的肺癌患者以此为首发症状就诊。(2)Horner综合征；肺癌或转移淋巴结累及第7颈椎至第1胸椎外侧旁的交感神经所致，表现为患侧眼球凹陷、上眼睑下垂、眼裂变小、瞳孔缩小，患侧无汗等。(3)Pancoast综合征：在Horner综合征的基础上，肿瘤进一步破坏第1、2肋骨和臂丛神经，引起上肢疼痛。其他常见外侵与转移的症状有：累及喉返神经引起声嘶；脑转移出现头痛、呕吐、偏瘫；骨转移引起相应部位的持续性疼痛等。3.肺癌的伴随症状(1)肺性肥大性骨关节病：多见于肺腺癌患者，发生率约12%左右，其次也可见于肺鳞癌。主要临床表现为骨的大关节疼痛，杵状指、趾,X线见长骨骨膜增生或骨膜炎可作为诊断依据，其产生机理尚未明。(2)类癌综合征：主要临床表现为腹痛腹泻、面部潮红、支气管痉挛。类癌综合征的产生原因是由于癌组织中的嗜银细胞所产生的生物活性胺类所致。值得一提的是，类癌综合征多见于小细胞肺癌，而支气管类癌多不出现类癌综合征。(3)男性乳房发育：主要临床表现为双侧或单侧的乳腺发育。产生原因可能是肺癌产生异位促性腺激素所致，多见于小细胞肺癌。其他的肺癌伴随症状有异位甲状旁腺样物质引起的高血钙症；癌性神经病变和肌肉病变、皮肌炎；嗜酸性细胞增多症；Cushing综合征和抗利尿激素过多症等。四、诊断肺癌的诊断可分为肺癌的定位诊断和肺癌的定性诊断两种，所有的影像学诊断方法可归为肺癌的定位诊断，而所有以获取细胞学或病理组织学为目的的诊断方法可归为肺癌的定性诊断。定位诊断是基础，定性诊断是关键。1 .X线检查必须同时行胸部正位片和胸部侧位片检查，加做胸部侧位片，则肺癌的检出率可增加7%。2 .CT检查胸部CT检查目前已成为估计肺癌胸内侵犯程度及范围的常规方法，其他部位包括脑、肝、肾上腺的CT检查，一般是在临床有怀疑转移时才进行检查。3 .MRI检查胸部MRl检查较CT更容易鉴别实质性肿块与血管的关系，但对肺部小结节的检查效果不如CT好。4 .PET检查主要用于排除胸内淋巴结和远处转移。但该检查相当昂贵，目前还不能广泛应用。其他的影像学检查还有B超和ECT检查。前者用于疑有肝脏转移，后者用于排除骨转移。5 ,肺癌的细胞学检查属于肺癌的定性诊断，常用的方法包括：6 1)痰细胞学检查：肺癌痰细胞学检查阳性率在40%80%之间。中央型肺癌、有血痰者的癌细胞检出率较高。连续3-5天的痰细胞学检查可提高检出率。7 2)胸水癌细胞学检查：血性胸水癌细胞的检出率较高。8 3)经皮细针肺穿刺细胞学检查：为创伤性检查，有引起气胸、出血的可能，特别是可引起针道种植转移，因此不主张常规应用。对于肺部孤立的结节性病变，如果没有手术禁忌证，应选择剖胸探查，诊断与治疗同步进行，而不应该做经皮肺穿刺活检检查。其他的细胞学检查还包括锁骨上肿大淋巴结或皮下结节的穿刺涂片细胞学检查。6.肺癌的内镜检查同样属于肺癌的定性诊断，常用的方法包括：(1)纤维支气管镜检查：这是肺癌诊断中最重要的手段，对肺癌总的确诊率达80%-90%o(2)纵隔镜检查：纵隔镜检查在确定肺癌有无纵隔淋巴结转移上有重要作用，是肺癌分期的重要手段，同时也可用于胸部疑难疾病的鉴别诊断。(3)胸腔镜检查：适应证主要是：胸膜病变；恶性胸水；肺的弥漫性病变等。对于以诊断为目的的胸腔镜检查，一般都是在其他非创伤检查执行之后仍然未能确诊的病例才考虑应用。五、鉴别诊断1 .肺结核结核球需与周围型肺癌相鉴别。前者多见于年轻患者，影像学上可见到病灶边界清楚，密度较高，有时有钙化点，病变在较长时间内没有变化。粟粒性肺结核需与弥漫型细支气管肺泡癌相鉴别。前者多有发热等全身中毒症状，但呼吸道症状不明显。影像学上病变为细小、分布均匀、密度较淡的粟粒样结节。2 .肺炎应与癌性阻塞性肺炎相鉴别。肺炎起病急，先出现寒战、高热等毒血症状，然后出现呼吸道症状，抗生素治疗病灶吸收迅速。但当出现反复迁延不愈的局限性肺炎时，应高度怀疑肺癌的存在，痰细胞学检查或纤维支气管镜检查有助于鉴别诊断。3 .肺部良性肿瘤常见的有错构瘤、软骨瘤和瘤样改变的炎性假瘤。这类病变有时很难鉴别诊断，必要时应采取积极的剖胸探查术。4 .纵隔肿瘤尤以纵隔淋巴瘤应与中央型肺癌相鉴别。淋巴瘤常呈双侧性改变，可有长期低热的症状。纵隔镜检查有较大的鉴别诊断意义。5 .结核性胸膜炎应与癌性胸水相鉴别。胸水细胞学检查是最好的鉴别手段。六、处理原则非小细胞肺癌采取以手术为主的综合治疗，小细胞肺癌则采取以化疗放疗为主的综合治疗。1 .外科治疗(1)手术适应证：临床I、期和部分ma期(T3NM0)的非小细胞肺癌；IIIa期肺癌经新辅助治疗后能手术切除者；局限晚期(ONotMo)小细胞肺癌经诱导治疗后取得缓解者。(2)手术术式：以肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫为首选术式。其他术式包括全肺切除术、肺局部切除术、扩大性肺切除术、气管支气管或/和血管成型肺切除术。各类术式的选择必须按照最大限度切除肿瘤、最大限度保留肺组织的原则，根据具体情况具体决定。(3)手术禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能损害无法承受手术者；有远处转移者。2 .放射治疗(1)非小细胞肺癌(NSCLC)：肺癌的放射治疗包括如下方面：早期(I/II期)非小细胞肺癌的根治性放射治疗；非小细胞肺癌的术后放射治疗；局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗；化疗与放射治疗综合治疗等。外科手术仍然是早期NSCLC的首选治疗手段。然而对哪些因心肺功能差、合并其他内科疾病或病人体弱不能耐受手术；或病人拒绝手术。对这组病人，放射治疗是一种有效的治疗手段。根治性放射治疗可使部分病例获得长期生存的结果。非小细胞肺癌的术后放射治疗，随着临床研究的积累有了一些新的认识。目前认为术后放疗适用于以下方面，a.术后有肿瘤残存的病例,b.多发N2阳性的病例c.尽量采用3维适形放射治疗技术，减少肺和心脏受量d.总剂量不超过DT60Gy,单次剂量W2Gyo局部晚期NSCLC的放射治疗，能够提高生存率并对大部分病例起到姑息治疗效果。病人的中位生存期为9个月，2年生存率10-15%,5年生存率5虬近年来的研究显示化疗合并放射治疗能够提高生存率。放射治疗与化疗的综合治疗是目前局部晚期NSCLC的治疗策略。根治放疗适应证：早期（I、H期）及InA期小N2的NSeLC。照射范围：原发灶及可见的综膈转移淋巴结。放射源：钻60及高能X射线。照射剂量：DT60-70Gy/30-35次，单次剂量2Gy0照射技术：常规照射或3维适形放射治疗技术。姑息放疗适应证：骨转移；脑转移等。照射剂量:局部晚期NSCLCDT50-60Gy/25-30次。骨转移及脑转移为30-40Gy/15-20次。局部晚期NSCLC进行同期放化疗，目前2年生存率可达30%左右，具有很好的前景，今后还需更多的临床研究。（根治治疗适应证：确诊肺癌可以手术探查，但因某种原因不能进行手术者。姑息性放射治疗：病变局限于一侧肺有同侧肺门及（或）同侧和对侧纵隔淋巴结转移，及（或）同侧锁骨上淋巴结转移者。）照射剂量:对非小细胞肺癌来说，根治剂量为60007000cGy30-35次/67周。照射野：照射野应包括原发病灶及同侧肺门以及双侧纵隔。手术与放射综合治疗：术前放射治疗：前瞻性随机分组的研究认为术前放射治疗并无优点。术后放射治疗：非小细胞肺癌术后放射治疗有无好处，尚无定论。根治术后淋巴结阳性是否进行术后放射治疗，有待进一步证实。姑息切除以后则应进行术后放射治疗。(2)小细胞肺癌：(SCLC)放射治疗：荟萃分析(Mata-analysis)方法对13个随机对照研究中2140例分析得出，化疗合并放射治疗优于单纯化疗，3及5年生存率分别为15%、及和11%、7%(P=0.OODo2年局部复发率分别为23%和48%(P=(XOOOl)。目前，局限期SCLC的标准治疗方案是化疗加局部放射治疗的综合治疗。照射野按化疗后的病变范围(包括原发灶，同侧肺门及相应纵膈转移淋巴结)。不行锁骨上淋巴引流区预防照射。放射源：钻60及高能X射线。照射剂量：DT50-60Gy,单次剂量2Gy照射技术：常规照射或3维适形放射治疗技术。脑是SCLC常见的转移部位，脑转移的发生率在整个SCLC发展过程中达50%,文献报道，治疗后生存2-5年的病例中枢神经系统复发率高达80吼荟萃分析结果显示，SCLC化疗后完全缓解的病人脑预防照射能够提高生存率及无病生存率(DFS),全脑预防照射(PCI)放疗剂量为DT30-36Gy15T8次。放射治疗和化疗联合应用有3种方式:a.序贯治疗；b.交替治疗；c.联合放化疗。目前多数研究认为放射治疗开始的时间越早越好。(放射治疗在治疗肺小细胞癌时，主要是胸部照射及脑预防照射。胸部照射的范围应同非小细胞肺癌一样，同时应对锁骨上进行预防照射。胸部照射剂量为4000cGy20次/4周到6000cGy30次/6周。锁骨上淋巴引流区治疗剂量为60007000cGy30-35次/67周，预防剂量为4000cGy20次/4周。)3 .化学治疗(1)治疗原则：1 )小细胞肺癌无论局限期和广泛期均应进行化学治疗，目的是控制肿瘤的播散。除晚期病人外，一般不应单一治疗，而应采取综合治疗。2 )非小细胞肺癌应首选手术，根据情况在术后加其他治疗。IA期以手术为主；IB和期病人术后可行放疗和(或)化疗；IIIA期最好先作非手术治疗以后再手术，术后根据情况进行其他治疗，一般情况好的HIB期应行同步化放疗；有胸水的HIB期和IV期以全身治疗为主的综合治疗。(2)常用联合化疗方案：1 )小细胞肺癌：局限期和广泛期小细胞肺癌的初始治疗：CE(CBP+VP-16),EP(VP-16+DDP),COA(CTX+ADM+VCR),CAP(CTX+ADM+DDP)；TPT+DDPo复发性小细胞肺癌：VIP(VP-16+IFO+DDP)；CPT-11+DDPo2 )非小细胞肺癌：晚期非小细胞肺癌的初治方案：EP(VP-16+DDP),MVP(MMC+Vl)S+DDP),NP(NVB+DDP),PC(TAXOL+CBP)±贝伐单抗，TP(TAXOL+DDP),GP(Gemzar+DDP),TI(TAXOL+IFO)o3 )复发转移性非小细胞肺癌的二线治疗：TXT,吉非替尼，培美曲塞。4 .靶向治疗原则肿瘤分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy)是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”，广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。NSCLC靶向治疗目前主要包括单克隆抗体、抑制酶/蛋白活性的小分子药物、抑制蛋白翻译的反义RNA以及与细胞内分子特异性作用的药物及抗血管生成药物等。Cetuximab(Erbitus.IMC-C225)为人/鼠源嵌合的EGFR的单克隆抗体。ROSelI等认为CetUXimab联合NP方案能提高疗效，毒性可耐受。ECoG4599研究中，PC方案和PCB方案随机治疗非鳞癌NSCLC的有效率分别为10%和27.7%(p<0.0001),中位PFS分别为4.5个月和6.4个月(p<0.0001),1年PFS率分别为6.4%和14.6%,中位生存期分别为10.2个月和12.5个月(p=0.0075),1年生存率分别为43.7%和51.9%,2年生存率分别为16.9%和22.1%,提示与PC方案相比，PCB能明显提高生存期，而且毒性可耐受，可作为非鳞癌NSCLC的一线治疗方案。二、三线治疗：gefitinib和erlotinib为选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。多数研究显示东方人群，不吸烟者、女性、支气管肺泡癌或腺癌伴支气管肺泡癌分化者有效率高，EGFR酪氨酸激酶区基因突变、基因拷贝数与疗效相关，但疗效与EGFR的表达无明显相关。NCICBR21研究erlotinib150mgd在与安慰剂的HI期随机对照研究中也显示生存期的优势，中位生存期分别为6.7个月和4.7个月(P=0.001)oISEL研究中gefitinib250mgd与安慰剂相比，对东方人、不吸烟者能延长生存期。随后的多因素分析显示erlotinib的有效率与腺癌(P=0.01)、从不吸烟者(P<0.001)和EGFR表达(P=O.03)等因子相关,但EGFR的表达、基因突变等因素对总生存期无显著影响。目前NCCN推荐erlotinib作为二线或三线治疗，但在我国erlotinib尚未上市，gefitinib可作为二线或三线治疗的选择。5 .综合治疗：由于大多数患者在诊断时已是局部晚期或有远处转移，5年生存率(1996-2000年)为15%,其中I期为56%、II期32%、In期9%、IV期2%。对于局限期患者，尽管做了根治性手术，其中仍有一半的患者在5年内将死于肿瘤。I期非小细胞肺癌患者术后的5年生存率可达60%-80%,期则只有25%-50%o对于多数早期NSCLC和SCLC病例，综合治疗可以提高病人的治愈率和生活质量，中晚期病人经综合治疗也有相当部分可得治愈，并能延长生存期和改善生活质量。初诊时已不能手术切除的非小细胞肺癌放化疗后再手术，5年生存率可有提高。小细胞肺癌的分期决定了预后，局限期通过化疗和胸部放疗，中位生存期可达1824个月，而广泛期患者通过姑息性化疗，中位生存期仅10-12个月。大约5%T0%的小细胞肺癌患者表现为中枢神经系统受侵，其中的一半在2年内出现脑转移症状。对这部分患者进行姑息性放疗，仅有一半有效，中位生存期不到3个月。因而重视姑息和支持治疗也是当前受到重视的一个方面。（1）小细胞肺癌的综合治疗：小细胞肺癌综合治疗优于单一治疗已为学术界公认。在局限期应先作化疗和放疗，对疗效好的病例可有选择地进行手术（辅助手术），然后再作内科治疗。对广泛期的患者应先作化疗和生物反应调节剂的治疗，对化疗效果好者，可选择性加用放疗。放疗和化疗的近期疗效都较好，有效率在80%左右，但远期结果差，局限期5年生存率为7%,广泛期仅1%。目前，局限期和广泛期的标准化疗方案包括46周期DDP+VP-16,或DDP+VP-16与CTX+ADM+VCR交替。高剂量化疗有效或常规剂量化疗的患者可加用胸部放疗。随机对照的临床研究结果显示高剂量化疗的毒性相关死亡增加（高剂量与常规剂量的毒性相关死亡分别为8%和1%,95%可信区间2%-14%）,但强烈化疗和常规化疗的无病生存期（中位生存期均为0.66年）和总生存（分别为0.98年和0.91年）无显著性差异。由于没有与此相关的综述性文献及大宗临床试验报道,因而无法比较含阿霉素或顺的的化疗方案和其他方案的疗效。在过去的10年里，局限期小细胞肺癌的中位生存时间已从14-16个月提高到2024个月。有综述（包括13篇临床试验，2573例患者，每篇52426例患者）显示放化疗联合治疗局限期小细胞肺癌的3年生存率较单纯化疗明显提高（15%比10%,P=O.001）O另一篇（包括11篇临床试验，其中10篇与第一篇综述的相同，1911例患者）发现放化疗联合的局部控制率为50%,明显高于单纯化疗的25%。至于进行放疗的时间是早些好还是晚些好，有综述报告（总结了4个临床试验，927例患者）发现化疗后早期和晚期进行放疗的5年生存率无显著性差异（30%比15%,P=O.03）。且常规剂量放疗（2周25Gy）和高剂量放疗（3周37.5Gy）的总生存亦无显著差异。此外，一篇随机对照的临床研究显示高分割放疗（每天两次）较常规放疗明显改善5年生存（高分割前疗为26%,常规放疗为16%,P=O.04）o但另一个临床试验却发现二者的3年生存率无显著性差异（50.4Gy分28次，每天一次放疗的3年生存率为34%；48Gy分32次，每天两次的为29%,P=O.046）且放化疗联合治疗的患者出现与治疗相关的病死率是单纯化疗患者的两倍（3.3比1.4%,95%可信区间1.90-3.18）。每天两次放疗的患者的食管炎发生率亦高。由此可见，局限期小细胞肺癌除化疗以外，加用胸部放疗可提高生存时间，但放疗的最佳时机、剂量及分割方式仍不确定。治疗后已获得完全缓解的小细胞肺癌，继续进行预防性颅照射可提高生存，减少脑转移的发生。有综述（涉及7个临床试验，987例患者）总结了治疗后达到完全缓解的患者进行颅照射的资料，发现颅照射组中有12%的患者确诊时是广泛期，而对照组中17%是广泛期，元分析显示颅照射能显著提高生存（3年时的死亡，RR为0.84,95%可信区间O.73-0.97,生存提高了5.4%）及无病生存（3年复发或死亡的RR为0.75,95%可信区间0.65-0.86）o分层分析发现，仅有男性的生存得到改善，但无显著性差异（P=0.07）o脑转移的发生率下降（RR0.46,95%可信区间0.380.57）。大剂量放疗大大降低了脑转移的发生（P=O.02）,但并不改善生存（P=0.89）。由于资料不足，在元分析中没有提到预防性颅照射是否会导致神经精神的后遗症。虽然有预防性颅照射后出现长期认知障碍的报道，但这种症状的临床意义尚不清楚。口服VP-16对生存时间的改善明显差于联合化疗。总的来说，口服VPT6毒性小，但并没有显著改善生活质量。多个临床试验均比较了口服VP-16和化疗的疗效。其中一个研究结果发现联合化疗的1年生存率明显高于口服VP-16,IOOmg/dxs（19.3%比9.8%,P<0.05）,但两组的中位生存时间无显著性差异（5.9个月比4.8个月），而有关生活质量的结果是矛盾的。联合化疗的患者恶心的发生率高（p<0,01）,但口服VP-16组患者的疼痛、食欲、一般情况、情绪均差于联合化疗组（P<0.001）,且口服组肺癌症状缓解的时间短。虽然在联合化疗组中出现与治疗相关的症状较多，但两组的生活质量无显著性差异。（2）非小细胞肺癌的综合治疗：多年来有很多相关报道，但成功的经验不多，很少能达到完全缓解。目前多作为辅助治疗或对晚期病人的姑息治疗。术后辅助治疗：最近CALGB9633、BRlO以及ANrrA研究选择PC或NP方案作为IB期一III期非小细胞肺癌根治术后的辅助化疗方案，与单独手术相比联合化疗能提高5年生存率4.l%（P<0.03）o因此含粕两药联合辅助化疗已成为IB期一III期的标准治疗，一般化疗4周期。IALT研究中，选择以DDP为基础的方案(+VP-16者56%、+NVB者27%、+VLB者11%、+VDS者6%)辅助化疗，病例选择ITIIA期NSeLC,结果化疗组和对照组的5年生存率分别为44.5%和40.4%(P<0.03)oNCICCTGBR.10即NVB/DDP在早期NSLCL术后辅助化疗的研究，选择T2N0、TlNET2N1期NSCLC进行辅助化疗，化疗组的中位生存期94个月、对照组为73个月，化疗组的5年总生存率69%,对照组54%(HR0.69,P=0.012)oCALGB9633研究是使用PTX/CBP方案对IBNSCLC术后进行辅助化疗，化疗组的4年生存率为71%、对照组为59%。ANITA研究的病例选择包括完全切除术后IB、II、IHA期NSCLe者，随机接受NP方案辅助化疗或不化疗对照组。结果显示辅助化疗能明显延长生存期，NP和对照组的中位生存期分别为65.8个月和43.7个月、5年生存率分别为51%和43%(HR1.264,P=0.0131)o此外，随机对照的临床试验对术前化疗和术前不化疗的患者进行了生存分析(每组60例，均为可手术切除的刚期非小细胞肺癌患者)，发现术前新辅助化疗可提高可手术切除的Ia期患者的2年生存。但有关Ina期非小细胞肺癌的术前化疗有待于大规模的临床研究。对不能手术切除的I期非小细胞肺癌患者，胸部放疗加化疗可明显提高生存率。有3篇综述比较了不可手术切除的I期非小细胞肺癌单独放疗和放化疗结合的疗效。第一篇综述显示联合治疗组在2年时有绝对的生存优势。第二篇发现放疗后加用含顺箱的化疗方案，在第1年和第2年时均可显著地降低病死率。第三篇结果与之相似。此外，一个随机对照的临床研究结果显示，DDP十VLB化疗2个月后进行常规放疗，与单独常规放疗或单独高分割放疗相比(分别为8%比5%,P=0.04；8%比6%,P=O.04）,5年生存率得到明显提高。另一个研究则比较了根治性放疗加或不加4周期MMC+IFO+DDP化疗的远期疗效,结果表明两组生存无显著性差异（联合治疗组的中位生存期11.7个月，单独放疗组9.7个月）。遗憾的是没有比较毒副作用和生活质量的资料。对于IV期非小细胞肺癌，含顺的方案的化疗可使患者受益，生存期较BSC（最好的支持治疗）长，生活质量亦有提高。但单药化疗和联合化疗的疗效相比却有不同的结论。有关二线化疗的疗效资料尚不足。化疗能改善与肿瘤相关的症状，但50%以上患者出现脱发、胃肠道反应及血液学毒性。如何提高肺癌患者的生活质量仍然是一种挑战。IV期非小细胞肺癌的治疗应包括化疗或对症治疗（包含姑息放疗在内）。一线化疗：晚期或复发的NSCLC患者应以化疗为主，局部晚期NSCLC应采用综合治疗。对于局部晚期NSCLC,化放疗优于单用放疗，且同步化放疗似乎优于序贯化放疗。在前期的临床试验中（从1970年以后），烷化剂并没有显著提高晚期NSCLC患者的生存。但最近的荟萃分析显示与最佳支持治疗相比，含铀类的化疗方案可以延长生存期，改善症状控制，提高生活质量。含顺钻的方案明显地降低了1年的死亡危险度，提高了中位生存时间（5.5个月比4个月）。顺箱或卡钻与以下任何一药物联合都是有效的：紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊甘、长春花碱。各新药（紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨）联合的类的化疗方案疗效相似。在一般状况较好的患者中，疗效较稳定：总有效率（ORR）为25%35%,至疾病进展时间（TTP）为46个月,中位生存期（MST）为810个月,1年生存率为30%40%,2年生存率为IO（TI5%。目前资料显示以DDP为基础的方案略优于以CBP为基础的方案。不能耐受含粕方案者，也可选择非销的新药两药联合方案。其中分期、体重下降、一般状况、性别等基线预后因素可预测生存。多数研究认为一般状况较好（PS（T2）的老年患者应给予适当治疗，而一般状况较差（PS34）的任何年龄的患者不能从化疗（细胞毒药物治疗）中获益，宜给予最佳支持治疗。二线治疗：在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多西他赛或酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼或培美曲塞，可作为二线药物。随机对照的临床试验显示泰索帝与最好的支持治疗相比,显著地提高了1年生存（分别为37%比11%,P=O.003）,改善生活质量，因此作为标准的二线方案。最近有研究结果显示培美曲塞+顺的与单药泰索帝的疗效相似，而毒副作用较轻，也被FDA批准为二线治疗方案，但中国尚未批准作为NSCLC的二线治疗。国际临床研究（ISEL试验）显示吉非替尼与最佳支持治疗相比，可延长东方人，女性，不吸烟，腺癌患者的TTP和中位生存时间。第二节纵隔肿瘤一、纵隔的解剖分区纵隔位于两侧胸膜腔之间，前为胸骨，后为胸部脊柱及邻近的后肋，上部为相当于第一胸椎及双侧第一肋平面的胸腔入口，下为隔肌。纵隔可分成5个区：以胸骨角与第四胸椎间盘为假设连线，可将纵隔分为上纵隔区和下纵隔区。上纵隔又以气管为界分为前上纵隔和后上纵隔两个区，气管前部分称为前上纵隔，气管后部分为后上纵隔。下纵隔以心包为界，进一步将纵隔分为3个区。心包前缘前为下前纵隔区，心包后缘以后为下后纵隔区，心包前后缘之间则为中纵隔区。纵隔不同部位好发不同的纵隔肿瘤，前上纵隔是胸内甲状腺肿的好发部位；前上纵隔下部多见胸腺肿瘤及囊肿；前下纵隔上部是畸胎类肿瘤与囊肿的好发部位；后纵隔多数为良性肿瘤，以神经源性肿瘤最常见，其次是支气管囊肿及胃肠囊肿。心包囊肿多在前下纵隔心隔角处。中纵隔的肿瘤绝大多数为恶性肿瘤如恶性淋巴瘤或纵隔淋巴结转移癌。二、临床表现纵隔肿瘤多为良性，恶性只占10%-25%。无症状者90%为良性，有症状者47%为恶性。纵隔肿瘤的症状与肿瘤的大小、发生部位、生长速度以及是否压迫侵犯邻近组织器官有关。良隆肿瘤及囊肿生长缓慢，症状较轻。恶性肿瘤生长快，易压迫或直接侵犯邻近组织器官而产生诸多症状。1 .胸闷、胸痛多因肿瘤挤压邻近组织及胸膜所引起，发生率约30%o2 .呼吸道症状多为刺激和压迫症状，表现为干咳、气促或是呼吸困难。恶性肿瘤穿破支气管时出现咯血，畸胎类肿瘤病人可咳出毛发或皮脂样物，发生率约34%。3 .神经刺激症状胸和颈交感神经节受压可引起HOrner综合征，表现为同侧上眼睑下垂，瞳孔缩小，眼球内陷，同侧头面无汗，皮温升高等。肋间神经受压引起肋间神经痛及支配区感觉减退，臂丛受压可引起肩部及上肢疼痛。喉返神经受侵犯表现为声嘶。个别病例隔神经受侵犯可出现顽固性呃逆。4 .大血管压迫症状肿瘤压迫上腔静脉，可引起上腔静脉压迫综合征，表现为头面部水肿，球结膜水肿、充血、视朦、颈部及胸前浅静脉显露、怒张，口唇发缔等，头臂静脉受压，可引起患侧上肢静脉压升高，肢体肿胀。5 .胸腺瘤可伴重症肌无力，发生率从4.3%-54%之间。此外少数胸内甲状腺肿有甲亢症状，嗜辂细胞瘤可发生高血压。三、诊断（一）影像学检查1 .胸部X线检查标准的后前位及侧位胸片是检查纵隔肿物的基本手段，能显示肿瘤的部位、形态、轮廓、密度及与周围组织关系等。纵隔肿瘤在没有出现显著症状之前，多数是在体检或其他原因拍胸片时发现。食管吞钢能显示食管受压情况。2 .CT检查能准确显示纵隔肿瘤的部位、范围、大小、轮廓、质地、均匀性和其他结构的关系，是检查纵隔肿瘤最合适的手段。三维成像能了解纵隔肿瘤与周围心血管的关系。3 .MRI（磁共振）检查能清楚分辨血管及肿物影像，清楚显示后纵隔肿瘤与椎管的位置关系。其缺点是长时间扫描可产生移动性伪影，体内金属异物可令其影像信号减弱。4 .放射性核素检查13甲状腺扫描有助诊断胸内甲状腺肿，但阳性率仅30%左右。（二）定性检查影像学检查为定位检查，难于确定纵隔肿瘤的性质，多数纵隔肿瘤往往需要活检或手术切除后才能明确诊断。对于不能耐受手术或肿瘤已侵犯重要器官丧失手术时机的患者，可根据具体情况采用以下方法明确诊断。1 .经皮针吸细胞学检查或穿刺活检是简单有效的细胞学或组织学的诊断方法，但因取材成分较少，对纵隔肿瘤的诊断并不满意，尤其是前纵隔及中纵隔的肿瘤，多难以准确诊断。2 .纵隔镜检查适用于气管前、气管旁、左侧无名静脉及右主支气管拐角区肿块活检。肿物的位置可借助CT确定。上腔静脉压迫综合征时出血机会增加，应慎用。3 .胸腔镜检查对后纵隔肿瘤的诊断有帮助，活检时应先排除主动脉瘤。操作过程可在局麻下进行，但有主张在双腔气管导管麻醉下施行，这样可使一侧肺组织萎陷，便于观察。遇意外情况可立即剖胸探查。4 .剖胸探查对经各种手段诊断困难的患者，因指导治疗需要可酌情采用“活检性探查”手术，但应尽量少用。四、治疗原发性纵隔肿瘤，无论良性恶性，一经发现，应尽早手术切除。可根据肿瘤的部位及大小选择手术入路，切口应能充分暴露肿瘤，避免误伤。术中估计肿瘤残余时，应及时用银夹标记，术后增加局部外照射或辅助化疗。对于不能耐受手术或晚期丧失手术时机的患者应尽可能取得细胞学或组织学诊断，以便指导非手术治疗（放疗或化疗）的选用。对临床不能排除纵隔恶性淋巴瘤又不能手术者，可试行诊断性化疗或放疗，肿瘤太大周围浸润严重的可先化疗，若化疗有效肿瘤缩小后，可采用放射性治疗。近来有使用电视下胸腔镜进行手术切除的报道，但只限于良性肿瘤病人及体积较小的肿瘤，巨大的纵隔肿瘤应以剖胸手术为主。四、常见纵隔肿瘤（-）前纵隔1,胸内甲状腺肿胸内甲状腺肿大多为颈部甲状腺肿或腺瘤向胸骨后延伸，少数在迷走甲状腺基础上发生甲状腺肿瘤。临床上多无症状，肿瘤较大者可出现压迫现象引起刺激性咳嗽、呼吸困难等，这些症状往往在仰卧或头颈伸张时加重。压迫食管和上腔静脉可引起相应症状。大约10%的患者可有甲状腺机能亢进症状。X线检查可见上纵隔轮廓清晰的圆形阴影，多有分叶状，单侧或向双侧突出。大部分患者可见气管受压现象，吞咽时肿块有上下移动现象。少数病例肿块中有钙化。I扫描可表现为热结节（吸碘）或冷结节（不吸碘）或温结节（部分吸碘）。CT检查可显示肿瘤的边界、质地（实性或囊性）及其与邻近组织的关系。手术时从颈部领式切口一般可将胸内甲状腺肿从胸骨后提出。个别肿瘤较大者可将胸骨劈开，甚或将胸部切口向肿瘤巨大的一侧扩大。2 .胸腺瘤胸腺瘤绝大多数位于前纵隔，后纵隔或纵隔其他部位偶尔也可见胸腺瘤。临床上胸腺瘤多见于成年人，40-50岁是好发年龄，儿童少见。大多数患者无自觉症状，一般在常规胸部X线检查时发现。肿瘤较大压迫支气管时，可有咳嗽、胸痛、气促及声嘶。晚期患者可出现颈琳巴结肿大、上腔静脉压迫及胸腔积液。少数患者并发重症肌无力、红细胞增殖不良、低丙种球蛋白血症及综合征。在胸部X线上，胸腺瘤多表现为圆形、边界清晰的影块，位于前纵隔内，大多偏于一侧，很少有居中者。影块可呈分叶状，约10%T5%有钙化点。同时伴有胸腔积液者多提示恶性胸腺瘤。胸腺瘤有否外侵也是决定胸腺瘤预后的重要因素。胸腺瘤的扩散以局部浸润及淋巴道转移为主，肺转移并不少见。局部侵犯纵隔重要脏器是本病致死的主要原因，死于重症肌无力者亦有之。肝、脑、骨等远处转移虽不多见但有发生。肿瘤局限在前纵隔者应以手术为首选治疗，有重症肌无力或肿瘤在中位者以胸骨正切口入路为好，肿瘤偏于一侧者可考虑胸后外侧或前外侧切口。有包膜侵犯多提示为恶性，应考虑术后放疗。胸腺瘤伴重症肌无力（MG）的发生率为4.3%-54%,有的未经治疗可以自愈，有的治愈后又可复发。MG常见于青春期与年轻成人，女性多于男性，40岁以上成人常伴胸腺瘤；母亲患MG,则初生儿可有一过性肌无力，MG患者比一般人患甲状腺疾病的机会高。MG的发病可逐渐发生，少见突发。重症肌无力主要累及颅神经分布肌群，毛病出在神经与肌肉连接的突触部，用抑制胆碱酶药物可以缓解。其表现为眼睑下垂、复视、四肢无力、易疲劳、吞咽困难，严重者可有呼吸困难，很少一部分患者症状可自行缓解或在清晨、休息后好转。MG在临床上可分为4型：眼肌型，开始眼肌无力，尤其下午为甚。全身型，开始眼肌无力，而渐发展到全身。暴发型，疾病进展急速，可于数月内死于危象。重症型，疾病进展快，最后呼吸肌麻痹而死。受累肌在连续使用后可出现疲劳和无力，这种特征有诊断价值。MG患者约半数以上有胸腺增生或胸腺瘤，伴胸腺瘤者约10%-30%,胸腺瘤切除术治疗MG疗效不错，女性、年轻、病程短者更好，眼肌型也较好，暴发型最差。切除胸腺瘤有一定的手术病死率和术后并发症。若无胸腺瘤，经颈部切口切除胸腺，则手术较安全。有MG的胸腺瘤应施行胸腺广泛切除术。所谓胸腺广泛切除是从下方及两侧解剖，将胸腺及所有附着的软组织一并切除，包括：胸膜心包反折，解剖无名静脉周围和围绕无名动脉、颈动脉的软组织，上达颈部胸腺上脚，侧方达隔神经及其周围软组织整块切除。颈部切口切除胸腺瘤有可能切除不全，残存胸腺有再发生胸腺瘤之虞。且可术后发生MG。近几年来有研究认为，虽然胸腺瘤对化疗不是很敏感，但仍建议对晚期胸腺瘤进行包括化疗在内的综合治疗。单药如阿霉素，粕类，异环磷酰胺及肾上腺皮质激素或联合使用带粕类或阿霉素的联合方案（如PAV,CAV）等均有一定疗效。新药如长春瑞滨，紫杉醇等对难治性胸腺瘤也显露出一定前景。3 .畸胎类肿瘤及囊肿纵隔畸胎类肿瘤及囊肿亦为高发的纵隔肿瘤，与胸腺瘤、神经源性肿瘤的发病率相似，均为常见的纵隔肿瘤。大多数畸胎类肿瘤位于前纵隔近心包底部。临床及病理常将其分为表皮样囊肿（仅含表皮组织），皮样囊肿（包含皮肤及附件组织），畸胎瘤（兼有外、中、内三种胚层组织）。纵隔良性畸胎瘤呈圆形或椭圆形，分叶状，有完整的包膜；其中可有骨、软骨、支气管黏膜及腺体组织。约10%的纵隔畸胎瘤为恶性。大多数患者在2040岁之间出现症状而就诊。常见的症状有胸闷、胸痛、咳嗽、气促及心悸等。X线典型表现为前下纵隔向一侧生长的圆形或椭圆形阴影，有时呈分叶状；多数边缘清晰，常可见