从胃肠间质瘤的临床诊疗看医学技术与人文关怀的辩证统一 附胃肠间质瘤临床诊断及治疗研究进展.docx

摘要胃肠间质瘤(GlST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤。从发展历程来看，GIST 无疑是一个“年轻”的病种，但从治疗现状来看，GIST又是一个相对成熟的肿瘤。基础研究 的进展是我们认识疾病本质、探索治疗手段的根木；技术进步带来疗效改善的同时，往往伴 随着成本效应的失衡，社会和个体经济负担的增加，会在影响先进技术普及的同时，带来相 应的社会问题；技术突破与其真正造福社会之间，往往存在较长的距离；短时间内快速的发 展，使得疾病诊疗过程中各个环节的成功经验和与之相伴的问题较为集中和清晰地呈现出 来。任何医学科学的探索和实践，其根本出发点都有人文关怀的内核。作为医学技术的践行 者，医师在诊疗过程中，不能只关心技术木身，应把患者作为一个整体的“人”来对待，综合 考量患者的身体-心理-社会属性，关注患者身心和社会需求，发现问题，努力解决，才能够 真正推动医学科学向正确的方向前进。胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是消化道肿瘤大家族中较为特殊的 成员。作为年发病率l210万人的少见肿瘤，在近20年却备受关注。对生命本质的探索和 医疗技术的发展，使得GIST的预后近年得到了巨大的改善。这种恶性肿瘤诊治水平跨越式 的进步，给肿瘤研究者、临床专科医师以及整个社会带来了信心。但同时，技术进步带来的 医疗成本增加、预期生命延长之后面临的生活质量改变、少数特殊亚群以及耐药患者仍然存 在的治疗窘境等相关问题，也在较短时间内浮出水面。医疗技术的本质是为患者服务，作为 实体肿瘤靶向治疗和精准治疗的标杆病种，我们希望能够在其他恶性肿瘤中重现GIST的成 功，也希望能够通过对GIST临床诊疗发展的梳理，观察医学技术进展对疾病、患者、医生、 社会保障制度等各个方面的影响，把握临床研究和实践的正确方向，更好地为患者服务。一、GIST发病机制的揭示加速了 GlST临床诊疗水平的发展尽管GIST的概念在20世纪80年代就已被提出，但在1998年Hirota教授及团队发现 GIST的KIT基因突变机制之前，GIST的定义仍不确切，它曾被称为胃肠道自主神经肿瘤 (gastrointestinal autonomic nerve tumor)或被模糊地认为与平滑肌瘤或平滑肌肉瘤同属一 类1。随着KIT和PDGFRA基因突变导致的酪氨酸激醐受体异常激活在此类肿瘤中的驱动 作用被揭示，GlST的诊断和治疗迅速进入了快车道。机制的明确首先带来了肿瘤分类和诊断标准的确定。CDl 17首先成为GIST诊断的主要 病理工具；随后2004年，DOG-I作为独立于KIT和PDGFRA基因突变状态的标志物被提 出并逐步证实，GlST诊断标准逐渐确定2。明确定义和诊断之后，对GIST独特生物学行 为的评估体系也在不断完善。2001年4月，美国国立卫生研究院(NatiOnaI Instiutes OfHealth, NIH)召集Fletcher等12名美国病理专家讨论GIST的诊断和预后标准时，制定了 NIH风 险评估标准。当时基于GlST大小和核分裂象计数的2001版NIH标准虽然并不完美，且缺 乏独立的研究数据作为其依据，但该标准作为第一个被提出、且广泛使用的GIST专用风险 评估工具，仍具有重大的意义，并为未来的工具制定了框架3。随着病例数量的积累和研 究的深入，对新的风险评估标志物和评估标准的探索一直在进展，美军病理研究所(Armed Force Institute of Pathology, AFlP)标准、改良NIH标准、热线图、诺莫图等多种工具先后 被提出4,5,6;肿瘤部位、是否破裂、核分裂象精确计数等因素被纳入风险评估标准，基因 突变状态、影像学表现、各种分子生物工具的探索，标志着人们对GlST生物行为和恶性潜 能有了更深入的认识和思考。更加耀眼的进步发生在GIST治疗领域。在诊断标准和风险评估手段进展的同时，GIST 的临床治疗在2000年前后迎来了革命性的变化。2001年，芬兰的JOenSUU教授对一例经放 化疗无效的晚期GIST患者使用了小分子靶向药物STI571,并取得了神奇的疗效7。实际 上，自I960年费城染色体在慢性粒细胞臼血病中被发现开始，研究者始终在对这一染色体 异常的致病机制进行探索，并尝试针对性的治疗。1983年，美国学者发现了 BCR-ABL融 合基因以及其编码的异常酪氨酸激酶，清晰地揭示了慢性粒细胞白血病的致病机制。在俄勒 冈健康与科学大学的Brian DnICker教授以及同事的多年努力下，针对酪氨酸激酶受体的小 分子靶向药物筛选工作一直在进行，终于确定了 STI571的成功，并明确了其生物机制，发 现它能够有效抑制BCR-ABL融合基因以及KIT和PDGFRA编码的酪氨酸激酸受体活性。 由于此时GIST的主要发病机制已经阐明，STI571在GIST中的应用既有无心插柳的意外之 喜，也是水到渠成之事。2002年，B2222研究的初步结果在新英格兰医学杂志发表，STI571以伊马替尼(格列 卫)之名上市，开始在慢性粒细胞白血病和GIST治疗领域书写传奇9。2002年，随着在 晚期GlST患者中取得成功，Z9001研究开始尝试将伊马替尼的神奇拓展到GIST辅助治疗 领域，并如愿看到与安慰剂相比，术后辅助伊马替尼能够有效降低患者的无复发生存10； 2(X)4年，SSGXVnl/AIO在欧洲启动基于对伊马替尼辅助治疗效果的信心，在Z9001 研究结果尚未正式发布前，该研究纳入了高风险患者，开始探索1年辅助治疗和3年辅助治 疗的优劣，研究结果证实，更长的辅助治疗时间能够更好地降低复发风险，并在2020年美 国临床肿瘤学会年会(AmeriCan Society of Clinical Oncology, ASCO)上报道了 10年长期随 访的结果：3年治疗组在无复发生存率和总体生存率方面均较1年组明显获益。几乎在同一时间段，相似设计的S0033研究和EORTC62005研究开始探索伊马替尼在 晚期GlST中的疗效和剂量12,13。而随后对上述重磅研究的反复分析，以及大量临床研究 的报道，加深了我们对GlST基因突变状态和靶向治疗、药物剂量、血药浓度与疗效等方面 的认知，靶向治疗更加有的放矢，精准治疗也随之成为目前医疗发展的主要方向。在美国和 欧洲发力的同时，我国的GIST研究也迎来了蓬勃的发展。2004年，国内16家中心参与的 伊马替尼术后辅助治疗研究开启14。2008年，第一版中国GIST诊断治疗专家共识发 布15。对国人伊马替尼剂量方案和药物浓度的探索也逐渐深入。GIST诊疗从一筹莫展进 入了振奋人心的时代，相关研究也从无人问津变得炙手可热。二、GIST靶向治疗中存在的耐药和复发问题有赖于进一步研究在靶向治疗的前进道路上，耐药是始终无法同避的问题。在伊马替尼治疗GIST的初期 经验中，已经发现少部分患者对靶向药物反应不佳，表现出原发耐药；而在SOO33和 EORTC62005研究中，随着治疗时间的延长，原本控制良好的患者中，有50%70%在13 年内出现继发耐药，表现为疾病再次进展12,13。耐药现象很快被与特殊基因突变和继发基 因突变联系起来。如何克服特殊突变和继发突变成为长久以来的研究重点16。二线药物舒 尼替尼和三线药物瑞戈菲尼先后在2006年和2013年发布，分别为患者提供了 10个月和8 个月左右的无进展生存期，从而进一步延长了患者的疾病控制时间17,18。而此后数年间， 对于多线耐药患者的药物治疗，始终乏善可陈，多种待选药物，包括被寄予厚望的免疫治疗， 纷纷在耐药GIST的挑战中败下阵来。而对于手术切除之后接受靶向药物辅助治疗的患者， Z9001和SSGXVlIl研究很早就发现，在接受了 1年或3年辅助治疗停药之后，很多患者在 较短时间内出现复发10,11。延长辅助用药时间似乎能够改善患者的无复发生存。多年来，对于最佳辅助治疗时间的探索一直在继续。而这一现象的存在，也使得高复发 风险的患者在面临是否停药的选择时进退两难。近年来，包括新药研发、用药方案调整、联 合用药、序贯用药等方案一直在尝试中。随着avapritinib和ripritinib的成功研发，使GIST 后线治疗乏力的局面燃起了希望,上述药物依然聚焦在更加精准或广谱的酪氨酸激酶受体靶 点19,20。尽管如此，耐药复发依然是GIST治疗在已经取得的光明局面下，始终笼罩的乌 云。基于GIST相对短时间内取得的成功经验，基础研究和技术的进步，是可能驱散这些阴 霾的唯一途径。三、从技术进步到患者获益之间的道路并不平坦尽管在2000年初,就已经明确了 KIT和PDGFRA基因突变在GIST中的关键致病机制， 然而，作为诊断和指导用药金标准的KIT和PDGFRA基因突变状态的检测，对当时大多数 医院来说仍是“奢侈品”。以笔者所在四川大学华西医院为例，直到2008年左右，基因检测 才开始作为常规检测手段在临床应用，此后病例量逐年增加，见图1。基因检测的广泛开展，一方面与规范诊疗理念的发展和普及有关，另一方面是伊马替尼 的使用率逐渐增加带来的“需求推动”。瑞士诺华公司的原研产品格列卫(Gleevec, Imatinib) 在社会中引起广泛的关注和讨论，很大程度上是由于其神奇的疗效和昂贵的价格。2003年 格列卫在中国上市，由于其高昂的治疗费用，真正有能力获益的患者寥寥无几，尽管同年中 华慈善总会GIPAP项目启动，很大程度上缓解了患者的经济压力，但在早期仍然只能惠及 少部分晚期患者。欧洲内科肿瘤协会(EuropeansocietyofMedicaIOncology, ESMo)于 2004 年发布了 关于GIST诊疗的欧洲共识21； 2007年,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive CancerNetwork, NCCN)发表了 GlST诊疗临床实践指南22； 2008年，中国胃肠间质瘤诊 断治疗共识问世，并定期持续更新15。临床诊疗规范的形成，与确诊患者逐年增多在时间 点上相契合，推动了医务人员对GlST的认识，从而带动了社会和患者对该疾病的重视。2014 年，”格列卫代购案”令进口药品同药不同价的问题愈发受到关注。而后我国逐渐将酪氨酸激 酶受体抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKD纳入医保范畴,同时，由于专利到期,国内 多家厂商开始生产国产伊马替尼【23,24。在这一漫长过程中，在技术进步的前提条件下，通 过临床工作者的推动和健康教育、慈善机构的帮助、社会保障制度的完善、医疗定价政策的 发展等多方面努力，科学进步带来的获益才正式落实到民众身上。技术突破、到技术普及， 需要一定的过程，有其自身发展规律。而技术发展带来的成本增加，往往是新技术从实验室 到市场再真正造福社会之间的障碍。四、关注生存改善给GlST患者带来的社会心理问题近年来，随着数个大型临床研究长期随访结果的发表，TKl在GIST晚期治疗和辅助治 疗中的长期疗效有了客观的证据25,26。新药的出现，使得多线耐药患者的治疗出现曙光。 在较短的时间内，GlST从无药可治、预后极差的恶性肿瘤，发展到了可以长期存活的临床 可治性疾病。但随之而来的患者心理、社会层面的困惑突显。2012年，Wiener等27发现， 在GlST长期生存患者中，存在长时间的慢性疼痛、创伤后应激隙碍以及严重的焦虑。而在 另一项研究中，虽然与其他预后较差的癌症患者相比较，GlST患者的生活质量总体良好， 却仍有高达52%的患者，表现出严重的对肿瘤复发进展的恐惧(fear of cancer recurrenceprogression, FCR)；并且发现，存在较高FCR的患者，其焦虑、社会功能损害以 及无法为未来作出计划的状态明显加重28。这种不良心理状态是否会对GIST预后产生影 响，目前仍有待观察，但有理由担忧，生活质量的下降和心理状态异常，可能影响患者对治 疗的配合度。国内华中科技大学同济医院的研究发现，在伊马替尼治疗过程中，有58%的 患者存在依从性较差的情况，主观不依从的情况十分常见，并且发现不依从患者伊马替尼血 浆药物浓度明显低于依从性较高的患者291。必须意识到，患者心理状态和治疗依从性是医 务人员必然面临的客观问题，应避免对患者”扁鹊见蔡恒公”式的放弃，而应对患者心理、社 会层面的问题主动关注，探索其规律，并寻找有效的干预手段。研究发现，年轻患者在恶性肿瘤长期生存的背景下，表现出更高程度的FCR300基于 本中心数据，40岁以下GIST患者并不罕见，见图2。在临床实践中，年轻患者对于肿瘤带 来的生活改变有更多的咨询，并且明显关注其长期药物治疗对体育运动、健身、生育的影响。 而既往研究对上述问题的关注明显不足，有待进一步探索。此外，对于年轻患者，有更大的 比例通过网络论坛、社交平台或病友群等多种新媒体手段获取信息。在既往的研究中发现， 肿瘤患者通过公共平台获取疾病相关信息，一方面可能会有正面作用，但也有可能导致更严 重的焦虑31,32。在GIST患者中，由于患者疾病负荷、基因状态、复发风险因人而异，此 类外部信息在缺乏专业解读的情况下，可能会对患者决策产生的影响需要仔细调查分析，并 主动干预。除了心理状态对治疗的影响之外，随着生存时间和治疗时间的延长，药物不良反应的管 理也需要得到关注。尽管一直以来认为，伊马替尼的不良反应可耐受，严重不良反应发生率 极低。但在长期的治疗过程中，即使是美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE 标准）下轻-中度的不良反应，依然会给患者带来较大的生活质量损害。参照针对慢性粒细 胞白血病伊马替尼治疗的患者研究发现，548例中国患者中，71%认为伊马替尼不良反应对 自己生活质量产生影响，17%的患者认为影响严重33。在辅助治疗的研究PerSiSt-5中，在 取得95%的5年无复发生存率和90%的总体生存率时，仍有49%的患者在试验早期终止治 疗，而直接因不良反应停药者占16%34.我国于2018年发布了胃肠间质瘤TKl治疗相关 不良反应的专家共识，体现了临床医师对于不良反应管理的日益重视35,36。在客观疗效大 获成功的时代，对于长期慢性不良反应的积极监测和干预是提高治疗质量的关键。除此之外，TKI类药品在GIST患者中的药物浓度、量效关系的探索仍在继续37。能 否通过相应的手段，改变伊马替尼固定剂量模式，建立合理的个体化剂量治疗方案；各种形 式的患者教育活动是否能够改善患者随访质量；如何继续推动指南规范面向基层的普及，避 免不规范治疗；如何高效地整合各中心资源，总结和归纳新的经验；如何在总体成功的背景 下保持对少数亚群患者的关注，同时不断优化药品研发、上市、定价和支付等各个环节政策 流程等，都是所谓“后伊马替尼时代”需要专业人员和全社会继续努力的具体问题。总结：从发展历程来看，GlST无疑是一个“年轻”的病种，但从治疗现状来看，GlST又是一个 相对成熟的肿瘤。短时间内快速的发展，使得疾病诊疗过程中各个环节的成功经验和与之相 伴的问题较为集中和清晰地呈现出来,成为一个良好的观察样本。人类对大多数疾病的处置, 都会沿着类似的脉络前进。基础研究的进展是我们认识疾病本质、探索治疗手段的根本；技 术进步带来疗效改善的同时，往往伴随着成本效应的失衡，社会和个体经济负担的增加，会 在影响先进技术普及的同时，带来相应的社会问题；技术突破与其真正造福社会之间，往往 存在较长的距离；任何医学科学的探索和实践，其根本出发点都有人文关怀的内核。现代医 学要求医师在诊疗过程中，把患者作为一个整体的“人”来对待，综合考量患者的身体-心理- 社会属性。作为医学技术的践行者，不能只关心技术本身，应积极、全面关注患者身心和社 会需求，发现问题，努力解决，才能够真正推动医学科学向正确的方向前进。胃肠间质瘤临床诊断及治疗研究进展胃肠间质瘤作为临床常见疾病，是一种胃肠道常见疾病，其具有多项分化的特点，是一 种间叶组织源性肿瘤，并且该疾病的发生率呈现明显升高趋势，在发生各个年龄段中，发病 年龄以5070岁为主，而研究认为，该疾病的发生机制和血小板源性生产因子受体-的基 因突变、受体酪氨酸激酹等存在密切关联性。胃肠间质瘤常伴有一系列临床症状，比如消化 道出血、腹痛等，并且部分患者还存在腔内型出血情况，而根据研究显示，消化道的间叶源 性肿瘤、胃肠道间质瘤十分常见，发病率约为90%。而部分患者来说，其病程较短，只有 数天，部分患者来说，其时间长达20余年，而根据多项研究显示，对于胃肠间质瘤患者而 言，在形态上存在低分多样化的特点，并且对于胃肠间质瘤来说，不仅能够发生在胃肠道中， 同时还可能还在胃肠道之外，而早期对于该疾病进行诊断，能为后期治疗提供依据1,因 此，现对胃肠间质瘤临床诊断及治疗进展作综述。1胃肠间质瘤概述胃肠间质瘤发病率不断增加，是发生在胃、食道、结直肠的一种肿瘤2,容易危害患 者健康安全，鉴别诊断包括体检、实验室检查以及影像学检查等，早期进行鉴别诊断较为重 要3。另外对于该疾病专家均遵循个体化综合治疗的原则，医生会根据患者肿瘤是否局限、 肿瘤大小、肿瘤部位以及肿瘤有无转移情况，对治疗方式进行综合评估，从而最大幅度根治 肿瘤，显著提高患者治愈率。手术治疗是较为重要的治疗方式，其他治疗方式还包括介入药 物治疗。该疾病无明显急性期，但是该疾病容易引起消化道穿孔和完全性肠梗阻情况，若患 者发生腹腔大出血情况，需要进行急诊手术。2胃肠间质瘤诊断临床上诊断胃肠间质瘤困难，术前确诊率低，影像学及内镜检查必不可少，该疾病的诊 断还需要应用免疫组织化学染色技术、病理组织学等，最为常见的证据则是Kil蛋白阳性的 免疫组化结果。在临床为了获取患者病理诊断常常应用EUS-FNAo对于能够进行完整切除 的GIST,对于该类患者在术前无需采取活检，若患者需要采取药物进行治疗，则需要对患 者采取活检措施4。(1)病理组织检查：胃肠间质瘤的直径大小不等，根据肉眼可见患者肿瘤多数边界十 分清晰，并且表面呈现光滑状态，呈现结节状或分叶状，一般为实质性，质地偏韧带。胃肠 间质瘤的生长方式多种多样，一般发生在患者的肌壁部位，通过在显微镜下进行观察，发现 该疾病呈现混合型细胞、上皮样细胞、梭形细胞等，其中梭形细胞的排列十分不规律，通常 以编织状、束线状、螺旋状，出现染色后，细胞质鲜明，但细胞核并不明显，其主要表现为 细胞质透亮、并且存在嗜酸性，而对于混合型，其通常以奇异性和巨核细胞最为常见，并且 肿瘤之间存在黏液变区或异态的胶原纤维5。(2)免疫组织化学检测：DOG1、CD34、Ki67标记。CDl 17是免疫组织化学检测指标， 多数GIST为阳性，其特异性较高，但是在腹腔肿瘤中此蛋白却很少表达6。(3)分子病理学检测：对于疑难病例的诊断，可以采取分子病理检测，对于以下情况 可以应用分子检测：疑难病例可以应用突变分析，对于该疾病需要明确相关诊断；在术 前需要应用分子靶向药物进行治疗；若患者存在转移性，需要对患者采取分子靶向药物治 疗；对于原发可以进行切除的患者，若患者存在中度、高度复发风险；鉴别野生型GISTo(4)内镜超声：该种诊断方式能够将消化管壁的五层结构进行清晰显示，研究显示， 胃肠间质瘤一般起源在患者周围脏器以及组织，也是诊断胃肠间质瘤的常见方式，同时能够 用于术前指导和评价中7。胃肠间质瘤对于起源于胃部固有肌层和黏膜肌层间质瘤，具有 不可代替的优势。超声内镜下进行穿刺活检，效果十分好。(5)空芯针穿刺活检(Coreneedlebiopsy, CNB)：该项方式的检出率较高，高达90% 以上，具有显著的应用价值，但是存在肿瘤破裂腹腔种植风险，常常在转移病灶的协助中进 行诊断8。(6)内镜活检：难以明确，容易引起肿瘤严重出血，仅适用于黏膜受累的病例，临床 上多不推荐采用9。(7)经直肠或阴道引导穿刺活检：对于盆腔肿物、直肠阴道隔、直肠，需要考虑以上 的方式，但是在活检过程中需要注意，若不当操作容易导致肿瘤出血、破溃情况发生，导致 肿瘤播散情况增加，需要对适应证严格进行把握10。3胃肠间质瘤治疗原发局限性GlST患者在术后5年的生存率可高达60%左右,而对于进展期的患者来说, 该类患者预后不佳，通过应用靶向药物进行辅助治疗，可获延长生存期11。目前,对于直径W2 cm的胃小GIST处理需根据其超声内镜下风险分级来具体抉择。在 2018年的共识中提出，如果胃肠间质瘤患者无明显的临床症状，可以使用超声内镜检查手 段，在检查后若患者无高危因素，可以间隔6个月，再对患者进行超声内镜随访，暂时不进 行手术。如合并不良因素，应及时手术切除。切缘距肿瘤边缘23 cm即可，不常规施行淋 巴结清扫。若在手术过程中疑有周围脏器浸润的应联合脏器切除。若患者伴有单个肝转移， 可实施相应肝段切除12。位于非胃的其他部位的GlST,由于该类患者恶性程度高，需要 对于该类患者进行手术切除，若特殊部位，待患者肿瘤增大后，需要进行手术切除13。4手术治疗4.1 开腹手术目前仍是GIST最常用的手术方式，但有对腹壁组织损伤较大、脏器功能影响明显、术 后恢复时间长等缺点。区段或楔形切除是最常用的局部切除方法。临床上部分患者发现病变 时肿瘤最大直径常5 cm,多需常规开放手术治疗，注意在手术中需要保护患者的肿瘤假性 包膜的完整性，这样可以避免手术中肿瘤破裂，也可以避免肿瘤转移等情况的发生，使手术 后的并发症缩小14。4.2 腹腔镜手术腹腔镜手术在减少术后并发症、加快术后恢复等方面效果十分显著。近年来腹腔镜手术 适应证不断扩大，肿瘤部位、大小及GlST的生长方式对于是否选择腹腔镜手术很重要。准 确地定位和避免腹腔内肿瘤种植播散是手术成功的关键15。4.3 内镜治疗内镜治疗方法的特点在于患者的体表没有创口，其是利用人体自然通道,便于病灶切除, 具有显著优势，但是患者手术切缘阳性问题较难解决16。研究认为，多数疾病由于肿瘤的 生长方式有所不同，肿瘤的瘤体与患者周围肌层的组织界限不够清楚，因此在内镜下实施根 治性手术较为困难。同时患者存在较多并发症，故仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性 治疗和研究，不作为常规治疗手段17。4.4 内镜和腹腔镜联合治疗若患者黏膜下肿瘤较小,内镜治疗具有多种优势，例如微创、定位准确、高检出率等18。 若深层病灶的直径较大，而通过采取腹腔镜技术，具有病灶完整切除、操作视野清晰等优势， 能促进患者早期康复。而双镜联合可取长补短而获得更佳疗效19。对于直径较大、发源于 固有肌层、腔外生长型的GIST,可考虑内镜辅助腹腔镜切除。手术时可利用内镜光源准确 定位病灶；对贲门、幽门管等特殊位置的GlST,腹腔镜下切除后内镜检查可了解有无消化道 狭窄，对于患者采取充气漏气实验，能对患者有无胃肠漏情况进行了解，将手术安全性显著 提高20。对于浸润深度低于黏膜下层的GIST,宜选择腹腔镜辅助内镜治疗，手术全程在 腹腔镜监控下进行，对内镜切除过程中出现穿孔等术中情况可及时进行缝补处理，如内镜操 作过程中评估难度大，无法完成时可立即转行腹腔镜下手术切除病灶21。5分子靶向药物治疗胃肠间质瘤作为十分常见的间叶源性肿瘤，年发病率约为百万分之二十，男女发生率无 明显差异。目前胃肠道间质瘤被认为是CajaI细胞或其前体细胞的起源,而体细胞中PDGFRA 基因突变、KlT仍被认为是胃肠道间质瘤发生和发展中的主要驱动因素。随着临床对该疾病 的发病机制不断研究，GIST对传统放、化疗不敏感,伊马替尼是小分子酪氨酸激醯抑制剂 22。在术后治疗、术前治疗中广泛应用。伊马替尼是治疗GlST的一线治疗药物，发挥治疗作用的主要靶点为PDGFRA、C-kit, 通过治疗，患者取得显著效果，能改善患者总体生存率23。胃肠间质瘤患者采取伊马替尼 治疗，对于400 mg/d的治疗剂量耐受良好。5.1 GlST术前治疗其目的是使肿瘤降期、增加肿瘤RO切除率、降低手术风险、保护重要脏器的结构和功 能、避免不必要的联合脏器切除。我国专家共识认为，对于原发局限性GIST,需要考虑采 用伊马替尼术前辅助治疗24：对于特殊部位的GIST （胃食管结合部、胃出口、十二指肠 降段、直肠下段），切除同时需牺牲脏器功能。并建议在术前辅助治疗开始前进行KIT和 PDGFRA基因突变检测，以制定个体化治疗方案。目前认为25,伊马替尼在临床广泛应用， 在术前进行治疗，612个月是最佳的手术时机，若将患者术前治疗时间过度延长，容易导 致继发性耐药情况发生26。IM治疗发生浮肿的不良反应非常常见，术前1周需要停止采 用伊马替尼，否则，若胃肠壁发生水肿，容易导致胃肠瘦情况发生。术后，只要患者胃肠道 功能恢复良好，可以对于患者采用后续靶向药物治疗27。5.2 GIST术后辅助治疗原发性GlST患者手术切除率约85%,总体术后复发率50%, 5年总体生存率约为50%。 因此，术后辅助治疗对于GIST患者十分重要。目前认为，中高危复发风险的患者术后应予 伊马替尼辅助治疗，初始推荐剂量为400 mg/do PDGFRA外显子18D842V突变GIST对伊 马替尼原发耐药，患者无法从中获益，故不推荐给予伊马替尼辅助疗28。2-kit外显子9 突变及野生型GIST能否从辅助治疗中获益还缺乏证据29。且此方法在手术后的最佳给药 时间还没有统一的结论，目前建议对中度复发风险的患者（胃来源GlST）,在手术后的治疗 时间可以为1年；而非胃部来源的患者，可以持续治疗3年，对高度复发风险的患者，可以 持续治疗3年以上。5.3 不可切除及转移复发GlST的药物治疗伊马替尼是一线治疗药物，首次剂量为400 mgd,若该药物治疗有效，可以持续进行 用药，在该药物治疗的初始阶段，多数患者取得显著效果，但是部分患者存在继发耐药情况, 指南中指出，通过将该药物剂量增加，利于患者取得显著效果,尤其对c-kit突变者30。舒尼替尼是二线治疗药物，也是多靶点TKI药物。若患者存在局限性进展，采用伊马 替尼增加剂量治疗。若患者上述治疗失败，可对患者应用三线治疗药物。目前有研究显示， 通过采用免疫治疗，容易利于患者机体抗肿瘤免疫，将治疗效果显著提高，预防耐药情况 31-33。6新的靶向治疗药物随着对GlST研究的不断深入，多项靶向药物已应用于临床治疗。尼罗替尼主要靶点包 括PDGFRA、C-Kit,对于部分耐药的基因突变具有显著效果，同时不良反应较少。索拉替 尼是多靶点激酹抑制药物，能对多种存在于肿瘤表面细胞的激醉进行抑制，对细胞分子信号 传导通路进行抑制，对肿瘤生长产生抑制作用，同时还能抑制血管内皮细胞生长因子受体， 从而抑制肿瘤细胞生长和肿瘤新生血管的形成，是一种新的靶向治疗药物。7小结在已有共识的基础上，根据药物治疗和基因突变类型的个体差异，对患者应用个体化治 疗，能将患者治疗效果进行优化，随着对该疾病的各项知识进行研究，随着新型靶向药物、 免疫治疗不断深入研究，为GIST的诊治提供新的思路，也将进一步改善GIST的预后。