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1,执业药师考前培训,中 药 药 剂 学,2,第一章.绪 论,一.中药药剂学的性质与含义 中药药剂学是以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究中药药剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。中药药剂学是联结中医和中药的纽带与桥梁，具有传统剂型理论与现代剂型理论的一致性，与生产和临床紧密联系的实践性，以及运用多学科知识与技能的综合性。,3,中药药剂学包括中药调剂学和中药制剂学。中药调剂学是研究方剂调配技术、理论和应用的科学，中药制剂学是重点阐述传统和现代主要中药剂型的基础理论、制备工艺技术方法、质量控制等内容的科学。随着科学技术的发展和研究的深入,中药药剂学与现代药剂学的分支学科融汇贯通，互相交叉渗透。现代药剂学的分支学科主要包括工业药剂学、生物药剂学、物理药学、临床药学等。,4,工业药剂学是研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理的科学；生物药剂学是研究药物的剂型因素、用药对象的生物因素与临床药效间关系的科学；物理药学是应用物理化学的基本原理和方法研究药剂学中剂型性质的科学；临床药学是以用药者为对象，研究合理、有效与安全用药的学科。,5,中药药剂学是联结中医和中药的纽带与桥梁，其基本任务从总体上看,是根据临床用药和处方中药味的性质以及生产、贮藏、运输、携带、服用等方面的要求，将中药制成适宜的剂型，以质优价廉的制剂满足医疗卫生保健的需要。,二.中药药剂学的基本任务,6,中药药剂学的具体任务，应包括:(1)学习、掌握中医药基础理论，继承和整理传统中药制药的经验、理论和技术；(2)吸收和应用现代药学及相关学科中的理论、技术、仪器、设备、方法；(3)在中医药理论指导下，运用现代科学技术研制开发中药新剂型、新制剂、新辅料、适合中药制剂生产的新机械、新设备；,7,(4)加强中药制剂系统工程的研究，加速中药制剂工业现代化的进程；(5)健全中药制剂的质量保证体系，不断提高中药制剂的质量水平；(6)加强中药剂型的基础理论研究；熟悉国家有关中药工作的政策法规等。,8,药物与药品 剂型 制剂 中成药 处方 非处方药 新药 GMP,三.中药药剂学常用术语,9,凡用于预防、治疗和诊断疾病的物质总称为药物，包括原料药与药品。药品一般是指原料药经过加工制成具有一定剂型，可直接应用的成品。中华人民共和国药品管理法附则中将药品定义为：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。上述定义明确表述，药品不包括农药与兽药，也与食品、保健品及化妆品有本质的区别。,1.药物与药品,10,药物应用的形式称为剂型。根据药物的性质、用药目的和给药途径，只有将原料药加工制成适宜的剂型才能用于临床。合适的剂型，能使药物的疗效增强、毒副作用减小、稳定性提高，同时也能方便贮藏、运输、携带及使用。目前中药常用的剂型有汤剂、合剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂等40多种。,2剂型,11,根据中国药典、局颁标准或其它标准规定的处方，将原料药加工制成具有一定规格，可直接用于临床的药品称为制剂。制剂一般是指某一个具体品种，但有时也可以是各种剂型和各具体制剂的统称。,3制剂,12,以中药材为原料，在中医药理论指导下，按规定的处方和制法大量生产，有特有名称并标明功能主治、用法用量和规格的药品称为中成药。中成药应按法定程序向药品监督管理部门申报，获生产批准文号后方可生产。中成药可经医生诊治后处方配给，也可由患者直接自行购买。,4中成药,13,中华人民共和国药品管理法实施条例附则中明确规定：“新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。”药品注册管理办法又对中药、天然药物的注册分类进行了规定，并对各类药物的申报注册提出了具体的技术要求。,5新药,14,中药药剂学常用术语之间的相互关系，可简单归纳为:药物 加工、赋予剂型 原料药 药品 植物药 动物药 矿物药 方剂 制剂 中成药,15,中药药剂学的发展经历了一个漫长的历史阶段。历史的回顾 夏禹时期 已经能酿酒，同时发现了曲，并且开始有多种药物浸制而成的药酒。商汤时期 伊尹首创汤剂，并总结了汤液经。,四.中药药剂学的发展概况,16,战国时期 我国现存第一部医药经典著作黄帝内经问世，该书提出了“君、臣、佐、使”的组方原则，记载了汤、丸、散、膏、药酒等不同剂型，并有较明确的制法、用法、用量和适应症。,17,秦汉时代 张仲景撰写了伤寒论和金匮要略，书中收方314首、成药60余种，记载了煎剂、丸剂、散剂、浸膏剂等十余种剂型，书中首次论述以动物胶汁、炼蜜和淀粉糊作丸剂赋形剂。,18,晋代 葛洪著肘后备急方，书中第一次提出“成药剂”的概念，主张批量生产贮备，并记载了铅硬膏、蜡丸、锭剂、条剂等多种剂型。,19,唐代 医药事业发展成绩显著，孙思邈著备急千金要方和千金翼方分别收载成方5300首和2000首，收载汤剂、丸剂、散剂、丹剂等多种剂型；王焘著外台秘要收方6000余首，在每个病名的门下都附有处方、制备方法等。,20,宋、元时期 成药发展很快，中药制剂初具规模，官方编写了太平惠民和剂局方，书中每方后详列药物及主治证，并对药物炮制、药剂制法和检验均有详细论述，该书收载中成药788种，成为我国历史上由国家颁发的第一部中药制剂规范。,21,医著颇多，中药成方及其剂型也有相应的充实和提高。朱橚所著普济方收载成方61739首，李时珍著本草纲目，附方13000余首，剂型近40种，对方剂学和药剂学的发展作出了重大贡献。此外，王肯堂著证治准绳、陈实功著外科正宗、吴谦等著医宗金鉴、吴鞠通著温病条辨等著作中均有大量成方收载，其中有些处方一直沿用至今。清代后期，鸦片战争后，由于外敌入侵，中医药事业的发展备受阻碍。解放前夕，受严重摧残的国药业濒临消亡的险境。,明清时期,22,中华人民共和国建立以后，中医药事业得到了前所未有的发展。中药药剂学的教学、研究，中药制剂的生产、经营、使用和管理都取得了重大的进步，中药制药工业体系已经形成。中药药剂学的研究在中成药方剂的收集与整理、传统剂型的改进与提高、中药新剂型新制剂的研究与开发、中药制剂基础理论的研究、中药制剂质量标准及检测方法的研究等方面取得了许多积极的成果，为中药药剂学的进一步发展奠定了良好的基础。,新中国成立后的发展史,23,中药剂型的分类一般4种方法:1.按物态分类 2.按分散系统分类 3.按给药途径和方法分类 4.按制法分类,五.中药剂型的分类,24,剂型是药物应用的必要形式。一般来说，药剂效果的发挥起主导作用的无疑是药物本身的活性，在一定条件下，剂型也具有十分重要的影响。剂型不同，制备方法、辅料品种、载药形式也不同，其体外稳定性和药物在体内的起效时间、作用强度、持续时间均有很大差异。,六.中药剂型选择的基本原则,25,同一药物不同剂型，即使其药物含量相同，给药途径不变，临床疗效和不良反应仍可能出现显著差异。因而掌握剂型选择的基本原则，合理选择药物剂型，对于保证临床用药的安全、有效、稳定具有十分重要的意义。,26,剂型选择的原则应遵循：1根据疾病防治的需要 药物剂型应适应不同的临床治疗要求，包括疾病的轻重缓急和不同的用药部位，选择合适的药物剂型首先应满足疾病预防和治疗的需要。2根据药物成分的特性 中药制剂中所用药材原料有单味药，但多为复方，其所含成分极为复杂，各类成分的理化性质如溶解性、化学稳定性及体内转运过程不同，因此采用不同的剂型设计十分必要。,27,3根据应用及贮运等要求 剂型设计时，所选择的剂型应充分考虑满足方便服用、方便携带、方便运输、方便贮藏的要求。4根据具体生产条件 不同剂型的制备，生产工艺不同，对生产必须具备的基本条件的要求也不同，如生产厂房、生产设备、生产环境、操作人员均有各自相应的要求，故剂型选择也应结合具体生产条件综合考虑。,28,总之，为确保药物制剂在临床应用的效果，必须根据医疗需要，结合药物本身的性质，并综合考虑生产条件和应用、贮运方便等因素，合理选择和设计药物剂型。,29,1.药典 药典是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。药典由国家组织药典委员会编纂，并由政府颁布实施，具有法律的约束力。药典中收载医疗必需、疗效确切、毒副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查、含量测定、功能主治及用法用量等，作为药物生产、检验、供应、使用及其监督管理的依据。,七.药典与药品标准,30,我国是世界上最早颁布全国性药典的国家。唐显庆四年（公元659年），由当代政府组织编纂并颁布的新修本草（又称唐新修本草或唐本草）是我国第一部药典。1930年国民党政府卫生署编纂并颁布了中华药典，该药典出版后，一直未作修订。,31,中华人民共和国成立以来，已颁布施行的中华人民共和国药典（简称中国药典）有1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005年共八版。,32,其中1953年版为单部，1957年又出版了增补本，1963、1977、1985、1990、1995、2000年版分为2部，一部收载中药材和中成药及单方制剂，二部收载化学药、生化药、抗生素、放射性药品、生物制品等各类制剂。,33,现行版中国药典为2005版，分为3部，一部收载中药材和中成药及单方制剂，二部收载化学药、生化药、抗生素、放射性药品，三部收载生化制品。,34,美国药典（Pharmacopoeia of the United States，简称U.S.P.）英国药典（British Pharmacopoeia，简称B.P.）日本药局方（Pharmacopoeia of Japan，简称J.P.）联合国世界卫生组织（WHO）出版的国际药典（Pharmacopoeia Internationalis，简称Ph.Int.）。,目前我们经常参阅的国外药典主要有：,35,药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。我国的药品标准有中国药典和局（部）颁标准，2001年2月28日通过的中华人民共和国药品管理法（修订）取消了原有的药品地方标准。,2.药品标准,36,药品标准具有法规性质，属强制性标准。凡正式批准生产的药品及药用辅料都应执行中国药典和局（部）颁标准。中药材、中药饮片暂可参照执行省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定的炮制规范。,37,第二章.药剂卫生,一.药品卫生标准 国家卫生部于1978年颁布了药品卫生标准，其后根据我国药品的生产现状，于1986年和1989年又作了相应修改和补充说明。药品卫生标准及其补充说明对各类药品卫生标准的限度作了具体的规定。中国药典2000年版、2005年版也都对各种中药剂型微生物限度标准作了明确的规定。,38,口服药品每克或每毫克不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不能检出沙门菌；外用药品每克或每毫克不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌。2.活螨 用于口服、创伤、粘膜和腔道的药品，不得检出活螨。,1.致病菌,39,（1）口服固体制剂（包括中医药复合制剂）不含生药原粉的制剂，每克含细菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个。含生药原粉的制剂，每克含细菌数，片剂、颗粒剂不得过1万个，丸剂不得过5万个，每克含霉菌不得过500。（2）口服液体制剂 每毫升含细菌数、霉菌数和酵母菌数均不得过100个。,3.细菌和霉菌,40,眼科用药，每克或每毫升含细菌数不得过100个，不得检出霉菌和酵母菌。阴道、创伤、溃疡用制剂，每克或每毫升含细菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个。用于表皮、粘膜完整的含生药原粉制剂，每克含细菌数不得过5万个，霉菌数不得过500个。（4）气雾剂和膜剂 气雾剂每毫升、膜剂每cm2，含细菌数及霉菌数均不得过100个。,（3）外用药品,41,（5）暂无限度要求的药品 不含中药原粉的中药膏剂、橡胶膏剂等，以及以豆豉、神曲等发酵类中药材为生药原粉入药的中药制剂，暂无细菌数和霉菌数的限度要求。上述没有涉及的其他剂型，应根据其给药方式与途径，参照同类剂型的相关标准执行。,42,药剂可能被微生物污染的原因极其复杂，涉及多种因素，分析药剂生产和使用的全过程，综合考虑一般可以将微生物污染的主要原因归纳为三方面:制药的原辅料 生产过程 贮藏过程,二.药剂可能被微生物污染的途径,43,制药的原辅料包括原料、辅料及包装材料。生产过程包括制剂生产的环境与空气，制药的设备与用具，以及参与制药操作的人员。贮藏过程包括贮藏的温度与湿度，以及包装材料破损所引起的污染。,44,药品生产对环境的空气净化有一定要求，通过非层流型空调系统和层流洁净技术的应用，能创造洁净的空气环境，使之满足制备各类药剂的要求。我国药品生产质量管理规范（1998年修订）将药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别。,三.制药环境的空气净化,45,洁净级别 尘埃最大允许数/m3 微生物最大允许数 0.5m 5m 浮游菌/m3 沉降菌/皿 100级 3500 0 5 1 10000级 350000 2000 100 3 100000级 3500000 20000 500 10 300000级 10500000 60000 1000 15,46,药品生产过程中，不同的剂型和不同的工艺对操作区域空气的洁净度的要求不同，中药制剂生产的空气洁净度要求如下：洁净度级别 适用范围100级或10000级 无菌药品：背景下的局部100级 最终灭菌药品的大容量注射剂（50ml）的灌封 非最终灭菌药品的药液配制（灌装前不需除菌滤过）非最终灭菌药品的注射剂的灌封、分装和压塞 直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境,47,洁净度级别 适用范围10000级 无菌药品：最终灭菌药品的注射剂的稀配、滤过 最终灭菌药品的小容量注射剂的灌封 直接接触药品的包装材料的最终处理 非最终灭菌药品的药液的配制（灌装前需除菌滤过）供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装,48,洁净度级别 适用范围 100000级 无菌药品：最终灭菌的注射剂浓配或采用密闭系统的稀配 非最终灭菌药品的轧盖，直接接触药品包装材料 最后一次清洗 非无菌药品：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序 深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序 除直肠用药外的腔道用药的暴露工序 直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序,49,洁净度级别 适用范围 300000级 非无菌药品：最终灭菌口服液体药品的暴露工序 口服固体药品的暴露工序 表皮外用药品的暴露工序 直肠用药的暴露工序 直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序,50,1.F与Fo值的含义 F与Fo值通常作为验证灭菌可靠性的参数。F值是为了比较不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。F值定义为，在一定灭菌温度（整个灭菌过程中所经历的各种温度）T，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度To给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，单位为“min”。,四.F与Fo值灭菌中的应用,51,用公式表示为：F=t10（T-To）/Z（式1）式中t为测量被灭菌物品温度的时间间隔，一般是0.51min或更小。T为每个t测得的被灭菌物品的温度。按式1定义所得的F值也称为物理F值。,52,F值还可看作在一定温度下，杀死容器中全部微生物所需的时间。用公式表示为：F=DT（lgNo-lg10-6）（式2）式中DT为在一定灭菌温度下（T）被灭菌物品中微生物数减少90%所需的时间，No为被灭菌物品中原始的微生物数，10-6为设定灭菌后被灭菌物品内微生物残存数达到10-6即认为达到可靠的灭菌效果。按式2定义所得的F值也称为生物F值。,53,对于热压灭菌法，参比温度定为121，参比微生物选择嗜热脂肪芽胞杆菌，其Z值为10，此时得到的F值称为Fo值。用公式表示为：Fo=t10（T-121）/10（式3）式3表明，Fo值定义为，一定灭菌温度（T），Z值为10产生的灭菌效果，与121 Z值10产生的灭菌效力相同时所相当的时间（min）。也就是Fo是将被灭菌物品在灭菌过程中不同的受热温度与时间折算到与热压121灭菌时热效力相当的灭菌时间。,54,2.Fo值的应用 目前，Fo值的应用大多限于热压灭菌，如输液剂的灭菌，一般规定Fo值8.0，为确保灭菌效果，实际控制时以Fo值12为宜。,55,五.物理灭菌法,物理灭菌法是指采用加热、辐射等物理手段达到灭菌目的的方法，包括干热灭菌法、湿热灭菌法、滤过除菌法、紫外线灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法等。,56,干热灭菌法包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。火焰灭菌法是指用火焰直接灼烧物品达到快速灭菌的方法，具有操作简便、灭菌效果可靠的特点，适用于不易被火焰损伤的瓷器、玻璃或金属制品的灭菌。,（1）干热灭菌法,57,干热空气灭菌法是指在干热灭菌器或烘箱中用高温干热空气灭菌的方法，一般需要1403h以上、1601702h以上、1801h以上才能获得可靠的灭菌效果，适用于玻璃器皿、搪瓷容器及液状石蜡、油类、滑石粉、活性炭等耐高温物料的灭菌，由于温度高，受热时间长，故不能用于橡胶、塑料制品及大部分药物的灭菌。,58,（2）湿热灭菌法,湿热灭菌法是指采用饱和水蒸气或沸水杀灭微生物的方法，包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法等。由于蒸气比热大，穿透力强，容易使微生物的蛋白质成分变性与凝固，故本法具有灭菌效果可靠、操作简便等特点，是目前制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法，除了对湿热敏感的药物不宜应用外，一般均可选用。,59,热压灭菌法在热压灭菌器内，利用高压饱和水蒸气杀灭微生物。常采用灭菌条件为：115.5（表压68.65Kpa）灭菌30min，121.5（表压98.07Kpa）灭菌20min，126.5（表压137.30Kpa）灭菌15min，适用于耐热药物、手术器械、制药用具及容器的灭菌。热压灭菌器是一种高压设备，常用的有手提式热压灭菌器和卧式热压灭菌器，使用时必须注意安全，严格按照规程规范操作。,60,流通蒸气灭菌法和煮沸灭菌法是指在常压下用水蒸气或沸水灭菌的方法，一般为1003060min，可杀灭繁殖型细菌，但不能完全杀灭芽胞。适用于12ml的注射剂及不耐高热药品的灭菌。,61,低温间歇灭菌法是指将待灭菌的物品先在6080加热1h以杀灭细菌繁殖体，然后室温保持24h，使芽胞发育成繁殖体，再同法操作23次，直至芽胞全部杀灭为止。此法适用于必须采用加热灭菌但又不耐较高温度的药品灭菌。使用本法的缺点是灭菌时间较长，杀灭芽胞往往不够完全。,62,滤过滤除菌法是指药液通过特定的除菌滤器，机械除去活的或死的细菌，得到无菌药液的方法。本法适用于热敏性药物溶液的除菌，所用的除菌滤器其滤材的孔径一般应在0.2m以下，常用的有垂熔玻璃滤器和微孔滤膜滤器。使用本法除菌，必须配合无菌操作技术，所得药液也必须经过无菌检验。,（3）滤过除菌法,63,一般用于灭菌的紫外线波长是200300nm，灭菌力最强的是254nm的紫外线。紫外线可使微生物核酸蛋白变性死亡，同时空气受紫外线辐射后产生微量臭氧也能起灭菌作用。但紫外线穿透能力很弱，因而本法只适用于物体表面和空气的灭菌。,（4）紫外线灭菌法,64,（5）微波灭菌法,本法的实质是靠热力的作用而产生灭菌效果。微波是指频率在300MHz300KMHz的电磁波。水可强烈的吸收微波，使其极性分子转动，分子间的摩擦而使物体迅速升温。本法适用于水性药液的灭菌，对含少量水分的药材饮片及固体制剂也有灭菌作用。,65,辐射灭菌法是利用射线、射线杀菌的方法。其主要特点是射线的穿透能力强，被灭菌的物品的温度变化小，因而适用于热敏性药物的灭菌，尤其是可用于已包装药品的灭菌，能有效的杜绝药品的二次污染。在具体使用时，应注意经辐射灭菌后，物品可能引起的化学成分及生物活性的变化，操作过程中也要注意安全防护问题。目前，在中药中应用较多的是60Co射线辐照。,（6）辐射灭菌法,66,化学灭菌法是指用化学药品杀灭微生物的方法，包括消毒剂消毒法和化学气体灭菌法等。同一种化学药品在低浓度时呈现抑菌作用，而在高浓度时起杀菌作用。,六.化学灭菌法,67,本法是指应用化学消毒剂以喷淋、涂擦或浸泡等方法对物料、环境、器具等进行消毒、杀死病原微生物的方法。本法适用于物体的表面灭菌，常用的化学消毒剂有0.1%0.2%新洁尔灭溶液、3%5%的煤酚皂溶液、75%的乙醇等。,（1）消毒剂消毒法,68,（2）化学气体灭菌法,本法是指应用化学药品的气体或产生的蒸汽杀灭微生物的方法。常见的有环氧乙烷气体用于塑料包装的原料粉末、散剂、颗粒等固体药料及其他固体器具的灭菌，也有用加热甲醛、丙二醇、过氧醋酸等化学药品产生蒸气的方法，进行空气环境的灭菌。,69,无菌操作法是指药剂生产的整个过程中均控制在无菌条件下进行的操作方法.适用性 采取的综合措施,七.无菌操作法,70,防腐剂是指能抑制微生物生长繁殖的物质，又称抑菌剂。常用的防腐剂有：（1）苯甲酸与苯甲酸钠 一般用量为0.1%0.25%，苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸水溶性较差，两者均应在PH4以下的酸性溶液中使用，防腐效果好。,八.药剂的防腐与防腐剂,71,（2）对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）一般用量为0.01%0.25%，抑制霉菌的作用较强，在酸性、中性及弱碱性药物溶液中均有效，尤其在酸性溶液中作用最佳。本类有甲、乙、丙、丁四种酯，各种酯可单独使用，但两种以上的酯合并应用，可产生协同作用，防腐效果更佳。,72,（3）山梨酸与山梨酸钾 常用浓度为0.15%0.25%，山梨酸在水中最低有效浓度为0.07%0.08%，对细菌和霉菌均有较强的抑菌作用，特别适用于含有吐温的液体药剂，同样本品也是在酸性水溶液中防腐效果较好。除上述以外，20%以上乙醇、30%以上甘油以及中药挥发油均有防腐效力。,73,第三章.粉碎、筛析与混合,一.粉碎的含义与目的 粉碎是借助机械力将大块固体物料碎成适当细度的颗粒或粉末的操作技术。粉碎的目的总的来说是为了有利于药物制剂的制备与服用。具体包括便于新鲜药材的干燥与贮存；便于药材中有效成分的浸出；便于各类制剂的调配与制备；便于服用；便于药物的溶解与吸收。,74,二.粉碎的基本原理,物体因其分子间内聚力不同而显示出不同的硬度和性质。粉碎是机械力部分地克服分子间内聚力，机械能转化成表面能的过程。,75,常用的粉碎方法有干法粉碎与湿法粉碎，混合粉碎与单独粉碎，以及低温粉碎和超微粉碎。(1)干法粉碎 干法粉碎是指将药物干燥后，使其含水量降低到5%以下再进行粉碎的方法。为提高粉碎效率，除特殊中药外，一般药物均采用干法粉碎。,三.常用的粉碎方法,76,(2).湿法粉碎,湿法粉碎是指在药物中加入适量水或其他液体进行研磨粉碎的方法。湿法粉碎时，由于液体的存在，可减少药物分子间的引力，有利于粉碎，也可避免药物的粉尘飞扬。湿法粉碎应选用药物遇湿不膨胀，两者不发生作用，并不妨碍药效的液体。湿法粉碎可分为加液研磨法和水飞法，中药中樟脑、冰片、薄荷脑等常采用加液研磨法粉碎，朱砂、炉甘石、珍珠、滑石粉等常采用水飞法粉碎。,77,（3）混合粉碎,混合粉碎是指将处方中药物经适当处理后，全部或部分药物掺合在一起共同粉碎的方法。中药复方制剂中的多数药材均采用混合粉碎的方法，既可以避免某些药物单独粉碎的困难，又可得到较好的混合效果。含有粘液质、糖分和树脂等粘性药料的“串料”处理，含有大量油脂性药料的“串油”处理，含皮、肉、筋、骨等动物药的“蒸罐”处理均属于混合粉碎。,78,（4）单独粉碎,单独粉碎是指将一味药物单独进行粉碎的方法。本法适用于贵重药、毒剧药、刺激性药、强氧化性或还原性药、树脂树胶类药、或其他原因不便于混合粉碎药物的粉碎。,79,（5）低温粉碎,低温粉碎是指在低温条件下粉碎药物的方法。低温时一般物料的脆性增加，易于粉碎，常应用于树脂树胶类药物、含糖分、粘液质较多的药物以及中药干浸膏的粉碎。同时低温条件下，有利于挥发性成分的保留，也常用于含挥发性成分的药物的粉碎。,80,（6）超微粉碎,超微粉碎是指采用流能磨、微粉粉碎机等将药物粉碎成微米级、亚微米级以及纳米级粉体的方法。,81,四.常用粉碎机械,常用粉碎机械有柴田粉碎机、万能磨粉机、球磨机、流能磨等，只有根据药材的性质和粉碎度要求，合理选择粉碎机械，才能提高粉碎的效率，提高粉碎的质量。,82,（1）柴田粉碎机也称万能粉碎机，该机的粉碎能力大，细粉率高，对于含粘软、油润、纤维性及坚硬等性状的各类药料有较大的适应能力。其机械构造比较简单，易于操作，目前在中药厂普遍应用，但油性过多的药料不适应。,83,（2）万能磨粉机是一种应用较广泛的粉碎机，其粉碎作用是由撞击伴以撕裂、研磨等作用构成。该机适宜粉碎多种干燥药物，如结晶性药物、纤维性药物、非组织性的块状脆性药物，以及干浸膏颗粒等。由于机械高速转动过程中会发热，故不宜用于含有大量挥发性成分或具有粘性的药物。,84,（3）球磨机的粉碎作用由碰撞作用和研磨作用构成，既可用于干法粉碎，也可用于湿法粉碎。球磨机适用于粉碎结晶性药物、易熔化的树脂、树胶、非纤维性的脆性药物、毒性药物、细料药物、挥发性药物以及有刺激性药物等，亦可在无菌条件下，进行无菌药物的粉碎与混合。,85,影响球磨机粉碎效果的因数有转速、球罐中圆球的大小、重量、数量等。为保证粉碎效果，球磨机的转速一般应调整为临界转速的75%；圆球须有足够的重量与硬度，圆球的直径一般不小于65mm，应大于被粉碎物料的49倍；球罐中添装圆球的体积应占球罐全容积的3035%；球罐中添装被粉碎药料一般不应超过总容量的1/2。,86,（4）流能磨一般是利用高速弹性流体使药物的颗粒之间及颗粒与室壁之间碰撞而产生粉碎作用。该机粉碎过程中，由于气流在粉碎室中膨胀时的冷却效应，被粉碎物料的温度不升高，故适用于抗生素、酶、低熔点或其他对热敏感的药物的粉碎，也适用于脆性及坚硬的矿物药料的粉碎。采用本机粉碎可得5m以下均匀的微粉，操作时应注意加料速度的均匀一致，同时被粉碎物料应经预粉碎处理。,87,除上述粉碎机械以外，常用的粉碎机械还有小型截切式磨粉机、锤式击粉碎机等。,88,五.粉碎的注意事项,(1)粉碎机械的使用与保养(4点)(2)粉碎操作(5点),89,六.筛析的含义与目的,过筛 过筛是指通过网孔性工具使粗粉和细粉分离的操作。离析离析是指固体粉末借空气或液体的流动或旋转的作用力，使粗粉（重）与细粉（轻）分离的操作。颗粒粉末分等 颗粒粉末混合,90,七.药筛的种类及药筛和药粉的分等,(1)药筛的种类 药筛按制作的方法可分为冲眼筛（模压筛）和编织筛，冲眼筛常用于高速旋转粉碎机械的筛板及药丸的分档筛选。药筛按制作的材料可分为金属筛和非金属筛，金属筛有铜丝筛、铁丝筛、不锈钢丝筛等，非金属筛有尼龙丝筛、竹丝筛、绢丝筛等。,91,（2）药筛的分等,药筛的分等，制药工业习惯上常以目数即以每英寸（2.54cm）长度有多少孔称为多少目来表示药筛的规格,中国药典选用国家标准系列，规定了9种筛号为药筛的不同规格，具体规定见表。,92,中国药典筛号、工业筛目、筛孔内径对照表,筛号 筛目 筛孔内径（m）一号筛 10 200070 二号筛 24 85029 三号筛 50 35513 四号筛 65 2509.9 五号筛 80 1807.6 六号筛 100 1506.6 七号筛 120 1255.8 八号筛 150 904.6 九号筛 200 754.1,93,（3）药粉的分等,药粉的分等，制药工业习惯上也常以目数表示粗细，中国药典将药粉规定为6种规格。（1）最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末。（2）粗粉 指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。（3）中粉 指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末。,94,（4）细粉 指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末。（5）最细粉 指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末。（6）极细粉 指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。,95,八.常用的过筛和离析机械,(1)过筛机械 常用的有振动筛粉机，也称筛箱，是利用偏心轮对连杆所产生的往复振动而筛选粉末的装置。该机适用于无粘性的植物药、化学药物、毒性药物、刺激性药物及易分化或易潮解药物粉末的过筛。,96,(2)离析器械,常用的离析器械有两种，即旋风分离器与袋滤器。旋风分离器是利用离心力分离气体中细粉的设备，含细粉气体以很大的速度沿机器入口管的切线方向进入旋风分离器的壳体内，沿着器壁成螺旋形运动，由于带细粉的空气在器内作向下旋转运动，其中细粉受离心力的作用被抛向外围，与器壁撞击后，失去动能而沉降下来，由出粉口落入收集袋里，分离后的气体从中心的出口管排出，达到粉末分离的目的。,97,袋滤器在中药制药企业中应用较广泛，它是进一步分离气体与细粉的装置，袋滤器的优点是截留气流中微粉的效率很高，一般可达94%97%，并能截留直径小于1m的细粉。为了提高粉末分离的效果，一般制药企业将旋风分离器与袋滤器串联组合起来应用。,98,九.过筛原则,加强振动 筛目适宜 粉末干燥 适宜厚度,99,十.粉体学的基础知识,微体是指固体细微粒子的集合体，通常粒子直径在100m以下的粉体称为微粉。微粉的基本性质包括粒径、形态、比表面积、密度、孔隙率、流动性、吸湿性，这些性质属于粉体学（微粉学）知识的范畴。主要熟悉堆密度、孔隙率、休止角等概念。,100,堆密度是指单位容积微粉的质量，堆密度所用的容积是包括微粒本身、微粒内部孔隙及微粒间的空隙在内的总容积。很多固体微粉有轻质与重质之分，如氧化镁、碳酸镁等，主要与堆密度有关，是由于堆容积不同而产生的差异。堆密度小，堆容积大的属于轻质，而堆密度大，堆容积小的属于重质。,101,与堆密度相关的微粉密度的表示方法还有真密度与粒密度。真密度所用的容积是除去微粒内部孔隙及微粒间的空隙后微粒本身所占有的容积。粒密度所用的容积是除去微粒间的空隙后微粒内部孔隙和微粒本身容积之和。,102,孔隙率是指微粉内部孔隙与微粉间空隙所占容积与微粒总容积之比。微粉的孔隙率与微粉形态、微粉大小、微粉表面的摩擦系数、温度及压力等多种因素有关，孔隙率大表示该固体微粉物质疏松多孔，轻质，堆密度小。,103,休止角是表示微分流动性的常用方法之一。测定休止角时，可将微粉经一漏斗流下并成一圆锥体，设锥体高为H，锥体底部半径为R，tg=H/R，则角为休止角，即圆锥侧边与台平面所成的夹角，一般认为微粒的休止角小于30其流动性良好，休止角大的微粒流动性差。固体微粒的流动性也可用滑角或流速等方法表示。,104,十一.微粉化技术在药剂中的应用,通过应用适宜的粉碎机械如流能磨、胶体磨、球磨机及超微粉碎机等可实现药物的微粉化，也可采用适宜的制剂技术如控制结晶法、溶剂转换法、固体分散法等使药物达到微粉化的要求。,105,微粉化的药物，增大了表面积，可加快药物的释放与溶出，服用后能提高药物的吸收速度和吸收量，从而达到增强疗效的目的。同时，微粉化药物的物理性状也会对固体剂型与液体剂型的制备工艺、稳定性产生显著的影响。,106,十二.混 合,混合是指多种固体粉末相互交叉并达到均匀分散状态的操作过程。为保证混合均匀，应根据混合药物的性质、数量及其使用的设备，采用适当的措施。两种物理状态和粉末粗细相似而且数量相当的药物容易混合均匀。,107,混合原则：1.药物数量相差悬殊，应采用等量递增法；2.药物堆密度相差悬殊，应采用先轻后重；3.药物色泽相差悬殊，应采用先深后浅。混合方法：研磨混合、搅拌混合、过筛混合。,108,第四章.浸提、分离、浓缩与干燥,一.浸提过程 浸出的过程，是中药制药过程中重要的单元操作。中药材根据其来源主要可分为植物药、动物药、矿物药三大类。矿物类药材无细胞结构，所含成分可直接溶解或分散悬浮于溶剂中，而植物类药材和动物类药材多具有细胞结构，大部分生物活性成分存在于细胞之中，浸提溶剂必须进入细胞组织，溶解相关成分后才能达到浸提的目的。植物性与动物性药材的浸提过程一般包括下列几个互相密切关联的阶段。,109,（1）浸润与渗透阶段,浸提溶剂能否使药材表面湿润并进入细胞组织，这是浸提的前提，与溶剂和药材的特性有关。药材与溶剂之间的附着力大于溶剂分子间的内聚力，药材容易被润湿，反之溶剂的内聚力大于药材与溶剂之间的附着力，药材则不易被润湿。,110,大多数药材组织中均含有极性基因的物质，因而与常用的浸提溶剂（如水、醇等极性溶剂）之间有较好的亲和性，容易被润湿。对于某些浸提溶剂难以浸润与渗透的药材，可通过药材的脱脂或干燥处理，也可采用在溶剂中加适量表面活性剂或加压的方式，以提高药材润湿与溶剂渗透的效率。,111,（2）解吸与溶解阶段,溶剂渗透进入细胞后，相关成分能否被溶解，取决于该成分的结构与溶剂的性质，并遵循“相似者相溶”的规律。一般药材中的有些成分相互之间或与细胞壁之间，存在一定的亲和性而有相互吸附的作用。当溶剂渗入药材时，溶剂必须首先克服这种吸附作用，才能使可溶性的低分子成分逐渐溶解和高分子物质逐渐胶溶。由于相关成分的溶解和胶溶，浸出液的浓度逐渐增大，渗透压提高，溶剂继续向细胞内渗入，部分细胞壁因膨胀而破裂，这为已溶解的成分向外扩散创造了有利条件。,112,解吸与溶解是两个紧密相连的阶段，其快慢主要取决于溶剂的选择，在浸提溶剂中添加适量的辅助剂（如酸、碱、甘油及表面活性剂）或采用加热等方法，可增加某些成分的溶解度，有助于有效成分的解吸与溶解。,113,（3）浸出成分扩散阶段,当溶剂在细胞中溶解大量可溶性物质后，细胞内溶液浓度显著增高，使细胞内外两侧出现浓度差和渗透压差。此时，细胞外侧的纯溶剂或稀溶液向细胞内渗透，细胞内高浓度的液体则不断地向周围低浓度方向扩散，至细胞内外两侧溶液浓度相等，渗透压平衡时，扩散过程即终止。由此可见，浓度差是渗透或扩散的推动力。,114,浸出成分的扩散速率一般借用Ficks第一扩散公式来说明。有公式可知，浸出成分的扩散速率与扩散面、浓度梯度和温度成正比，与扩散成分的分子半径和液体黏度成反比。在实际操作过程中，使系统保持最大的浓度差，是提高浸出成分扩散速率的关键，也是设计中药浸提工艺方法首先应当考虑的问题。例如采用动态浸提或经常更换溶剂的方式，使浸提过程始终保持较大的浓度梯度，将有利于相关成分的浸出。,115,中药浸提过程是由浸润、渗透、解吸、溶解、扩散等几个相互联系的阶段所组成，中药浸提过程中的各个阶段并非截然分开，而是交错综合进行。,116,二.影响浸提的因素,影响浸提过程的因素较多，它涉及到浸提过程的各个阶段。影响浸提过程的因素主要包括药材的粒度、药材所含成分、浸提温度、浸提时间、浸提溶剂的性质（如极性、PH值）、浓度梯度、溶剂用量、浸提压力等。为提高浸提效率，应根据具体情况，综合考虑影响浸提过程的各种因素，优化工艺方法与条件。,117,近年来，广泛研究并不断推广应用的新技术，如超临界流体萃取技术、超声波提取技术、微波提取技术、流化浸提技术、脉冲浸提技术等，均有助于保证浸提质量和提高浸提效率。,118,三.常用的浸提溶剂,用于药材浸出的液体称浸提溶剂。优良的浸提溶剂应具有对浸提的成分选择性强，不与药材中成分发生化学反应，不影响有效成分的药效与稳定性，安全无毒，价廉易得等特点。目前，中药生产中常用的浸提溶剂是水和乙醇。,119,(1)水,极性溶剂，经济易得，溶解范围广，药材中所含成分大多能被水浸出。其缺点是对浸出成分的选择性差，在浸出有效成分的同时，也会浸出大量无效成分，给提取液的进一步分离纯化及制剂的制备带来困难。而且以水为溶剂的提取液易于霉变，不易贮存，有时也能引起某些有效成分的水解或产生化学变化。,120,(2)乙醇,半极性溶剂，其溶解性能介于极性与非极性之间，可以溶解水溶性的某些成分，又能溶解非极性溶剂所溶解的一些成分。乙醇与水能以任意比例混溶，利用调节乙醇的浓度，可以有选择性地浸提药材有效成分，一般乙醇浓度在90%以上时，适于浸提挥发油、有机酸、树脂、叶绿素等；乙醇浓度在50%70%时，适于浸提生物碱、苷类等；乙醇浓度在50%以下时，适于浸提一些极性较大的黄酮类、生物