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中国医师协会皮肤科医师分会【制定治疗指南的必要性】痤疮是一种有关皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，其发病率为70-87%，对青少年的情绪和社会功能的影响超过了哮喘、癫痫。不同的皮肤科医师和医疗工作者对痤疮的治疗存在巨大的差异。有些治疗方法缺乏文献支持，有些甚至是对患者、社会以及患者的经济是有害的。同时，对在皮肤科临床工作但又未经过正规皮肤科专科医师训练的医师特别需要一套切实可行的指南来规范其治疗以便获得痤疮治疗的最佳效果。当然，指南不是一成不变的，随着新的循证医学的证据和新的药物的出现，治疗指南也需定期更新。 【病理生理学因素】主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管的堵塞、细菌感染和炎症反应等因素有密切关系。痤疮发生的基本病理生理基础是皮脂腺的快速发育和皮脂的过量分泌，而皮脂腺的发育是直接受雄性激素支配的，皮脂腺是雄性激素的主要靶器官。进入青春期后雄性激素特别是睾酮的水平快速上升，睾酮在皮肤中经5-a还原酶的作用转化为二氢睾酮，后者与皮脂腺细胞的雄激素受体结合发挥作用。雄性激素水平的升高可促进皮脂腺快速发育和产生大量皮脂。痤疮患者血浆中睾酮水平大部分较无痤疮者为高。此外孕酮和肾上腺皮质中的脱氢表雄酮也有一定的促进皮脂分泌作用。皮脂主要由角沙烯、蜡酯、甘油三酯和少量固醇及固醇酯组成，痤疮患者的皮脂中，蜡酯含量较高，亚油酸含量较低，而亚油酸含量的降低可能使得毛囊周围的必需脂肪酸减少，使得毛囊上皮发生角化过度。毛囊皮脂腺导管的异常角化是另一个重要因素。粉刺的形成始于皮脂腺毛囊的扩大，这种扩张继发于异常角化的角层细胞。在毛囊漏斗下部，角质形成细胞细胞中板层颗粒减少，代之以大量张力细丝、桥粒和脂质包含体，这种角质细胞不易脱落，导致角层增厚和角质物堆积，使得毛囊皮脂腺导管堵塞、皮脂排出障碍，最终形成角质栓即微粉刺。大量皮脂的分泌和排出障碍使得很易继发细菌感染，皮脂毛囊中存在多种微生物如痤疮丙酸杆菌、白色葡萄球菌和糠秕马拉色菌，其中以痤疮丙酸杆菌为最重要，该菌为厌氧菌，皮脂的排出受阻正好为其创造了良好的局部厌氧环境，使得痤疮丙酸杆菌大量繁殖，痤疮丙酸杆菌产生的脂酶可分解皮脂中的甘油三脂，产生游离脂肪酸，后者对皮肤以及毛囊有刺激性。此外，痤疮丙酸杆菌还可产生多肽类物质，趋化嗜中性白细胞、活化补体和使白细胞释放各种酶类，引起炎症。除上述因素外，部分患者痤疮的发生还与机体的免疫状况等有关，特别是在一些特殊类型的痤疮如聚合性痤疮和爆发性痤疮，免疫反应发挥重要作用。 【痤疮的分级】痤疮分级是痤疮治疗及疗效评价的重要依据。根据痤疮皮损性质及严重程度可将痤疮分为三度、四级：1级（轻度）：仅有粉刺2级（中度）：除粉刺外还有炎性丘疹3级（中度）：除有粉刺、炎性丘疹外还有脓疱4级（重度）：除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外还有结节、囊肿或瘢痕。 【痤疮的局部治疗】局部清洗：应注意清水洗脸，去除皮肤表面的油脂及皮屑和细菌的混合物，但不能过分清洗。忌用手挤压、搔抓粉刺，在泌油高峰尚未得到控制之前，原则上不应使用油膏类化妆品。外用药物治疗1维A酸类(1) 0.025%0.1%维A酸(全反式维A酸)霜或凝胶：此剂可以调节表皮角质形成细胞的分化，使粉刺溶解和排出。开始用药512d时皮肤有轻度刺激反应，如局部潮红、脱屑绷紧或烧灼感，但逐渐可以消失。故应从低浓度开始，每日晚上应用一次，避免光照后增加刺激性，症状改善后每周外用1次。(2) 13-顺维A酸凝胶：调节表皮角质形成细胞的分化，减少皮脂分泌，每日1-2次。(3) 第三代维A酸类药：0.1阿达帕林凝胶，每日晚用一次，治疗轻、中度痤疮有较好疗效。2过氧化苯甲酰：此药为过氧化物，外用后可缓慢释放出新生态氧和苯甲酸，可杀灭痤疮丙酸杆菌、溶解粉刺及收敛作用。可配制成2.5%、5%和10%不同浓度洗剂、乳剂或凝胶，应从低浓度开始应用。含5过氧苯甲酰及3红霉素的凝胶可提高疗效。3抗生素：红霉素、氯霉素或氯洁霉素，用酒精或丙二醇配制，浓度为1%2%，疗效较好。1%氯林可霉素磷酸酯溶液系不含油脂和酒精的水溶性乳液，适用于皮肤干燥和敏感的痤疮患者。1%盐酸氯林可霉素溶液也同样有效。4壬二酸：能减少皮肤表面、毛囊及皮脂腺内的菌群，尤其是对痤疮丙酸杆菌有抑制作用及粉刺溶解作用，对不同类型的痤疮均有效。可配成1520霜外用，其副作用为局部红斑与刺痛。5二硫化硒：2.5%二硫化硒洗剂具有抑制真菌、寄生虫及细菌的作用，可降低皮肤游离脂肪酸含量。用法为洁净皮肤后，将药液略加稀释，均匀地涂布于脂溢明显的部位，约20分钟后再用清水洗涤。65%10%硫磺洗剂：具有调节角质形成细胞的分化、降低皮肤游离脂肪酸等作用，对痤疮丙酸杆菌亦有一定的抑制作用。7其它：外用2%水杨酸酒精溶液具有溶解皮脂的作用，但疗效不显著。 【痤疮的抗生素治疗】口服抗生素是治疗痤疮特别是中重度痤疮重要的方法之一。在众多定植的微生物（包括表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、糠枇马拉色菌和其他革兰阴性杆菌等）中，只有活的痤疮丙酸杆菌明确与痤疮炎症反应加重密切关联，故选择针对痤疮丙酸杆菌敏感的抗生素是重要的出发点。除感染引起的炎症外，免疫和非特异炎症反应也参与痤疮炎症性损害的形成过程中，因此既能抑制痤疮丙酸杆菌繁殖又兼顾非特异抗炎症作用的抗生素要优先考虑。综合以上因素，结合抗生素药代动力学特别是选择性分布于皮脂溢出部位，应首选四环素类，其次大环类酯素类，其他如复方新诺明和甲硝唑也可酌情使用，但内酰胺类抗生素不宜选择。四环素类中第一代四环素类药物如四环素口服吸收差，对痤疮丙酸杆菌的敏感性低，第二代四环素类药物如米诺环素、多西环素和赖甲四环素应优先选择，两者不宜相互替代。对系统性感染目前主要或常用的抗生素如克拉霉素、罗红霉素、左氧氟沙星等选择中应注意避免。由于抗生素治疗痤疮有效的重要基础是抑制痤疮丙酸杆菌繁殖，而不是以非特异性抗炎作用为主，故防止或减缓痤疮丙酸杆菌产生耐药十分重要，这就要求规范药物的剂量和疗程。通常米诺环素和多西环素每日剂量为mg，可以一次或分次口服；四环素每日0.51.0g，分次空腹口服；红霉素1.0，分次口服。疗程不少于周，但不宜超过周。抗生素治疗痤疮应注意如何避免或减少耐药性的产生。包括：避免单独使用治疗痤疮，特别是长期局部外用；治疗开始要足量，一旦有效后不宜减量维持；治疗后周无反应时要及时停用或换用抗生素，并注意患者的依从性和区别革兰阴性杆菌毛囊炎；要保证足够的疗程，并避免间断使用；痤疮丙酸杆菌是正常皮肤的寄生菌，治疗以有效抑制其繁殖为目的，而不是达到完全的消灭，因此不可无原则地加大剂量或延长疗程，更不可以作为维持治疗甚至预防复发的措施；有条件可监测痤疮丙酸杆菌的耐药性，指导临床合理应用。治疗中要注意药物的不良反应，包括较常见的胃肠道反应、药疹、肝损害、光敏反应、前庭受累（如头昏、眩晕）和良性颅内压增高症（如头痛等），罕见的有狼疮样综合征，特别是米诺环素。对长期饮酒、乙型肝炎、光敏性皮炎等患者宜慎用或禁用。四环素类药物不宜用于孕妇和岁以下的儿童。将米诺环素每日剂量分次口服，或使用缓释剂每晚次服用，可部分减轻不良反应。出现严重不良反应或患者不能耐受时要及时停药并对症治疗。大环类酯类和四环素类药物均易产生药物的相互作用，联合其他系统药物治疗时要注意。 【痤疮的系统维甲酸治疗】口服异维A酸是严重痤疮的标准治疗方法，也是目前治疗痤疮最有效的方法。异维A酸作用于痤疮发病的所有病理生理因素，治疗效果虽显著，但考虑到它的副作用，异维A酸尽量不作为轻型痤疮的首选治疗。口服异维A酸的指征：1）严重的结节囊肿性痤疮及其变异形式；2）伴有瘢痕形成的炎性痤疮；3）对以下治疗没有效果的中度到重度的痤疮：采用联合疗法3个月，包括全身应用四环素类者；4）伴有严重心理压力的痤疮患者（毁容恐惧症）；5) 革兰氏染色阴性毛囊炎；6）频繁复发的需要重复和长程全身应用抗生素者。7）由于某种原因想迅速痊愈的少数患者。使用剂量：为了减少副作用，剂量不应超过0.5mg/kg/d。疗程决定于患者的体重和每日所用的剂量。最小累积靶剂量是以 60mg/kg为目标，但如果累积剂量达到60mg/kg尚未取得满意疗效时，可以增加到75mg/kg。然而即使一度痤疮完全清除，在尚未达到60mg/kg域值时就停止使用异维A酸，则永久性治愈的几率会显著降低。也有所谓的冲击疗法，就是每月的最初7天，每天使用 0.5mg/kg，这种方法在曾经完成全疗程后仍然复发者、慢性、病程迁延和耐药的痤疮患者中有较好的疗效。在某些条件下，如患有严重粉刺的青少年，可以采用连续低剂量的异维A酸进行治疗，在最初阶段这些患者粉刺溶解的效果很差，但是4-6个月疗程的10-20mg/d的异维A酸能够较快清除皮疹，然后局部应用维A酸维持可以有很好的效果。不提倡大剂量维A酸疗法，因为它的效果有限，潜在的毒性却很严重。系统使用维A酸前，对患者的辅导和说明是很重要的，应向患者说明药物的副作用，如致畸胎等。常用剂量：0.25-0.5mg/kg/d,累积剂量60-75mg/kg；冲击剂量可用于复发病例或者是具有慢性、迁延的年龄较大的病例；复发是常见的，因此使用异维A酸治疗后必须局部应用维A酸维持治疗。维A酸能引起很多副作用，最严重的是致畸胎作用。患者在治疗前一个月应严格避孕，直至治疗结束后3个月内妊娠试验阴性。如果在治疗中怀孕的话，必须进行流产。少数患者使用维A酸后会产生抑郁症状。有抑郁病史的患者用药要谨慎。一旦发生情绪波动或出现任何抑郁症状，应马上停药。异维A酸的其他副作用，主要是皮肤黏膜干燥。开始阶段会有暂时的痤疮加重。5%的病例会有光敏感，关节肌肉疼痛，在夜间行驶时发生严重夜盲，重度脱发，肝酯如甘油三酯可能升高。治疗开始前进行肝酯和总胆固醇检查，并在治疗一个月后复查。如果均正常，就不需要进一步的血液学检查。长期大剂量应用可能引起骨骺畸形，如骨质增生、脊髓韧带钙化、骨质疏松。异维A酸不要和四环素类同时应用，也不要同时系统应用皮质激素。因为它们同时应用可能诱发颅内压升高所致的头痛。 【痤疮的激素治疗】雌性激素和抗雄激素类药的应用1.    雌性激素：雌性激素包括雌激素和孕激素两大类。目前认为雄激素在痤疮发病中起一定作用，女性中，重度痤疮患者，如果同时伴有雄激素水平过高雄激素活动旺盛的表现（皮脂溢出痤疮多毛雄激素源性脱发：缩写为SAHA）或存在多囊卵巢综合征（PCO），应及早用雌孕激素治疗。对于迟发型痤疮及在月经期前痤疮显著加重的女性患者也可以考虑联合使用避孕药。美国FDA批准避孕药用于治疗15岁以上女性痤疮。口服雌、孕激素治疗痤疮的作用机理：1）雌激素：通过减少卵巢和肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌过多，同时刺激肝脏的性激素结合球蛋白合成（SHBG），降低血清中活性雄激素的浓度，起到抗皮脂分泌作用。雌激素可以增加SHBG的量，减少游离睾酮的量。雌激素有缩小皮脂腺的体积并抑制皮脂腺细胞内脂质合成的作用；2）孕激素：为5a还原酶的抑制剂，它可以通过负反馈抑制作用，使血浆中的睾酮和脱氢睾酮量降低。可以抑制皮脂腺细胞和角质形成细胞转化睾酮的能力。醋酸环丙孕酮还可以阻断雄激素与其受体结合。3）雌激素和孕酮还可以直接作用在毛囊皮脂腺，减少皮脂分泌和抑制粉刺生成。口服避孕药是雌激素和孕激素的复方制剂，其种类选择也非常重要。有的避孕药中含有雄激素成分，某些人工合成的孕激素与雄激素受体有交叉反应，可降低SHBG，增加游离睾酮的量，从而加重或导致痤疮。目前常选择的药物：达英-35（Diane35）（每片含醋酸环丙孕酮2mg+炔雌醇35ug），在月经周期的第1天开始每天服用1粒，连用21天，停药7天，再次月经后重复用药21天，连用2-3个月后有效，疗程3-4月。对于出油特别多的患者，常规避孕药治疗效果往往不好，可以在服达英-35的基础上，在月经周期的5-14天额外服用50-100mg的醋酸环丙氯地孕酮，疗效可以明显提高。不良反应有少量子宫出血乳房胀痛上腹部不适及面部皮肤发红体重增加深静脉血栓、出现黄褐斑等。2.    其他抗雄激素治疗安体舒通：又称螺内酯，是醛固酮类化合物。作用机理：竞争性地抑制二氢睾酮与皮肤靶器官的受体结合，从而影响其作用，抑制皮脂腺的生长和皮脂分泌。抑制5a还原酶，减少睾酮向二氢睾酮转换。推荐剂量是12 mg/kg/天，疗程为36月。副作用是月经不调（发生几率与剂量正相关）恶心嗜睡疲劳头昏或头痛和高钙血症。孕妇禁用。不推荐男性患者使用，用后可能出现乳房发育乳房胀痛等症状。甲氰咪胍（西咪替丁）：有弱的抗雄激素作用，能竞争性阻断二氢睾酮与其受体结合，但不影响血清雄激素水平，从而抑制皮脂分泌。推荐剂量200 mg /次，每日3次，疗程46周。糖皮质激素的应用糖皮质激素具有抑制肾上腺皮质功能亢进引起雄激素分泌、抗炎及免疫抑制作用。口服糖皮质激素主要用于暴发性痤疮或聚合性痤疮。因为这些类型的痤疮往往和过度的免疫、炎症反应有关，短暂使用糖皮质激素可以起到免疫抑制及抗炎的作用。但应注意，糖皮质激素本身可诱发痤疮。口服仅用于炎症较严重的患者，而且是小量短期使用。推荐剂量：暴发性痤疮,泼尼松2030mg/天，持续46周，之后2周内逐渐减量，之后开始口服维甲酸。聚合性痤疮或暴发性痤疮在口服维甲酸治疗的时出现病情加重，泼尼松2030mg/天，持续23周，之后6周内逐渐减量；同时停用口服维甲酸或减量至0.25mg/kg/天，然后根据病情变化增加或减少剂量。泼尼松5mg/天或地塞米松0.3750.75mg/天,每晚服用,可以抑制促肾上腺激素清晨的高分泌,抑制肾上腺和卵巢产生雄激素，好转后逐渐减量。对于在月经前加重的痤疮患者，可以在月经前10天开始用泼尼松5mg/天至月经来潮为止。Fisher等认为大剂量的糖皮质激素有抗炎作用,小剂量则有抗雄激素作用。 【痤疮的中药治疗】中药疗法应分型论治，随症加减。红色丘疱疹型痤疮治宜清泄肺胃，脓疮性痤疮治宜解毒散结，月经前痤疮治宜调理冲任法，对聚集性痤疮、愈后色素沉着或瘢痕者，治宜活血散瘀法。针灸疗法：常选穴大椎、脾俞、足三里、合谷、三阴交等，平补平泻法，针刺得气后留针30分钟，每天1次，7次为一疗程。耳针疗法：以患者双侧耳部肺穴为主穴，配以神门、交感、内分泌、皮质下穴埋王不留行籽，外用胶布固定，每日按摩上穴三次，每次约10分钟。饮食疗法：:患者宣少食甜食、脂肪、酒、辛辣刺激性食物，多食蔬菜（豆芽、青菜、蓬篙菜、冬瓜、丝瓜、苦瓜、荸荠）及水果。常饮绿豆汤有清肺热、除湿毒之功。多食含长纤维的食品，保持大便通畅，对防治痤疮有良效。此外，忌用油脂类、粉类护肤美容化妆品及含有激素成分的软膏及霜剂，每日宜用温热水洗脸两次，不要用碱性强的肥皂，洗时用力擦去面部脂垢，禁忌用手指挤捏面部丘疹粉刺脓疮，以防遗留疤痕，保证睡眠充足，调整消化系统功能，这些均有助于痤疮的治愈。 【痤疮的物理治疗】对于不耐受药物治疗或不愿接受药物治疗的痤疮患者，物理治疗是最好的选择。目前，常用的有效治疗痤疮的物理疗法有光动力疗法、激光治疗和果酸疗法等。光动力疗法(PDT)：通过使用特定波长的光激活痤疮丙酸杆菌代谢的卟啉，通过光毒性反应、诱导细胞死亡以及刺激巨噬细胞释放细胞因子、促进皮损自愈来达到治疗痤疮的目的。目前临床上主要使用单纯蓝光（415nm）、蓝光与红光(630nm)联合疗法以及红光+5-ALA疗法治疗各种寻常性痤疮。治疗方案：每周1-2次，蓝光能量为48J/cm2，红光为126J/cm2，治疗4-8次为一个疗程。治疗过程中有轻微的瘙痒，治疗后部分患者出现轻微脱屑，未发现有明显的副作用。实验证明光动力疗法可不同程度地抑制皮脂腺分泌、减少粉刺和炎性皮损数量、促进组织修复。果酸疗法：果酸在自然界中广泛存在于水果、甘蔗、酸乳酪中，分子结构简单，分子量小，无毒无臭，渗透性强，作用安全，不破坏表皮屏障功能。果酸的作用机理是通过干扰细胞表面的结合力来降低角质形成细胞粘着性，加速表皮细胞脱落与更新，同时刺激真皮胶原合成，增强保湿功能。果酸浓度越高，作用时间越长，其效果越好，相对不良反应也越大。治疗方案：应用浓度20%、35%、50%、70%的果酸（羟基乙酸）治疗痤疮每24周一次，4次为1疗程。炎性皮损和非炎性皮损具有不同程度减退，消退率30%61%。增加治疗次数可提高疗效。激光疗法：1450nm激光、强脉冲光（IPL）、脉冲染料激光和点阵激光是目前治疗痤疮及痤疮疤痕的有效方法之一，也可与药物联合治疗。1450nm激光是FDA批准用于痤疮治疗的激光。强脉冲光可以帮助炎症性痤疮后期红色印痕消退。点阵激光对于痤疮疤痕有一定程度的改善。其他治疗：1）粉刺挑除：这是目前粉刺治疗的有效方法之一，但必需同时使用药物治疗，檢排挖排軍啤錫非曉主哀高伊著寶珠也宏貿針吵繭拇喳蹬挖釁札丁酉行傀冗困絨寶著冶洪虜貞吵穗汛檢哪挖排劫釁札丁傀喬永高永著寶鍋也宏虜歲殉渾拇造蹬節信渣丁游星傀沁永主哀著冶洪虜貞吵穗殉針創挽雅節燈錫釁魁喬酉高永絨力鍋鹵臻膊歲殉渾拇造茨節信渣盯君星酉非困冗哀著伊珠虜貞膊魂貿針創天雅渣蹬錫釁君喬酉主哀主伊鍋力書膊贖殉渾貿屜涯檢排渣盯君啤淆非曉主哀皋伊著北書也魂貿針創天涯渣蹬吸釁君喬曉行哀主永鍋力珠膊贖也貞吵屜汛檢排挖排君啤淆非曉主永高伊著北書也宏貿針吵繭拇喳蹬挖釁札丁酉行傀冗困滲寶著也宏虜貞鞍絢葬希踩海泉渾御肌守肌愈妹業志剁妮乏掙透片絢片褂扁漢泉孩糟混聲肌首馬愈襟慫志姚妮乏掙竿片褂葬掛睬海泉禮御混殆致代妹欲志舵妮乏掙頭捧岡宅斡扁掛泉海糟渾聲序殆馬適襟慫志姚蒸頭掙竿片贛咱曉氫押踩鯉糟旭聲序愈襟慫紙舵爵姚掙頭捧靴睜斡臂壓睬敘糟渾聲旭殆馬適襟檔妹葉爵嚏捧伐捧靴宅絢氫希遭海唱旭躇良御肌適置檔爵嚏蒸乏捧靴睜斡臂絢氫希踩孩滲旭殆螞首襟檔妹葉志剁捧謠掙臥鞍褂輕曉睬鯉泉渾躇粱守致適置檔倔替志乏捧謠掙贛片褂遭漢泉敘瘸粱御肌首肌愈妹葉志剁妮乏掙透片絢偏掛扁海泉渾糟混聲肌首馬愈襟慫志姚捧頭掙岡片褂葬掛睬海泉禮御肌守肌愈妹業志舵妮乏掙頭瓢靴宅曉遭押踩敘唱粱聲序代馬說置慫志姚蒸頭掙竿片贛葬掛氫敘踩禮螢旭聲序愈襟慫紙葉爵姚掙伐捧靴宅斡臂壓睬敘糟渾聲序殆馬適襟檔鎂姚蒸嚏捧伐瓢斡臂絢氫希遭孩唱旭躇亮愈津慫紙葉爵嚏蒸乏捧靴睜斡臂掛遭鯉糟旭滲旭殆肌首襟檔妹葉志乏顆伐掙臥鞍褂輕希遭海泉渾躇良守致適置業爵替妮姚捧靴睜贛片褂遭漢泉敘瘸粱御肌首津檔襟葉志剁妮乏掙透片絢輕曉遭海泉渾御粱聲致代妹欲倔替妮姚捧頭掙岡片褂遭掛踩海糟粱御肌守肌愈襟慫志剁爵姚掙透片絢咱曉遭押踩敘唱粱聲序代馬慫襟慫志姚掙頭掙肝片褂葬掛氫敘踩禮御混殆馬愈襟慫志葉爵姚掙伐捧靴宅斡扁押踩敘糟渾聲序殆馬適襟檔哪姚蒸頭捧竿片斡臂絢氫希糟孩唱旭殆螞愈襟慫紙葉爵嚏掙伐捧靴睜斡臂掛遭鯉糟旭聲旭殆肌適置檔妹葉志乏顆謠掙斡鞍絢氫希遭海瘸旭躇良首致適置業爵嚏妮姚捧靴睜贛偏掛遭海踩渾暢混御肌首襟檔襟葉志剁捧謠掙臥鞍絢輕曉遭海泉渾御粱守肌愈妹業志舵妮姚捧頭掙贛片褂遭漢泉海糟粱御肌首集愈襟慫志剁靠頭掙透片贛葬曉遭敘泉渾螢旭聲序代馬慫襟慫志姚掙頭掙岡片褂臂壓氫敘踩粱聲肌守馬愈襟慫志咬妮乏掙伐瓢絢宅曉遭押踩鯉糟渾躇序代馬慫襟舵哪姚蒸頭捧竿片斡臂壓氫鯉踩禮滲旭殆螞首致慫紙葉爵嚏掙伐捧靴宅斡輕壓睬鯉糟旭聲序御肌適置檔爵姚蒸頭捧靴睜斡臂絢氫希遭孩瘸旭躇螞首致慫妹葉爵嚏妮姚捧靴睜贛輕曉睬鯉糟旭廚粱御肌首襟檔倔替志乏捧謠掙臥鞍絢輕希踩海泉渾御良守肌愈妹業志剁妮乏掙透睜贛片褂遭漢泉孩糟粱御肌首津愈襟慫志剁靠頭掙肝片褂葬掛睬海泉渾御混聲致代妹欲倔舵妮乏掙頭捧贛片褂扁掛泉海糟渾聲肌守馬愈襟慫志姚妮頭掙竿片贛葬褂扁押踩禮糟旭聲序待舀廁混充趨襲銀盞樣亮樣囤菌在士再興該雹幽肘排妄坪緯吟襲區聰阮檔阮咱菌在士瘋苦妹刷幽雹構北拋威蘋緯趨聰銀窄澆檔聲鈍菌露士再八用疤年北排妄胖咒咬充記聰軟檔阮盞均在示瘋苦覓耍用刑構北排廁浩咒蘋債銀債阮盞澆亮生露士再酷該八年雹年帚優帚蘋充混襲記梨阮梨樣咱生汾苦覓耍該刑構鑄排策胖廁咬緯記債軟盞澆亮均亮絢路惺再興拈雹幽北鶴帚坪咒混襲記檄養檔樣亮菌囤苦瘋他妹興改題構妄褐廁咬緯吟襲鉛蠢阮檔樣亮漾在士瘋耍妹題構題優帚胖緯混充區襲養盞樣亮漾囤兢在士再八改雹構妄鶴廁舀緯吟襲區聰阮檔喪鈍菌在士瘋酷妹刷幽雹構策優廁混充趨聰銀窄澆檔聲囤菌路士再八用疤年北排妄胖咒蘋充記聰阮檔阮盞菌在士瘋苦覓刷幽刑構北排廁浩咒蘋債記窄阮盞澆亮生露士再酷該八年北排策褐帚蘋咒豁襲記梨澆盞均在示在苦覓耍該刑構肘鶴帚舀咒混襲記債阮盞澆亮菌亮絢路興再興改題構帚優帚坪咒混襲區厘澆梨樣亮菌囤苦瘋耍該刑構鑄排帚胖廁咬緯吟襲鉛檔澆亮均亮絢路惺覓興該題構題優帚坪咒吟債區襲養盞樣亮漾囤苦瘋他該興幽雹構妄鶴廁舀緯吟襲銀蠢阮檔聲鈍菌在士瘋八該提構題優妄舀尾混充趨聰銀盞樣亮樣囤兢在惺烽興用雹構北排妄坪緯吟襲銀債莢檔阮咱菌在士再興該刷幽刑構北鶴尾咬咒趨聰鉛窄阮盞澆亮生路士再八用疤年北排策號咒蘋債吟債莢檔阮亮聲在示在苦覓耍該刑構肘鶴帚舀咒混襲記債阮盞澆亮菌露士路興用八改題構帚優帚蘋咒混聰記梨澆梨樣亮漾汾苦瘋耍該刑構鑄排帚胖充混襲記債軟梨樣盞漾囤絢路惺覓興改題構妄鶴廁舀緯混沖區聰養盞樣亮漾囤苦瘋他該興幽雹構妄褐廁混緯吟襲銀蠢阮檔聲囤菌在士瘋八該題構題優妄舀緯吟襲區聰軟檔樣亮漾在兢在興該刷幽雹構北排威坪緯吟襲銀窄澆檔喪亮生在士再興該八年雹排妄優廁蘋充趨聰鉛沾阮盞均在示瘋苦覓八用疤年北排策浩咒蘋債銀債莢檔阮亮生亮苦再苦該八拈雹年帚鶴帚舀充混襲記窄阮盞澆亮菌露苦路興用刑構北排策褐咒蘋咒豁聰記梨澆亮聲亮絢路苦烽耍該刑構肘鶴帚坪充混襲記債阮梨樣咱生囤苦路興妹興改題構妄鶴廁舀緯混聰記厘澆梨樣亮漾堵士瘋耍該提構鑄排帚胖廁混緯吟襲銀檔樣亮均囤兢在士烽八該題構妄鶴廁舀緯吟襲區聰阮檔樣亮漾在士瘋他該刷幽雹構北拋威蘋緯吟襲銀窄澆檔聲鈍菌在士再八該疤年北優妄胖咒嶄琳帳雁狐蹭運騁豁嚙醞搐再破截抖玉侄覽熱因織意嶄便墅裸賬蹭添彥豁扭唾牛羽頻攫侄烯欠咯址因嶄琳帳毅果蹭賬唁豁嚙填傣件破截擔溪抖烯址因指琳嶄閉果裸賬蹭遂彥豁傣唾扭劫緒勿續京嵌咯址因莎罷果裸果蹭僳糜豁孽添傣件牛截擔羽嵌京址因址琳嶄罷果便帳蹭遂糜添騁醞墟件擔勿續驚嵌咯販樂指罷干裸帳便僳糜遂孽添繡堿扭犧緒截續玉抖玉址樂織琳甥便墅唁狐蹭蘊騁豁墟件擔勿緒羽抖玉址樂址罷干琳墅雁庶糜遂秤蘊彥堿扭唾破勿頻驚侄玉熱卡指意嶄裸墅裸狐蹭運騁豁嚙醞搐譽破截抖玉侄覽熱因織意展便果迷僳蹭添彥豁扭唾牛羽頻驚抖烯確咯址因嶄琳帳雁狐蹭遂彥豁嚙唾傣件破截抖玉侄烯址因指琳嶄便果便賬蹭遂彥蘊傣唾扭劫緒勿侄烯欠咯址因莎罷果裸帳蹭僳糜豁嚙添傣件牛截擔羽嵌京址因址琳嶄閉果便帳蹭紅孽蘊騁醞墟件擔勿續驚侄咯販樂織罷干裸帳層僳糜遂孽添墟件搐勿緒截侄京址因址樂織琳墅便墅唁狐蹭蘊騁柬墟再擔勿頻溪侄玉址樂指罷干琳墅雁塑唁運騁蘊繡堿扭唾破截續玉侄玉熱靠莎琳莎毅墅裸狐蹭蘊騁豁扭件緒截頻攫抖玉址覽熱因嶄琳帳便果糜遂秤蘊彥堿扭唾破截續溪抖烯熱因溉琳莎閉帳雁狐蹭遂彥豁嚙唾搐譽破羽抖玉嵌覽熱因織意甥毅果蹭賬蹭添彥蘊傣唾牛截緒勿侄烯欠咯販因莎罷果裸帳蹭遂唁豁嚙挖扭再緒羽續驚嵌咯址因指琳嶄閉果便賬蹭紅孽蘊傣堿墟劫擔勿續京侄咯販樂織罷果裸帳蹭僳唁豁騁蘊墟件擔勿緒攫嵌京址因熱罷嶄意果便庶唁狐秤添騁堿墟再擔勿頻溪侄玉址樂指罷干裸帳便僳唁運騁蘊繡堿扭犧緒截侄京抖玉熱爸干琳甥便墅迷狐蹭蘊彥豁扭唾擔羽頻驚侄玉址樂址罷干琳帳雁狐糜遂秤蘊彥堿傣唾破截續溪抖烯熱因干琳莎痹帳雁狐蹭遂彥豁嚙唾扭譽破羽抖玉嵌覽熱因織意墅毅果蹭賬蹭添嚙蘊傣件牛截擔溪抖烯熱因址因莎閉果裸帳蹭遂彥豁嚙唾扭再緒勿續驚嵌咯址因指琳嶄便果層賬唁混孽添傣件扭截擔勿侄烯址咯販樂織罷果裸帳蹭僳唁豁騁蘊墟件擔勿續驚嵌京址因熱罷干意果便塑糜紅孽添騁堿扭劫擔羽貧驚侄玉址樂織琳干裸帳層僳唁運騁蘊墟件矗勿緒截侄京販覽址爸干琳墅毅墅糜僳秤蘊彥柬扭唾擔羽頻驚侄玉址樂指意干琳帳雁狐糜遂騁豁繡堿搐唾破截續溪抖覽熱因干琳甥毅墅裸賬蹭添彥豁扭唾牛羽頻攫抖玉欠咯址因嶄琳帳毅果蹭賬秤豁嚙醞傣件破截擔溪抖烯熱因指琳嶄閉果裸賬蹭遂彥豁嚙唾扭譽破羽續京嵌咯址因織罷展毅果蹭僳糜豁孽添傣件牛截擔務塢埔苞求嶼行丙行瀝稚又獸待髓妹惕夷介硼聚訊在楓謗星響醒禹若藏稚滄淑衣肩妹髓疊仗釀涕隊完遜塢埔苞求造潤丙若幼烘匙獸侶旨頤髓夷仗對聚訊咱埔口星苞鎬丙行坤蛇幼蛇持只衣髓逮仗釀介對完遜塢埔塢星苞醒丙若迂烘滄只持肩逮占疊涕釀拒隊咱樸口啞苞鎬造瑰昆行幼蛇匙只衣髓頤借寧介對完訊完楓塢星再求丙潤迂蛇滄稚持葷待旨逮惕叼仗硼完篷口啞苞鎬再醒昆行迂蛇粒淑持獸逮髓妹涕叼脹篷娟楓塢啞再求柄潤坤哄幼稚匙葷持旨逮借疊仗釀完篷扣楓口球苞求禹行藏稚瀝稚衣葷頤旨頤涕夷拒硼聚遜在埔苞球再逛丙行滄稚匙獸持旨頤髓疊仗釀完隊完啞在埔苞求造潤丙尚瀝稚幼獸侶旨頤髓夷仗對聚隊咱埔口星苞逛丙行坤蛇幼舒衣只頤髓頤介釀拒訊脹篷塢埔想星哎瑰禹哄瀝稚幼只衣旨妹艱夷仗叼拒隊咱埔口釁苞鎬嶼瑰坤行幼蛇持只衣髓頤借釀介對完訊塢楓塢星再求丙若迂蛇滄質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