抗微生物药物的合理使用.doc

抗微生物药物的合理使用一、 抗菌药物（一） 为什么要合理应用抗菌药物抗菌药物是临床上用于治疗感染性疾病不可缺少的药物，也是应用最广泛的一类药物。1. 抗菌药物在临床上治疗感染性疾病发挥了非常重要的作用。目前抗菌药物的发展速度、品种、产量及销售量均处于所有药品中的第一位。近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250260亿美元，各大制药企业投资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断出现。在中国医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额为200多亿元人民币，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家生产各类抗生素，竞争十分激烈。        我国抗生素产品种类齐全，在抗生素抗菌素领域，我国具有一定的比较优势的是青霉素、四环素、氯霉素、土霉素、链霉素、螺旋霉素以及磺胺类产品，其中青霉素规模最大，我国青霉素年产量超过22万吨，约占全球市场的70。我国青霉素产品基本上集中于华药、哈药、石药和鲁抗四家，四家产品占国内青霉素总产量的75。四环素、氯霉素、土窃案、链霉素等产品，由于欧洲主要生产商已经停止生产，因此国际上主要产设集中在我国，但由于这些产品在西方发达国家基本上不应用于人群，而且由于毒副作用在畜牧市场也受到限制，所以市场需求并不大。     我国抗生素行业呈寡头垄断竞争格局，原料药的生产销售在全球占较大比重，主要竞争对手是印度，但在高端产品上落后于发达国家。抗生素行业在全球已是一个成熟行业，近年来世界抗生素市场的年均增长率约为。但不同的品种在成长周期中所处的位置差别较大，如青霉素类、四环素类大多已处于衰退期，而头孢类、大环内脂类和喹诺酮类总体上仍处于成长期。 发展速度、品种 1907年发现磺胺药物，1929年发现青霉素G 生物来源天然的抗生素衍生物9000种 人工化学半合成的抗菌药衍生物10万多种 每年以200-300种速度递增 世界抗生素的年平均增长率约为8% 临床实际应用的抗菌药只有200多种年产量 70年代年产量1.2万吨，80年代年产量2.5万吨 90年代年产量45万吨，2000年产量7万吨 年销售量 1982年世界药品销售800亿美元，其中抗菌药为110亿美元，占12.5%。 2000年世界药品销售2700亿美元，其中抗菌药为405亿美元，占15%。2.由于抗菌药物的广泛应用，临床上不合理应用和滥用现象也十分严重，目前在临床上抗生素治疗性用药的滥用比例占40%，预防性的滥用药的比例占50% 以上。抗菌药物不合理应用的情况有： (1)病毒感染；感冒速效伴侣新城疫流感的克星 主要成分 盐酸环丙沙星2g、利巴韦林10g、金刚乙胺3g、党参多糖、安乃近等 (2)病因或发热原因不明；如单纯病毒感染或无菌性炎症 (3)局部应用；局部应用抗生素是相对于全身用药而言，它不通过口服、肌肉注射或静脉注射等途径投药，也不需通过血液循环系统进行吸收、代谢及重分布，而是将抗生素直接用于需要部位而起作用。局部应用抗生素的投药途径有很多，如鞘内注射、胸腔内注射和腹腔内注射等。长期以来，关于局部应用抗生素这一投药方法一直存在较多争议。一些学者认为，局部应用抗生素易发生过敏反应并导致细菌耐药，故应尽可能避免在皮肤、皮下和粘膜等局部应用； (4)抗菌药物剂量过大或过小以及疗程过短或过长； (5)常规使用广谱抗菌药物和新上市的药物。（6）抗生素的不合理联合应用:不必要的联用,如克林霉素+替硝唑或甲硝唑;头胞呋辛钠+斯坦丁.克林霉素 替硝唑 甲硝唑均对厌氧菌有效,头胞呋辛钠与斯坦丁均为头胞类抗生素,纯属不必要的联合.（7）有拮抗作用的药物联用:临床依据杀菌与抑菌的原理,将抗生素分为速效杀菌剂(如青霉素 头胞类),缓效杀菌剂(如多粘菌素类 氨基糖苷类等),速效抑菌剂(如四环素 大环内脂类 林可霉素类)三类.一类和二类联用能起协同作用,而一类和三类联用一般起拮抗作用.（8）抗生素与活菌制剂合用,前者恰好将后者灭活,而前者由于后者的存在而药效降低.如口服双歧杆菌活菌制剂与诺氟沙星合用,小鼙硷与乳霉生合用.此2类药物合用,明显降低药效.（9）中成药的不合理联合应用:重复用药,临床有许多成分相同的中成药由于厂家不同而商品名不同,如金纳多与银杏叶提取物联用 顺来康与丹参注射液合用；配伍不当,如复方丹参注射液联用川穹嗪,可使川穹嗪吸收缓慢和生物利用度降低.（10）其他药物的不合理应用,如胃肠动力药与其他药物合用,胃肠动力药会影响合并使用的口服药物(尤其是缓释或糖衣制剂)的吸收,从而影响血要浓度.如甲氧氯普胺与法莫替丁,吗叮啉与法莫替丁,钱药均可降低法莫替丁的生物利用度,从而减低药效.（11）给药时间,给药次数不合理如青霉素 克林霉素头胞菌素类每日一次给药.青霉素 头胞菌素在内的B-内酰胺类抗生素，大环内脂类及克林霉素等均属于时间依赖性抗生素，要有足够的剂量和用药次数一般应每小时或小时给药一次许多药物的作用强度与给药时间存在定量关系，时间不同，疗效差异很大，如依那普利等血管紧张素转换酶抑制剂类药物应在睡前小时给药，因人体晚间血管紧张素分泌较高，夜间服用作用强，血压控制好又如肾上腺皮质激素分泌率在上午时最高，所以应采取清晨一次给药法，即可节省药物，又可降低药物的不良反应这些不合理应用和滥用而导致了：细菌对抗菌药物的敏感性下降，疗效差；药源性疾病日趋增多； 耐药菌株增多，耐药性增加； 将最终导致“无药可用”。（二）、抗菌药物合理应用的目的 1.发挥抗菌药物应有的疗效。 2.安全用药，减少和避免药物的不良反应产生，特别是毒性作用的产生。 3.减少抗菌药物耐药株及耐药性的产生。（三）、抗菌药物临床合理应用的基本原则 1.正确的病原学诊断是抗菌药物合理应用的基 础，严格掌握用药的指征。 诊断对于病畜禽和动物医生都非常重要，首先要分清是否为细菌感染，至少要有80%以上的把握认为是细菌感染，才能是抗菌药物的适应症。2.分析致病菌并根据其敏感度选药（对因下药）(1)掌握不同抗菌药物的抗菌谱(2)熟悉细菌对药物产生耐药性变迁情况 青霉素G对耐药金葡菌无效；溶血性链球菌对庆大霉素耐药；大肠杆菌对氨苄西林耐药率巳达60%以上；在我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药性巳达到60%，而国外在5%以下。(3)细菌药敏试验3.熟悉药物的抗菌活性、药动学特点选择用药成功的抗菌药治疗必须了解抗菌药物的抗菌活性及药代药动学特点和规律，从而建立最佳的给药方案。(1)抗菌药物是杀菌药还是抑菌药，药物对繁殖期，静止期的作用。(2)抗菌药物的吸收、分布、排泄等药动学特点。血脑屏障，细胞内外的分布。(3)泌尿系统感染：氨基苷类、头孢菌素类、喹 诺酮类；(4)前列腺炎：喹诺酮类、大环内酯类；(5)肝胆浓度较高的药物：大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素类(头孢哌酮、头孢曲松)。4.正确设定剂量和给药方案药物剂量太小，给药间隔太长，疗程太短，给药途径不当，均可导致治疗的失败。(1)用药量：用药量的原则是要保证血液和组织达到有效杀菌或抑菌浓度而又不引起明显的毒性反应。氨基甙类药、喹诺酮类药具有浓度依赖性，加大剂量可提高抗菌活性。-内酰胺类抗菌药物 不具有浓度依赖性，杀菌作用具有全和无的关系。(2)给药方案 给药途径：对轻度感染口服给药，中、重度感染最好选用静脉给药；提倡选用口服给药途径。病情允许时，抗菌药物应该由静脉给药转换为口服给药。 给药体积：多数抗菌药物应加入100-200ml液体中。 氯霉素、林可霉素、万古霉素+250ml， 红霉素+500ml。 给药次数 应根据药物的血浆t1/2 及抗菌活性而定。-内酰胺类抗菌药物t1/2短于2h以内，杀菌作用呈时间依赖性，给药时间越长，疗效越好，最好6-8h给药一次。氨基甙类、喹诺酮类t1/2长 ，每天给药一次。给药疗程 给药疗程要适当，过早停药易引起感染复发。一般感染：体温恢复正常或症状消失后，再用药1-2天可停药；严重感染：体温恢复正常或症状消失后，再用药3-4天可停药。5.按照患畜禽的生理、病理状态、免疫状态合理用药(1)新生儿用药血浆蛋白结合能力低，血浆药物游离浓度比儿童、成人高，禁用磺胺药物，易引起核黄疸。肝药酶功能不足，氯霉素代谢障碍，引起灰婴综合症。呋喃类易引起溶血应禁用。(2)老年人用药老年人血浆蛋白比年轻人低，血中药物游离多；肾功能减退，药物排泄慢，注意调整剂量和用药间隔。(3)孕妇应禁用四环素、氯霉素、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类药免疫缺陷患者用药免疫缺陷患者易致感染，而且对药物的敏感性低，耐药率高，患者多数为混合性感染，病情发展快。应用抗菌药的原则是：广谱、杀菌、高效、低毒抗菌药，剂量充足，持续给药，联合用药。6.抗菌素菌药的联合应用联合用药的目的：(1)发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；(2)延迟和减少耐药菌的出现；(3)扩大抗菌范围；(4)减少个别药的剂量；(5)减少毒副反应。联合用药的指征： (1)严重感染而致病菌未明确的，先行联合用药治疗。其目的是，扩大抗菌范围，待明确诊断后调整用药。 (2)单一药物不能控制严重混合性感染，如肠穿孔性腹膜炎。(3)单一药物不能控制的心内膜炎或败血症。(4)长期用药有可能产生耐药性者，如抗结核药(5)感染部位抗菌药物不能渗透者，结核性脑膜炎等联合用药可能产生的结果：(1)无关：两药各自发挥其疗效，无协同作用。(1+1=1)(2)相加：指等效剂量时两药合用的效应等于各药齐量的双倍效应。(1+1=2)(3)增强：两药合用时产生的效应等于各单药效应的总和。(1+1=2以上)(4)拮抗：两药合用后引起药物效应降低。（1+1= -1）目前将抗菌药物按作用性质分为四类：第一类：繁殖期杀菌药如-内酰胺类；第二类：静止期杀菌药如氨基甙类、多粘菌素类、喹诺酮类；第三类：快效抑菌药：大环内酯类、四环素类；第四类：慢效抑菌药：磺胺类。第一类和第二类都是杀菌药，合用产生增强作用。第一类和第三类合用产生拮抗作用。第二类和第三类合用可获得增强或协同作用。第三类和第四类合用，由于都是抑菌药可获得相加。第一类和第四类合用可提高疗效，如青霉素+SD治疗脑膜炎。 7.肝、肾功能障碍与抗菌药应用的关系(1)肾功能对药物的影响多数抗菌药物以原形或代谢型从肾排出，肾功能障碍，肾排减少，t1/2延长，应视肾功能情况调整剂量或延长间隔给药时间。如氨基甙类、磺胺类。对肾脏有毒的药物应避免合并用药如两性霉素B、万古霉素、氨基甙类、头孢菌素。抗菌药在肾功能减退时应用A.可使用正常剂量或剂量略减者 氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、多西环素、异烟肼、利福平、甲硝唑、克霉唑、乙胺丁醇 B.可选用，剂量需中等程度减少者 青霉素、阿洛西林、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、氟喹诺酮类、林可霉素、亚胺培南 C.禁用的药物 氨基糖苷类、（去甲）万古霉素、替考拉宁、两性霉素B、氟胞嘧啶、SMZ-TMP。 (2)肝功能对药物的影响有些药物经肝脏代谢，肝功能障碍时易引起药物在体内蓄积，可引起不良反应。药物经肝脏代谢，会加重肝脏负担或损害；有些抗菌药对肝脏有直接损害作用；抗菌药在肝功能减退时应用A.正常量应用：青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、万古霉素、氟喹诺酮类。B.减量慎用：肝代谢肾排泄药如哌拉西林、头孢噻吩、头孢哌酮、头孢曲松、培氟沙星；C.避免使用的药物：主要通过肝代谢的药物四环素类、氯霉素类、红霉素及其酯化物、林可霉素类、利福霉素类 。 8.治疗药物监测（therapeutic drug moni-toring,TDM） TDM：简单理解是指血液浓度测定，指导临床合理用药。具体讲是指测定血液中和其他体液（如脑脊液、唾液、尿液）中药物浓度，根据药动学原理和计算方法制定个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。 需要进行TDM的抗菌药物：(1)药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近，氨基甙类：庆大霉素、阿米卡星、奈替卡星、万古霉素等。(2)新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。(3)肾功能减退易发生毒性反应，如磺胺、甲硝唑、TMP、第一代头孢、氨基甙类。(4)某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达到有效浓度，或药浓过高有可能导致毒性反应者，需要测定药物浓度。如脑膜炎时青霉素在脑脊液中的浓度。9.危重感染的抗菌药物的使用 危重感染的早期往往缺乏病原学依据，不知道是什么细菌感染的，所以应及早开始经验性抗菌药物治疗。选药时，要依据全面覆盖的方针，即所选用的药物应能控制常见G-肠道杆菌、绿脓杆菌和G- 球菌。以下几种经验用要方案：1.哌拉西林+氯唑西林+阿米卡星；2.第三代头孢如头孢他啶+阿米卡星或奈替米星；3.亚安培南，有必要加一种氨基甙类；4.氨曲南+万古霉素。以上方案可酌情加 -内酰酶抑制剂。(四)有抗菌作用的中药的使用仙人掌：抑菌、抗炎、降血糖血脂、抗癌；有文献报道，用仙人掌水提取液和乙醇提取液对污染食品的微生物进行抑制与杀灭作用进行试验，结果表明，仙人掌提取液对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、变形杆菌、黄曲霉等常见食品污染菌具有很强的抑制与杀灭作用。用植物全草提取物进行细菌培养试验，以95%乙醇提取物效率最高，尤以对金黄色葡萄球菌抑制效果最显著，而且对此菌的18个抗青霉素菌系也有高度的抑制作用。金荞麦：清热解毒、排脓祛痰；荞麦中的某些黄酮成分还具有抗菌、消炎、止咳、平喘、祛痰的作用。因此，荞麦还有“消炎粮食”的美称。另外这些成分还具有降低血糖的功效。祖国医学认为，荞麦性味甘平，有健脾益气、开胃宽肠、消食化滞的功效。生姜：解表散寒、温中止呕、化痰止咳；木棉花：抗炎宝肝、抗肿瘤 ；苦瓜：抗菌、降血糖、免疫调节；石榴皮：抗真菌、止泻、抗氧化；二、抗病毒药物的合理应用由病毒引起的疾病在动物传染病占有很大的比例，由其引起的动物死亡率在所有病因中居第2位，仅次于细菌，占36.8%。而且发病率呈上升趋势。抗病毒药物防治病毒病的主要的手段之一，近几年来，发展迅速，是但于病毒独特生物学特性及不同于细菌的生活和繁殖方式，使在病原抑杀和疾病防治上造成困难，给畜牧业生产造成了巨大的损失。1  抗病毒药物作用的机制（1）直接抑制或杀死体内病毒；（2）抑制病毒的生物合成；（3）阻止病毒穿入细胞或抑制病毒释放（4）增强宿主抗病毒能力。2  抗病毒药物2.1  抗病毒细胞因子  病毒感染机体后，导致机体最初的也是最重要的反应是，刺激机体细胞产生各种各样的细胞因子。不同的细胞因子对决定病毒病毒感染的结局和疾病的表现起着重要作用。细胞因子按功能的不同可分为白细胞介素（IL）、干扰素（INF）、集落刺激因子（CSF）、趋化因子（chemokin）、生长因子（GF）、肿瘤坏死因子（TNF）等。其中在兽医临床最广的是干扰素和白细胞介素。2.1.1干扰素  干扰素是一种活性很强的生物制剂，其比活性为10个单位/毫克蛋白质。干扰素有、三类和、型即白细胞干扰素（-INF）、纤维母细胞干扰素（-INF）、免疫细胞干扰素（-INF）。前二者属型、后者属型，型与抗病毒作用有关，型则在免疫调节中起着重要的作用。干扰素并不直接作用于病毒，而是在未感染细胞表面与特殊受体结合，产生20余种细胞蛋白，其中抗病毒蛋白分别对病毒增殖各个阶段产生，另外，干扰素也可作用于免疫系统，增强免疫功能，产生免疫反应的调节作用，两者相互作用有利于病毒感染的减轻或解除。干扰素具有很广的抗病毒谱，可对同种和异种病毒均有用，并且对动物没有或很少的毒性，抗原性也很弱，因此可以反复应用，并且干扰素还有一系列的免疫调节作用和抗肿瘤作用，不仅能够抑制致瘤病毒所致的细胞转化。在兽医临床上，用于仔猪腹泻、仔猪传染性胃肠炎、猪瘟等。但是，干扰素必须在病毒感染的早期 ，也就是体内病毒尚未广泛散布和引起严重病变之前应用应用干扰素才能奏效，并且经常需要反复多次地使用。并且干扰素具有明显的种属特异性，也就是某种属动物细胞产生的干扰素只能保护同种属或非常接近种属的动物和细胞。2.1.2白细胞介素2  白细胞介素是淋巴细胞、巨嗜细胞等细胞之间相互作用的介质，有IL-、IL-、IL-2IL-18。应用较多的是，IL-2。IL-2应用于防治牛疱疹病毒、牛白血病等2.2  抗病毒化学药物2.2.1金刚胺及衍生物  金刚胺主要包括金刚烷胺（amentadine）和甲金刚烷胺（rimentadine）两种。它们的作用于细胞和病毒蛋白的融合，防止病毒入侵宿主细胞或阻止其脱壳过程，但是不能抑制病毒吸附或穿入细胞，有学者认为，药物作用于流感甲型第七片段编码的病毒膜蛋白和血凝素。在细胞培养中，可应用于某些正粘病毒、副粘病毒、披盖病毒的污染。临床上常用于禽流感、牛副流感3型、牛病毒腹泻及猪流感的防治。但是有报道，用金刚烷胺防治产蛋鸡流感时，易引起鸡产蛋率的下降。2.2.2.病毒唑  为核苷类似物，使细胞激酶磷酸化，其有3个方面的作用：抑制肌苷单磷酸脱氢酶（IMP），使鸟苷单磷酸（GMP）的合成受抑制，使DNA、RNA合成的物质缺少，抑制病毒合成；病毒唑三磷酸酶抑制流感病毒的RNA多聚酶，抑制RNA启动子-5端帽，抑制病毒RNA合成，对流感病毒效果较强；可改变信使RNA有5端帽。兽医临床上，病毒唑常用作腺病毒、疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒，呼吸道合胞病毒，痘病毒等感染性疾病的防治。长期使用，对机体细胞有毒害作用。2.2.3.焦磷酸化合物  磷甲酸钠是焦磷酸类似物，它与病毒在焦磷酸结合部位非竞争抑制疱病毒DNA多聚酶，抑制多种脱氧核苷三磷酸，作用有PFA中心磷分子的3-OH末锻，阻断3-5-磷酸二脂键，使核酸不能延伸。非竞争地抑制逆转录病毒的逆转录酶，作用于依赖RNA的DNA及基质和模板。磷甲酸钠主要抑制疱疹病毒、嗜肝DNA病毒及逆转录病毒，兽医临床上用于防治鸡马立克氏病毒、猪伪狂犬病、牛乳房炎、牛传染性鼻气管炎、鸡传染性喉气管炎病等。2.2.4.利巴韦林  又称三氮唑核苷，为鸟苷类似物，进入细胞后，磷酸化，竞争抑制病毒合成酶，从而，使细胞内鸟苷三磷酸酶减少，损害病毒RNA、DNA的合成。在组织培养中，对鸡新城疫、呼吸道合胞病毒、水疱性口炎病毒、腺病毒、流感病毒等有抑制作用，对呼吸道合胞病毒可能有免疫作用。本品低毒，长期服用，易产生可逆的免疫抑制。2.2.5.缩氨硫脲  靛红-缩氨硫脲是痘病毒的一种强的抑制剂。也对某些腺病毒有效，主要干扰病毒密码子MRNA转译。在兽医临床上，可试用于防治鸡痘、猪痘、鸽痘、绵羊痘，以及犬传染性肝炎，鸡包含体肝炎，火鸡出血性肠炎等疾病。2.2.6.2-脱氧-D-葡萄糖（2-dG）及葡萄胺  2-dG抑制许多细胞在细胞膜上成熟病毒的增殖。在兽医临床上用于防治兔的疱疹性角膜炎以及由牛传染性鼻气管炎病毒引起的犊牛角膜炎，对小牛地热呼吸道合胞病毒感染也有一些保护作用。2.2.7.阿昔洛韦（无环鸟苷） 阿昔洛韦是去氧鸟苷类化合物，其能干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA的合成，抑制病毒的复制，也可在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸终止。在兽医临床上主用于马疱疹病毒引起的结膜炎和角膜炎、禽和猫的疱疹病毒感染。2.2.8聚肌胞  聚肌胞为干扰素诱生剂，有广谱抗病毒作用，兽医了临床上，用于防治传染性犬肝炎病毒、兔病毒性出血症、疱疹性角膜炎、病毒性肝炎 等。2.2.9吗啉胍  吗啉胍对流感病毒的增殖的各个阶段，有抑制作用，主要用于防治动物病毒性流感病毒、疱疹病毒性角膜炎等。2.2.10.阿糖腺苷  阿糖腺苷为嘌呤核苷同系物。其能抑制病毒DNA多聚酶，而阻断病毒合成，兽医临床上，主用于防治仔猪伪狂犬病、单纯疱疹病毒引起的角膜炎以及母牛乳头病毒损伤和马疱疹病毒。2.2.11.IgY  IgY即蛋黄中的免疫球蛋白。IgY是基本的但又是具最重要生物学功能，是中和病毒，抑杀细菌和毒素等抗病毒作用。目前，黄伟1等率先研制成功精制鸡新城疫、鸡传染性法氏囊、鸡传染性支气管炎、鸡减蛋综合症、鸭病毒肝炎、小鹅瘟等IgY，已经形成工业生产。2.2.12.其它抗病毒药物  利福平、脱利普霉素、曲张链丝菌素、嘌呤霉素、防线酮、对-氟苯丙氨酸等抑制病毒，但是毒性较大，很少使用。曲氟尿苷、丙氧鸟苷、碘苷等均有一定的抗病毒谱，在人医上有一定的应用，但是尚没有在兽医上使用。 此外许多中草药也对病毒有防治的作用。黄与黄多糖已经成功用于鸡传染性法氏囊病毒病和禽流感病毒病的治疗。香菇多糖的作用与黄多糖相似，能降低鸡马立克氏病发病率。此外板蓝根、穿心链、大青叶、鱼腥草、黄连、金银花、龙胆草等对鸡法氏囊病、鸡传染性支气管炎、鸡新城疫、鸡传染性喉气管炎、鸭病毒性肝炎、牛流感、禽流感、猪流感等有防治的作用。2.3  抗病毒反义寡核苷酸药物  主要指反义寡核苷酸和核酶。二者的作用的分子靶标为核酸，具有很高的特异性。目前已有近十种抗病毒反义寡核苷酸药物如GEM-132、GEM-91、AR177、Fomvisen、ISIS2922等。现人医正进行临床实验，用于兽医临床还需要很长的一段时间。3  抗病毒药物存在的问题  病毒严格的细胞内寄生，明显依靠宿主细胞的生物合成，某些病毒的核酸更直接整合于宿主细胞内。对药物提出了很高的要求，必须选择性地破坏或抑制细胞内外病毒代谢，但是对细胞，至少对未感染的细胞不产生致死性损伤。但是目前还没有研制出来只干扰病毒复制，而不影响宿主细胞正常代谢的理想抗病毒药物。并且除考虑抗病毒药物在体内停留时间，渗入靶细胞等特性因素外，还需考虑有无致癌作用。某些核酸灭活剂，例如卤化脱氧尿核苷类药物具有致癌的危险。其次，能诊断病畜呈病毒感染时，机体内病毒增殖已经达到了相当程度，组织的损伤已造成，机体已处于病毒血症阶段或是后期，此时用药，起不到决定性治疗的作用，为时已晚。病毒对现有抗病毒药物都能产生耐药性变异株，甚至还出现依赖药物的变异，使抗病毒药物效果不佳或根本无效。4  结束语  因抗病毒药物的应用存在的问题，以及病毒感染性疾病的传染性、致死性以及动物的经济价值的问题，我们不能一味靠药物预防和治疗，而主要应从饲养管理、品种选育等方面认真研究对策，最大限度地避免畜禽遭受病毒侵袭，确保、养殖成功。一旦发生烈性传染性疾病，应当从传染原、传播途径、易感动物等三个环节，按早、快、严、小的原则，迅速采取综合防治措施。抗病毒药物的研究是学术界必须长时期攻关的重要课题，必须投入大量的人力和才力进行研究。三、抗支原体药物的合理应用 大环内酯类是由链霉菌产生的弱碱性抗菌素，因分子中含有一个内酯结构的14或16元环而得名，红霉素是本类药物最典型的代表。大环内酯类作用于细菌细胞核糖蛋白体50s亚单位，阻碍细菌蛋白质合成，属于生长期抑制剂。本类药物的抗菌谱主要为革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性球菌，包括葡萄球菌、粪链球菌、脑膜炎球菌、炭疽杆菌、淋球菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、弯曲杆菌、军团菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。大环内酯类药物之间有密切的交叉耐药性存在，因而非诱导耐药性的大环内酯类药物的开发受到重视。    共同特点为：抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。    不良反应：肝毒性。在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜少量且短期应用。耳鸣和听觉障碍，静脉给 药时可发生氨基转移酶升高，但停药或减量可恢复。可致药物热、药疹、荨麻疹等过敏反应。因有局部刺激性，不宜肌注。静滴可引起静脉炎，故滴液宜稀(0·l），滴速直慢。本类药可抑制茶碱的正常代谢，导致茶碱血浓度升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用时应进行条碱血浓度监测，以防意外。 包括螺旋霉素 红霉素乙琥红霉素 甲基红霉素罗地霉素 罗红霉素乙酰螺旋霉素 阿齐红霉素麦迪霉素 白霉素 交沙霉素竹桃霉素 。 大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素类(Avermectins)和杀螨菌素类(Milbemycins)药物。阿维菌素类药物包括阿维菌素(Avermectin)、伊维菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Doramectin)和埃普菌素(Eprinomectin)。杀螨菌素类包括莫西菌素（Moxidectin）和杀螨菌素(Milbemycin)。这类药物由于具有广谱高效的驱虫活性和较高的安全性，被认为是20年来驱虫药物研究最杰出的成就。自1981年首次批准登记以来，以后其他同类药物也陆续批准上市。目前，本类药物已在世界多个国家使用，广泛用于人、绵羊、山羊、牛、猪、马、犬和其他哺乳动物。然而，由于其耐药性的产生，这类药物的使用受到限制。四、抗球虫药物的合理应用 球虫病是畜禽常见的一种原虫病。用于防治畜禽和兔球虫病的药物有磺胺药（SO、SM2、SDM、磺胺氯吡嗪等）、抗菌增效剂（DVD、TMP）、呋喃唑酮、氨丙啉、球痢灵、盐霉素钠、莫能菌素、球虫净、氯羟吡啶、氯苯胍等。其中磺胺药对寄生在小肠部位的球虫的疗效高于寄生在盲肠部的球虫，对寄生在盲肠部位的球虫应与其他抗球虫药合用。抗菌增效剂有抗球虫的作用，但应与磺胺药合用以发挥协同作用。呋喃类药在治疗球虫病时常发生中毒，雏鸡尤为敏感，应掌握好用量。 1、盐霉素钠（沙利诺麦新）：该品主要用于禽球虫病，其制剂每100克含盐霉素钠10克，称优素精10。使用量按100公斤饲料60克（6000000单位）混匀饲喂。使用本品禁与泰乐菌素、竹桃霉素及其他抗球虫药并用，产蛋期禁用，肉鸡宰前5天停止给药。2、莫能菌素：对各种球虫有效，不易产生耐药性，预防量按0012浓度混入饲料，雏鸡从15日龄开始，连续喂3045天。对严重感染牛球虫的犊牛，每天每1公斤体重二毫克，混饲，连喂33天有治疗作用。3、磺胺喹恶啉（SQ）：为磺胺药中专用于球虫病的药物。对禽球虫病以含药01的饲料喂23天，停药3天后，改用含药005的饲料喂2天，停药3天后再喂2天；也可将磺胺喹恶啉以004的浓度加于饮水中，给药2天后，停药3天再给药2天，有良好的效果。这样间断给药较安全。预防时以0012混饲或以0005浓度混饮有效。4、磺胺二甲嘧啶（SM2）：以含药0405的饲料喂鸡2天，再以含药02025的饲料喂4天，治疗效果较好。或用浓度为02的水溶液给鸡饮用，连用3天，停药2天后再用3天，治疗效果较好。对兔球虫病，以02浓度加入饮水中，连饮3周有良好的治疗效果。5、磺胺2，6二甲氧嘧啶（SDM）：可用于球虫病爆发时的治疗，毒性比SM2和SQ小，治疗时可用含005浓度的水饮服，连用6天效果较好。对兔球虫病，以每1公斤体重75毫克混饲，每日1次，3天为1疗程，共用3个疗程，每疗程间隔7天治疗有效。6、磺胺氯吡嗪：对鸡球虫病治疗可用003浓度的溶液饮服，连用3天。对兔球虫病按每日每及公斤体重5毫克混入饲料，连喂10天有效。7、二甲氧苄氨嘧啶（DVD）：本品内服吸收少，毒性小，常与磺胺药合用防治鸡、兔球虫病，常用DVD+SM2，按1：5混合后，以002的浓度混饲有良好效果。8、呋喃唑酮（痢特灵）：呋喃唑酮以004浓度混于饲料中或加入饮水中，连用35天用于治疗。用药物拌料时，必须充分拌匀，以防中毒！呋喃类药副作用大，雏鸡很敏感，量大易中毒，应慎重使用。9、氨丙琳（安普罗林）：虽抗球虫范围不广，但毒性小，安全范围大，常与其他抗球虫药合用效果较好。氨丙啉00125或0025的浓度混于饲料中，连用2周，可用于产蛋鸡的球虫病治疗，或以含药00120024的饮水给药35天，改用含药0006的饮水给药12周。本品对控制盲肠部球虫安全有效，因而可与SQ（对控制小肠部球虫有效）合用，如与SQ各以0006的浓度混于饲料喂服用于治疗鸡球虫病。10、球痢灵（二硝托胺）：对多种球虫有效，毒性较小，安全范围大。鸡的球虫病（尤以小肠部球虫）预防用00125的浓度混于饲料，预防从15日龄开始，连用3045天。治疗用0025的浓度混于饲料给药，连喂35天。11、球虫净（尼卡巴嗪）：对多种球虫有效，用00125浓度混入饲料，预防用法同球痢灵。治疗用0025浓度混入饲料，连喂35天，禁用于产蛋鸡，屠宰前4天应停止用药。12、氯羟吡啶：对多种球虫均有效，效果比氨丙琳、尼卡巴嗪、球痢灵好。预防鸡球虫病时，用00125的浓度拌入饲料中，雏鸡15日50日龄喂服。治疗鸡球虫病时，用0025的浓度拌入饲料中，连喂710天。鹅对本品敏感，应小心使用，产蛋鸡最好不用本品。肉鸡宰前7天应停药。13、氯苯胍（罗比尼丁）：对多种球虫有效，毒性很小。预防用药按0003的浓度拌入饲料，雏鸡从1560日龄连续服用。治疗可用00033的浓度拌入饲料中，连喂35天。本品连续用药球虫易产生耐药性，另外，连续用药可使肉、蛋有异味，故产蛋期不宜用，肉鸡宰前7天停药。    球虫病是一种分布很广的原虫病。大多数动物都有球虫寄生，在兽医学上具重要意义的有艾美耳球虫和等孢球虫，前者广泛寄生于家畜、家禽，后者常寄生于人、犬、猫及肉食动物。在生产实践中危害性最严重的是雏鸡和幼兔的球虫病，它不仅引起动物大批死亡（死亡率超过80%），而且明显降低动物生产性能（如增重率、饲料报酬等），造成重大经济损失，严重危害畜牧业发展。鸡球虫病对雏鸡和育成鸡的危害十分严重，1550日龄的雏鸡发病率高，死亡率可达80%以上，耐过的雏鸡生长缓慢、发育不良，成鸡多为带虫者，增重和产蛋受到一定影响。    球虫病无处不在，给养殖业带来了巨大的经济损失，因此世界各国都在积极研究防治球虫病的办法。到目前为止，已经采取了一些减少球虫病危害的措施：（1）有计划、高效率地开发和使用抗球虫药；（2）加强饲养管理，保持清洁的饲养环境，尽量降低球虫感染几率；（3）球虫疫苗的研制和使用；（4）通过转基因技术，培育出具有抗球虫能力的种群。    以上这些控制球虫病的措施中，加强饲养管理是最基础的工作，但它不能完全解决问题，即使这样仍然有为数不少的养殖户不重视日常管理，造成球虫病的流行；球虫疫苗的研制和应用是目前有实力的公司进行运作的重点，但也存在很多难点，如操作费时费力、效果不显著等，进行实际运作的公司也是少数，多为国外公司；通过转基因技术培育抗虫种群是科技发展的一大趋势，但在目前由于涉及养殖户利益和技术等因素，还未进行产业化操作；当前，各国都在应用的，也是最有效的办法就是使用抗球虫药对球虫病进行合理的预防和治疗。    使用抗球虫药是目前应用最频繁，也是预防和治疗球虫病最有效的方法，但是在使用过程中存在的缺点依然不少。其中最主要的一点就是抗药性的产生过快，因此抗球虫药牵涉到一个合理的使用问题。饲料中抗球虫药的使用常因个别的顾客投诉或传闻而更换，维持目前可利用抗球虫药的效力的根本办法就是建立合理的抗球虫药使用计划。    合理的抗球虫计划应着重于两个主要目的：（1）将球虫病的损害减至最低；（2）对球虫产生抗药性的控制。抗球虫计划拟定，意味着无论在短期或中长期里，都要建立抗球虫药产品的使用顺序以提供最佳的球虫病防治方案。尽可能搜相关信息来进行合理的抗球虫计划的设计，计划流程应建立在以下三个基础之上（以鸡为例）。    一、球虫问题严重性的评估    在球虫感染期间对鸡的生长性能、引起的经济损失等各项指标进行评估分析，或通过实验室手段检测，进行球虫卵囊计数，或通过兽医学手段进行临床和病理剖解评估等方法，综合对球虫的感染进行评估，明确球虫问题的严重性程度，从而指导抗球虫药物的使用和抗球虫计划的制定实施，以便有效、合理地对球虫进行控制。    二、评估可使用的产品    在确定球虫的感染和危害程度，并决定要通过有计划地使用球虫药来对球虫进行控制后，就要对目前可使用的抗球虫产品进行一次评估，分析各种产品优劣势，尽量合理地选用药物来对球虫进行控制。    抗球虫药的效力大小与过去一段时间内该产品的使用频率有很大关系，使用时间过长，该产品暴露在球虫环境的机会就较多，球虫对它容易产生抗药性。我们可以通过一些途径了解到以往的球虫药使用情况，比如对饲料厂的调查，可以为您了解以往的产品使用情况提供很多的信息，从中可以了解到哪些产品到了休药期，哪些产品可以继续投入使用；同时实验室的药敏试验也可以为我们的药物选择提供强有力的依据。掌握了这些资料，我们就可以根据情况分析产品的休药和使用情况。    另外，还要对具体产品的特性进行评估，了解各药物的优缺点，对抗球虫药物进行个性化的选择。如尼卡巴嗪为广谱的抗球虫药，抗球虫效果也较好，但该产品的热应激毒性会导致鸡群产生热紧迫，因此该药物也就限制在较冷的季节或寒带区域使用等等（表1）。表1 抗球虫药的副作用抗球虫药       副作用氨丙啉         妨碍VB1吸收尼卡巴嗪       导致生长抑制，蛋壳颜色变浅，受精率下降，对热应激敏感氯苯胍         肉有异味对氨基苯砷酸   导致中枢神经麻痹，跛脚瘫痪莫能霉素       引起啄羽，不能与泰妙灵同时使用盐霉素         饮水增加，垫料湿磺胺喹噁啉     影响VK吸收，导致出血症，恶性贫血    三、制定和采用合乎逻辑的用药计划    未来的抗球虫计划需要更均衡的使用离子型和化学型的产品，甚至包括一些中草药抗球虫产品，抗球虫计划中不应仅选择一部分的产品，所有可利用的抗球虫药对球虫的控制都是有用的，前提是合理应用。    通常使用的用药计划包括穿梭计划、轮换计划和联合用药计划。穿梭计划是指在同一批鸡的饲养过程当中，针对不同生长阶段使用不同的抗球虫药的用药计划；轮换计划是指饲养不同批次的鸡，使用不同的抗球虫药的计划；穿梭计划和轮换计划二者可以同时进行，在大的轮换过程中进行穿梭，称之为联合用药（表2）。表2 用药计划表             目标动物                 用药情况穿梭计划     同一批次，不同生长阶段   不同生长阶段，用药不同轮换计划     不同批次                 不同批次，用药不同联合用药计划 不同批次，不同生长阶段   不同生长阶段和批次，用药不同    制定一个合理有效的用药计划，应该按以下四个步骤循序渐进进行：    1.明确所选药物的分类、作用机理和配伍禁忌等    在进行抗球虫药物计划时，要清楚所选药物的分类、作用机理和相关的配伍禁忌等，相同作用模式的药物，要求在作计划时不能同时出