糖尿病治疗临床与基础研究新进展课件.ppt

糖尿病治疗临床与基础研究新进展,第七届诺和诺德糖尿病论坛（NNDU 2008会后会）,主要内容,中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病 Steno-2 研究长期结果及健康经济学,中国糖尿病的患病情况,2005年中国的糖尿病患者已达到5000万人，居全球第二位。到2010年中国的糖尿病患者预计将超过6000万人口。在中国居民前10位疾病患病率和经济负担（医疗费用）的病种中，糖尿病患病人数列第7位，占总患病人数的4.6%糖尿病已成为我国慢性病中继心血管病、肿瘤后的第三位主要死因,中国前10位疾病患病率和经济负担（医疗费用）的病种,各疾病别的患病人数和经济负担,前25位疾病的患病人数和患病率占了总数的80.2%前15位的急慢性疾病已占总患病人数和患病率的72%高血压病、急慢性呼吸道感染、急慢性胃肠炎、冠心病和其他心脏病、脑血管病、糖尿病、类风湿性关节炎、胆结石症和胆囊炎、椎间盘疾病、神经系统疾病、消化性溃疡等、这些都是属于基本医疗范畴的常见病和多发病,各疾病别的患病人数和经济负担,2003年门诊和住院总费用中占80%医疗总费用的病种有20种前15位的疾病的累计的医疗费用已达74.2%冠心病和其他心脏病、急慢性上呼吸道感染、损伤和中毒、高血压病、脑血管病、胆结石症和胆囊炎、妊娠,分娩病及产褥期并发症、糖尿病、椎间盘疾病、神经系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎、流感、消化性溃疡、肺炎、泌尿系统结石、肾炎和肾变病、阑尾疾病等,糖尿病的直接医疗费用及经济负担,2003年中国糖尿病的直接医疗费用为138亿，占总医疗费用的2.5%世界各国因糖尿病治疗花费的直接医疗费用占到卫生预算的2.5%-15%。2002年也曾在全国11个城市的调查，估计全国城市2型糖尿病及其并发症的总成本为223亿，直接医疗费用188亿，占全国卫生总费用的3.94%,糖尿病和非糖尿病者费用比较,糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者 年人均直接卫生费用比较,合并高血压,1.42倍,1.18倍,1.73倍,2.01倍,1.85倍,1.40倍,糖尿病住院费用的灰色关联分析,20002005年各个并发症住院费用变化趋势,20062010年糖尿病住院费用灰色模型预测,糖尿病组EQ VAS分值为71.3314.30。对照组EQ VAS分值为76.9112.17。两组均数差值具有统计学显著意义(t-7.378，P0.000)。,行动 自己照 日常活动 疼痛/焦虑/抑郁 顾自己 不舒服,糖尿病与对照组EQ-5D描述系统五个维度”有一些问题”水平应答者人数分布,有并发症/合并症的糖尿病人和无合并症的糖尿病人EQ-5D描述系统五个维度“有一些问题”水平应答者分布,有并发症/合并症者的EQ VAS健康分值为70.3314.42，无合并症者的健康分值为74.6813.41。两组均数差值具有统计学显著意义(t-3.204，P0.001),行动 自己照 日常活动 疼痛/焦虑/抑郁 顾自己 不舒服,小结,中国糖尿病负担日益增加糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者年人均直接卫生费用明显升高，约为1.22.0倍糖尿病者生活质量明显低于对照组，糖尿病有并发症/合并症者生活质量明显低于无合并症/并发症者,主要内容,中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病 Steno-2 研究长期结果及健康经济学,2型糖尿病患病率,Diabet Med.2000;17(1):59-63.,2型糖尿病在各种糖尿病中的分布:95%,2型糖尿病分类,几乎相同,但是JDS:更强调胰岛素分泌缺陷ADA:更强调胰岛素抵抗,根据BMI(体重指数)对 肥胖 的分类,(单位:kg/m2)1)New classification for the identification of overweight and diagnosis of obesity,Japan Society for the Study of Obesity2)Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults,National Institute of Health,The National Heart,Lung,and Blood Institute,1998,不同地区2型糖尿病患者的平均BMI,Efficacy and Safety of Insulin Glargine in Concurrent Use with Oral Hypoglycemic Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Patients,Rinsho Iyaku19(5):445-464,2003 Basal Insulin Therapy in Type 2 Diabetes,Diabetes Care 24(4):631-636,2001UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complicationsin patients with type 2 diabetes(UKPDS 33),Lancet.12;352(9131):837-53,1998Inclusion criteria of these studies are somewhat different but the data suggest the fundamental differences,2型糖尿病患者的胰岛素分泌能力：白种人 与 日本人,Yutaka Seno,Japan Diabetes Society,2005,胰岛素(mU/ml),肥胖的与较瘦的健康白种人的胰岛素曲线谱的区别:肥胖的2型糖尿病患者使用50预混 TID,较瘦者使用70预混TID,肥胖者,肥胖的NGT人群比较瘦者基础胰岛素分泌更多,与较瘦者相比，肥胖的NGT人群餐时胰岛素较少体重的差别潜在的反映了日本人和高加索白人之间的种族差异性,Time(,hours,),0,10,20,30,40,50,60,70,80,Insulin,conc,.(,mU,/L),6,9,12,15,18,21,24,3,6,0.23,0.21,0.16,Dose U/kg,Fig.4:,Simulated steady state,in,lean,subjects,NovoMix 70 thrice daily,NovoMix 70 T.I.D.,Healthy profile,非肥胖者,Liraglutide 2期临床试验显示的种族差异性(NN2211-1334 vs NN2211-1571),日本2型糖尿病患者具有较高的HbA1c，但空腹血糖较低，这提示日本患者餐后高血糖更为严重，这可能是由于胰岛素分泌受损以及较高的碳水化合物摄入量和较少的脂肪摄入所引起.,不同种类的食物有不同的血糖漂移,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15,碳水化合物,脂肪,血糖水平,碳水化合物:较为显著的/较快的升高脂肪:血糖出现较低的/较长时间的升高胰岛素的变化相同,饮食文化的区别:日本人(主要是:碳水化合物)白种人(主要是:脂肪)日本人(餐时胰岛素)白种人(基础胰岛素),HbA1C 1334(日本)vs 1571(白人),FPG 1334(日本人)vs 1571(白人),1571 高加索白人,100,120,140,160,180,200,220,0W,2W,4W,6W,8W,10W,12W,14W,安慰剂,0.65mg,1.25mg,1.9mg,liraglutide显著改善餐后高血糖,在1571试验中(白种人),没有观察到对餐后血糖有明显的影响,(mg/dL),Torrens JI,et al.Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-61,按照种族分组进行得特征描述,日裔美国人和华裔美国人BMI较低，腰围较小,与非西班牙裔白人相比，华裔美国人及日裔美国人的HOMA%水平较低,Torrens JI,et al.Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-61,2型糖尿病预防策略,非洲裔美国人应该尽早着重于胰岛素敏感性降低进行预防 日裔美国人和华裔美国人应该一开始就着重于胰岛素敏感性降低以及beta细胞功能两方面进行预防.,Torrens JI,et al.Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-61,日本胰岛素治疗方案的分布比例-目前胰岛素治疗的患者-,Data source：SSRI“National survey of diabetes from internist population”2007,专科,非专科,8.4,39.7,17.5,25.3,28.7,33.2,12.9,10.2,Basal OD/BID,Premix OD/BID,SIT,Basal/Bolus,日本胰岛素治疗方案的分布比例-胰岛素 起始治疗-,Data source：SSRI“National survey of diabetes from internist population”2007,专科,非专科,7.7,27.1,38.3,42.4,21.8,15.5,21.6,11.1,Basal OD/BID,Premix OD/BID,SIT,Basal/Bolus,日本2型糖尿病患者的病理学以及胰岛素治疗模式,1.病理学的区别 胰岛素分泌仅有白种人的一半与进餐相关的胰岛素分泌延迟且分泌较少BMI较低 24,较轻的胰岛素抵抗2.胰岛素治疗的区别无论是专科或非专科均以预混胰岛素治疗为主非专科更常使用基础胰岛素治疗专科更常应用基础/餐时胰岛素治疗三餐时胰岛素注射比例较小且两者无区别,由于日本2型糖尿病独特的病理生理学，使得预混胰岛素OD/BID 治疗比基础胰岛素OD/BID 治疗应用更为广泛,主要内容,中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病 Steno-2 研究长期结果及健康经济学,优降糖加TCT组降糖效果明显优于单纯优降糖组,3.110.33,2.280.28,3.330.50,1.950.50,4.560.56,1.950.61,中药组为何具降糖作用？,假设：是否改善了胰岛素抵抗？,试验设计：两中心、随机、双盲、安慰剂对照,参加单位：上海交大医学院附属瑞金医院内分泌科 第二军医大学附属长海医院内分泌科,给药时间：3个月,给药前后进行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验检测,中药明显地提高了胰岛素敏感性,Glucose Disposal Rate,黄连的主要成份为小檗碱（Berberine)俗称黄连素，小檗碱属于生物碱中的苯甲基异喹啉类，临床上主要用于治疗急慢性肠炎引起的腹泻 黄连治疗糖尿病的记载首见于魏晋时的名医别录,C20H18ClNO42H2O,黄连在复方中扮演何种角色？,研究者的研究发现,小檗碱抑制脂肪细胞分化小檗碱抑制PPAR2的表达小檗碱在3T3-L1脂肪细胞中减少LPL、CAP、Leptin和 Resistin 基因的表达,小檗碱有效降低空腹血糖和OGTT2小时血糖小檗碱有效降低血清甘油三酯小檗碱有效降低血清IL-6,随机、双盲、安慰剂对照多中心观察黄连素对合并高脂血症的新诊2型糖尿病疗效的研究,研究发现：动态监测受试者服用小檗碱和安慰剂前后菌群的变化发现，服用安慰剂组菌群DGGE 图谱变化相对稳定。小檗碱组，优势菌群DGGE图谱变化差异显著，治疗前后肠道菌群组成相似性小于40%。上述结论提示小檗碱降糖作用可能与调节2型糖尿病患者肠道菌群结构及组成有关。,小檗碱治疗2型糖尿病的 肠道菌群元基因组研究,主要内容,中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病 Steno-2 研究长期结果及健康经济学,赖谷胰岛素：用多山梨醇酯代替锌！,速效胰岛素类似物:分子结构,时间（分钟）,血清胰岛素(mU/l),Insulin lispro,#p=0.033,*p=0.032,+p=0.029,0,5,10,15,20,25,30,0,60,120,180,240,300,+,#,*,von Mach et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2002;110(8):416-9.,Insulin aspart,所有胰岛素类似物都相同吗:Aspart 与 Lispro,n=20,健康男性,0.05 U/kg,所有胰岛素类似物都相同吗:Aspart 与 Lispro,血浆葡萄糖水平,时间（分钟）,Lispro,Aspart,#p=0.026,*p=0.047,PD in Healthy males,健康男性的药效学（PD）,Aspart 与Lispro 临床研究(CSII),100,125,150,175,200,早餐前,早餐后90分钟,午餐前,午餐后90分钟,晚餐前,晚餐后90分钟,睡前,2AM,血糖(mg/dl),缓冲的常规胰岛素,*,*,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,在 HbA1c 或低血糖方面没有差别!,Bode B et al.Diabetes Care 2002;25:439-44,n=146用 CSII的1型糖尿病患者,不同胰岛素的注射疼痛在100名应用CSII的1型糖尿病患者(双盲，交叉研究，每种胰岛素应用4周),所有胰岛素类似物都相同吗:Lispro与 Glulisine,赖谷胰岛素,时间（小时）,GIR(mg/kg/min),0,2,4,6,8,1,3,5,7,9,Becker RHA et al.Diabetes und Stoffwechsel 2004;13(Suppl.1):P170,n=16健康男性,Lispro 与 Glulisine 对 HbA1c的作用,GlulisineLispro,平均 HbA1c%,基线12 周26 周,Dreyer M et al.Diabetes 2004;53(Suppl.2):A123,结论 速效胰岛素类似物,与人胰岛素相比起效更快作用峰值更显著 代谢活性更高Aspart.Lispro.Glulisine PK 和PD相似，但稍有差别Aspart代谢活性更高Aspart注射部位疼痛更少,基础胰岛素类似物分子结构,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,Detemir,Glargine,Detemir/Glargine:完整的 PD 数据,Heise,Pieber.Diab Obes Metab 2007;9:64859,Lepore et al.2000;0.3 U/kg-type 1 diabetes,Luzio et al.2006;0.5 U/kg-type 2 diabetes,Heise et al.2004;0.4 U/kg-type 1 diabetes,Klein et al.2007;0.8 U/kg-type 2 diabetes,Porcellati et al.2006;0.35 U/kg-type 1 diabetes,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,2.0,2.5,1.5,0.5,0,1.0,Plank et al.2005;0.4 U/kg-type 1 diabetes,Heise et al.2004;0.4 U/kg-type 1 diabetes,Klein et al.2007;0.8 U/kg-type 2 diabetes,Porcellati et al.2006;0.35 U/kg-type 1 diabetes,Time(h),GIR(mg/kg/min),Detemir/glargine 在2型糖尿病:头对头研究:设计,随机,Insulin glargine0.4,0.8 U/kg,Insulin detemir0.4,0.8 U/kg,Klein et al.Diab Obes Metab 2007;9:2909,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,葡萄糖输注率(mg/kg/min),时间(h),Detemir/glargine头对头研究:在2型糖尿病的曲线相似,Klein et al.Diab Obes Metab 2007;9:2909,*从用药到血糖 150 mg/dL(8.3 mmol/L)的时间(Lepore et al.Diabetes 2000;Plank et al.Diabetes Care 2005),Detemir/glargine 头对头研究:在2型糖尿病的作用时限,Klein et al.Diab Obes Metab 2007;9:2909,Detemir/glargine:在1型糖尿病具有不同的曲线?,mmol/kg/min,时间(h),Porcellati et al.Diabetes Care 2007;30:244752,Glargine,24 T1DM,0.35 U/kg,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0.5,1.0,1.5,2.0,0,3,6,8,11,mg/kg/min,GLUCOSE,INFUSION RATE,0,Detemir/glargine 头对头研究:作用时间数据,Heise,Pieber.Diab Obes Metab 2007;9:64859,随机,NPH insulin 4n=17,Detemir 变异性:研究设计,521 days,521 days,521 days,24-h clamp,随机,24-h clamp,24-h clamp,24-h clamp,NPH insulin,Insulin glargine,Insulin detemir,Insulin glargine 4n=16,Insulin detemir 4n=18,每次注射剂量:0.4 U/kg,大腿部,NPH 胰岛素:个体变异性,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,每次注射剂量:0.4 U/kg,大 腿部,Glargine:个体变异性,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,每次注射剂量:0.4 U/kg,大腿部,Detemir:个体变异性,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,Detemir 变异性研究:PD 变异性,*p0.001 vs.insulin detemir,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH,Glargine,Detemir,CV in GIR-AUC012 h(%),59%,46%,27%,*,*,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH,Glargine,Detemir,68%,48%,27%,*,*,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,CV in GIR-AUC024 h(%),个体内药效学变异性的理论意义,Detemir和glargine:曲线特点,比胰岛素NPH曲线更平坦,但并非完全无峰Outliers:Lepore et al.2000(completely flat glargine profile),Porcellati et al.2007(drop in detemir profile after 12 h)Detemir和glargine作用持续时间相近(在1型糖尿病患者2224 h,在2型糖尿病患者至少 24 h)Outliers:Porcellati et al.2007(detemir duration of action 17 h)剂量越大，作用时间越强(Detemir和glargine均如此)在1型和2型糖尿病患者detemir均具有显著降低的变异度,预混胰岛素类似物的PKNovoMix 30 与 HI30,Diabetes Care.1997;20(10):1612-4.,NovoMix 30起效更快，作用峰值更显著.,血清胰岛素（pmol/L）,时间（分）,NovoMix30,HI30R,n=24,Dose:0.3 U/kg,预混胰岛素类似物的PDNovoMix 30 和 HI30,Diabetes Care.1997;20(10):1612-4.,注射后最初4小时总的葡萄糖输注量，NovoMix30比30/70 HI多 37%(P 0.0001),GIR(mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间(分),0,240,480,720,960,1200,1440,NovoMix30,HI30R,n=24,Dose:0.3 U/kg,Diabetes Care.2002;25(5):883-8.,剂量:0.4 U/kg,预混胰岛素类似物的PK NovoMix 30 vs.Lispro Mix25,PK:NovoMix 30的AUC比等剂量的glargine 大 28%,Luzio et al.Diabetologia 2006;49(6):1163-1168,24小时的胰岛素总剂量=0.5 U/kg,预混胰岛素类似物,与HI30相比，预混胰岛素类似物具有起效更快，作用峰值更明显以及代谢活性更高的特点 NovoMix30 与LisproMix 25具有相似的药代动力学参数预混胰岛素类似物如 NovoMix 30,同时满足餐时胰岛素和基础胰岛素需求,主要内容,中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病 Steno-2 研究长期结果及健康经济学,设 计,一项开放，平行研究，入选160名白种人2型糖尿病患者，均伴有微量白蛋白尿通过盲法随机将患者分为两组：传统治疗组在全科医生处诊治；强化治疗组在Steno糖尿病中心诊治,传统治疗组,终点事件检查,微血管,大血管,4,years,8,years,n=80,n=80,n=160,4,years,8,years,4,years,8,years,n=80,n=80,n=160,4,years,8,years,强化治疗组,微血管,大血管,治疗目标,药物治疗,高血糖:磺脲类二甲双胍胰岛素血脂代谢紊乱:他汀类贝特类 高血压:ACE-抑制剂/A II受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂b-阻滞剂,逐步调整，直至达标的药物干预,4年后的结果,强化 标准,进展为微血管终点的患者数,肾病,视网膜病变,自主神经病变,周围神经病变,强化 标准,强化 标准,强化 标准,8年的危险因子,传统治疗组,n=63,强化治疗组,n=67,糖化血红蛋白(%),9.0,7.9,总胆固醇(mg/dl),217,159,LDL胆固醇(mg/dl),128,81,甘油三酯(mg/dl),255,151,收缩压(mm Hg),146,132,舒张压(mm Hg),78,73,白蛋白排泄率(mg/24h)*,99,58,所示为平均值,*中位数,心血管事件,12,24,36,48,60,72,84,96,0,Months,of,follow,-,up,80,80,72,78,70,74,63,71,59,66,50,63,44,61,41,59,13,19,危险率 0.47(0.24 to 0.73);p=0.007,传统治疗,强化治疗,12,24,36,48,60,72,84,96,0,Months,of,follow,-,up,80,80,72,78,70,74,63,71,59,66,50,63,44,61,41,59,13,19,主要复合终点事件的可能性,危险的患者人数 传统 强化,微血管合并症,自主神经病变,比值比,0.39,0.42,0.37,1.09,干预8年的累积发病率,视网膜病变,周围神经病变,0.39,0.42,0.37,1.09,强化治疗更优,肾病,传统治疗更优,Steno-2:设计,在随机后4年,8年和发生60例死亡之后进行预先设计的终点事件检测干预部分的研究在8年之后终止,传统治疗,强化治疗,微血管,死亡,4 年,n=80,n=80,n=160,微血管,死亡,4 年,大血管,8 年,大血管,8 年,随访期间的危险因子,糖化血红蛋白(%),胆固醇(mmol/l),收缩压(mmHg),舒张压(mmHg),危险的患者数 传统 强化,Steno-2后续研究:死亡率,8080,8078,7775,6972,6365,5162,4357,HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015,3039,Years of follow-up,患者的死亡率(%),Steno-2后续试验:任何CVD,危险的患者人数 传统 强化,8080,7072,6065,4661,3856,2950,2547,1431,Years of follow-up,随访期间出现主要CVD事件的患者百分率,HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003,Steno-2:主要临床结果,干预4年后微血管病变相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。干预8年后主要心血管事件相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。随访13年后死亡的相对危险下降50%。,目的在丹麦的医疗保险体制中评价Steno-2研究强化治疗与传统治疗相比的成本-收益,讨论和结论(1)用临床发现进行预测,额外的花费,额外的效果,主导的(节省花费并使患者受益),除外,有疑问的,效果差,花费低,阿司匹林与不治疗相比作为二级预防,物有所值,可能有好的结果,花费的上限:USD 20,000至50,000,心脏移植,AMI治疗不用tPA而用链激酶;对高危患者不用降压治疗,对高危患者最有效的药物，例如他汀类，ACE-抑制剂，阿司匹林一级预防，降压药等,超过65岁进行乳腺癌筛查,肺癌筛查,额外的花费,额外的效果,主导的(节省花费并使患者受益),除外,有疑问的,效果差,花费低,物有所值,可能有好的结果,花费的上限:DKK 350 至400,000每,8年的时间水平,30 年时间水平,相同的GP诊疗费用,临床受益风险降低20%,讨论和结论(2)用临床发现进行预测,对于2型糖尿病进行强化的多种药物治疗应该限于以下患者：,微量/大量白蛋白尿,心血管疾病,或,优先治疗丹麦的模式,谢 谢,