第七章 拟肾上腺素药和抗肾上腺素_图文课件.ppt

第七章 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药,（Adrenergic Agents and Adrenergic Antagonists）,肾上腺素受体按其对递质或对拟肾上腺素药反应性地不同,分为和两种类型.1、受体的亚型 1受体 2受体的功能 2、受体的亚型 1受体：2受体,受体分类,1受体,1受体：主要存在于突触后膜，分布在大多数由神经支配的血管平滑肌、扩瞳肌、毛发运动平滑肌和心脏的效应细胞上。1受体激动时的表现：皮肤粘膜和血管和内脏血管收缩，外周阻力增大，血压上升，瞳孔收缩，毛发竖立，心肌收缩力增强。,2受体,2受体：主要存在于突触前膜，也存在于中枢神经系统突触后膜，血小板，肾上腺素能和胆碱能神经末梢，某些非神经支配的血管平滑肌和脂肪细胞上。2受体激动时表现：降低血压、血小板聚集，抑制非神经支配的血管平滑肌收缩，抑制脂肪分解等。,受体,1受体：分布在心脏和脂肪细胞上。兴奋时心肌收缩力加强，心率加快。2受体：存在于呼吸道、子宫、和血管平滑肌、骨骼肌和肝脏效应细胞上。兴奋时支气管、子宫和血管平滑肌松弛，促进骨骼肌对钾离子的摄取和加强糖原分解。,具有兴奋1受体作用得到药物，临床用于升高血压和抗休克;具有兴奋中枢2受体作用的药物，临床用于降低血压；具有1受体作用的药物用于强心和抗休克；具有兴奋2受体作用的药物，临床上用于平喘和改善微循环。,用途,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,受体,受体,1,2,心脏效应细胞血管平滑肌扩瞳肌毛 发运动平滑肌,激动剂（拟似）,升压抗休克,拮抗剂（肾上腺素作用的反转adrenaline neversal）,降压改善微循环,突触前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪细胞,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,R=CH3 肾上腺 儿茶酚胺类R=H 去甲肾上腺素，激动剂R=CH(CH3)2 异丙肾上腺素，激动剂,儿茶酚胺的生物合成途径,一、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）二、选择性受体（Selective agonists）三、选择性受体（Selective agonists）四、肾上腺素受体激动剂的构校关系（StructureActivity Relationships of Adrenergic Receptor Agonists）,第一节 拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。,Norepinephrine,Epinephrine,Dopamine,Ephedrine,按化学结构分类：1.儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动,*,（一）儿茶酚类易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效儿茶酚胺极性大，中枢作用小-位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易于消旋侧链氨基上取代基越大，受体选择性越好-位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,*,，,，,1,，,&,肾上腺素：对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等,去甲肾上腺素用于各种休克,盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等,盐酸多巴胺：为和受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克,盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克,硫酸沙丁胺醇（salbutamol）,用途：2受体激动剂，平喘,1,2,（二）非儿茶酚类1.苯乙胺类,1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐,1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,不易被酯酶和COMT破坏，口服有效,硫酸特布他林（terbutaline）,为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘非儿茶酚胺结构：体内代谢不发生3位酚羟基的甲基化,重酒石酸间羟胺,2个手性碳主要激动受体，适用于各种休克及手术时低血压。,2.苯异丙胺类,盐酸麻黄碱（ephedrine）,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,性质：（1）游离碱碱性较强（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定（3）冰毒原料，麻黄素管理办法（4）四个光学异构体,1,2,(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途：混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。,一.拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）,1,2,3,4,二、选择性受体激动剂,选择性受体激动剂分为1,2和缺乏选择性的受体激动剂三类。去甲肾上腺素：对1,2受体均有激动作用，临床上用其重酒石酸盐，它的收缩血管和升高血压作用较肾上腺素强，而兴奋心脏、扩张支气管作用较弱，用于各种原因引起 周围循环衰竭。,苯福林和甲氧明（Phenylephirine and Methoxamine）,HCl,苯福林,HCl,甲氧明,苯福林和甲氧明是选择性的直接作用于1受体的拟肾上腺素药，具有收缩血管，升高血压的作用。它们的升压作用中等，并不增加心输血量，用于抗休克无突出特点。甲氧明可引起有迷走神经介导的心动过缓，临床上限用于低血压患者升压。苯福林可兴奋虹膜瞳孔扩大肌引起散瞳，不松弛睫状肌，不会影响晶体凸度，用于散瞳检查眼底，具有恢复快，不引起视物模糊等特点。,间羟胺（Metaraminol）,可直接作用和受体，但主要作用于受体，它可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入突触前膜附近囊泡，通过置换作用促使囊泡中存储的去甲肾上腺素释放，间接地发挥拟交感作用。,间羟胺（Metaraminol）,本品有较强的收缩周围血管和中等度增强心肌收缩力作用。临床上用于防治低血压和作为心源性或感染性休克的辅助治疗。作用持久。临床上应用的是其重酒石酸盐。,甲基多巴（Methyldopa）,本品除降低外周阻力外，亦可减少心输出量。常见副反应有镇静、嗜谁、立位。低血压等。,盐酸可乐定（Clonidine Hydrochloride）,化学名为2-(2,6-二氯苯基)亚氨基-咪唑烷盐酸盐。白色结晶性粉末，无臭略有甜味。在水中溶解，在氯仿中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。mp.305，游离碱mp.130,HCl,盐酸可乐定的合成,NH4SCN,HCl,CH3I,HCl,HCl,三、选择性受体激动剂（Selective agonists）,1、多巴酚丁胺 2、普瑞特罗 3、硫酸沙丁胺醇,寻找具有正性肌力作用而无异丙肾上腺素加快心率副作用的选择性1受体激动剂也是强心药物研究的一个方面。,多巴酚丁胺（Dobutamine）,多巴酚丁胺嗜选择性兴奋心脏的1受体激动剂。它可增加心肌收缩力和心搏量，而不影响动脉压和心率。,HCl,普瑞特罗（Prenalterol）,普瑞特罗化学结构中含有受体阻断剂的侧链，但是它是1受体激动剂。能直接兴奋心肌，正性肌力作用强，对心率影响不明显。本品口服耐受性良好，作用持久，不增加心肌耗氧量，适用于急慢性心力衰竭患者的治疗,硫酸沙丁胺醇（Sulbutamol Sulfate）,化学名为1（4羟基3羟甲基苯基）2（叔丁氨基）乙醇硫酸盐。白色或近白色结晶性粉末。水中易溶，乙醇中极微溶解，氯仿或乙醚中几乎不溶。,1/2H2SO4,四、肾上腺素受体激动剂的构效关系,直接作用于受体的拟肾上腺素药的化学结构必须与受体活性部位相适应，使之能形成药物受体复合物，继而发生特定的信息传导作用。,（1）,具有苯乙胺的母体结构(任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。),（2）,苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用。3，4二羟基化合物比一个羟基的化合物活性大，麻黄碱的作用强度位肾上腺素1/100，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。分子结构中间位酚羟基和侧链的羟基是与受体复合时形成氢键的有力条件。,（3）激动剂有一定的构象和立体化学要求，去甲肾上腺素以及苯乙胺类光学异构体的活性也是R（）S（+）相当于位去氢。苯乙胺类侧链氨基的位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍（4）侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。,（5）在乙醇胺侧链的碳原子上引入甲基，有利于2受体激动剂的外周血管扩张作用，并且中枢兴奋作用增强。侧链氨基位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长。（6）侧链氨基氮原子可构成杂环的一部分。,总结 拟肾上腺素药,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,结构：,胺邻苯二酚,通常称为：,儿茶酚胺类拟交感胺类,a1受体激动剂：升高血压和抗休克外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,临床用途,根据作用方式的分类：,直接作用药：激动受体间接作用药：影响肾上腺素的释放混合作用药,-受体激动剂b-受体激动剂,根据受体选择性的分类：,-和b-受体激动剂1-和2-受体激动剂选择性1-受体激动剂外周2-受体激动剂中枢2-受体激动剂具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构。,-受体激动剂,1-和2-受体激动剂：副反应大1-受体激动剂：强心药2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,-受体激动剂,一、天然拟交感胺,去甲肾上腺素,用于治疗休克时的低血压,肾上腺素,，用于过敏性休克、心脏骤停,多巴胺多巴胺受体，1，强心利尿，抗休克,结构：儿茶酚胺,缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短,，用于防治低血压，哮喘、鼻塞,性质相对稳定，口服有效，时效较长,非儿茶酚胺结构,麻黄碱,二、构效关系研究,1.-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活 性最强。,2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：,3，4-二羟基3-酚羟基 4-酚羟基无羟基,肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,3.羟基的数目影响中枢选择性。,肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,极性外周作用,极性外周作用,极性外周作用中枢副作用,甲基苯丙胺甲基安非他命冰毒,极性拟交感胺作用中枢兴奋作用,4.氨基的-C上的羟基带来药物的光学活性，R S,5.氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a.N-双取代活性，毒性 b.取代基体积，2受体选择性,，,肾上腺素,去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,6.苯乙醇胺的-C上引入甲基苯丙醇胺类,稳定性，作用时间,更大的取代基，作用，毒性,拟交感胺，中枢作用,7.用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低,三、拟肾上腺素药的稳定性,稳定性低,稳定性高,稳定性低,稳定性高,体内稳定性,体外稳定性,消旋化,自动氧化,四、典型药物,一）肾上腺素 ephedrine,(R）-4-2-(甲氧基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,稳定性,分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。,易氧化性,消旋化反应,肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。,代谢,合成：手性拆分,用途,肾上腺素对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。,地匹福林 Dipivefrin：稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,肾上腺素的前药化,二）盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochloride,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有2个手性中心，4个光学异构体,麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,冰毒原料，麻黄素管理办法,混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。,用途,解释,外周作用,中枢作用,第二节 抗肾上腺素药（Adrenergic Antagonists）,抗肾上腺素药是一类能与肾上腺素能受体结合，而无内在活性或极少有内在活性，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性拟肾上腺素药与受体作用的药物。这类药物对和两种肾上腺素受体的选择性不同，分为型抗肾上腺素药（受体阻断药）和 型抗肾上腺素药（受体阻断药）,一、受体阻断药,受体阻断药按对受体亚型的选择性不同分为1受体阻断剂、2受体阻断剂和非选择性阻断剂。,盐酸酚苄明(Pheonoxybenzamine Hydrochloride),化学名位N-（2-氯乙基）-N-(1-甲基-2-苯氧乙基）-苯甲胺盐酸盐。白色结晶性粉末。在乙醇和氯仿中易溶，在水中微溶，在乙醚中不溶。,HCl,盐酸酚苄明的应用,本品因扩张周围血管，临床上用于治疗心源性休克，嗜铬细胞癌患者控制高血压，改善外周血管痉挛性疾病：雷诺氏综合症，手足发绀及冻疮后遗症等。它是最早被发现的-卤代烷胺类受体阻断剂。,盐酸哌唑嗪（Prazosin Hydrochloride),化学名为1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-(2-呋喃）甲酰哌嗪盐酸盐。白色或类白色结晶性粉末；无臭、无味，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。,HCl,二、受体阻断剂,受体阻断药是60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物。它能对抗肾上腺素兴奋心脏的作用，降低自动性、延长有效不应期、降低传导性与兴奋性，故可减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。临床上主要用于治疗心率失常、心绞痛、高血压、心肌梗塞等心血管疾病；也用治疗甲状腺功能亢进，肥厚型心疾病，嗜铬细胞癌，偏头痛和青光眼等,受体阻断剂,能同时阻断1和2 受体的药物称为一般受体阻断剂。由于它对1 受体没有选择性，在治疗心血管疾病时，因2 受体同时被阻断，可引起支气管痉挛和哮喘的副作用。另一类称为1受体 阻断剂，它对1受体具有较高的选择性，故在心血管疾病治疗上有其优越性。,受体阻断药的两种化学结构类型和常用药物,改变侧链氨基醇：（加入-OCH2-）受体阻断剂绝大多数都具有受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。,苯乙醇胺类n0 芳氧丙醇胺类n1,盐酸普萘洛尔（Propranolol Hydrochloride),化学名为1-异丙胺基-3-(-1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微甜后苦。在水或乙醇中溶解在氯仿中微溶。mp.161165。本品在稀酸中易分解，碱性时比较稳定。1水溶液的pH值为5.06.5.,盐酸普萘洛尔,本品可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量减少，能降低心肌自律性，临床用于预防心绞痛，治疗心律失常，一般对室上性心律失常疗效较好。,HCl,合成,H2NCH(CH3)2,HCl,HCl,（二）受体阻断剂构效关系,（1）受体阻断剂对芳香环及其取代基的结构要求不甚严格，可以是苯、萘、芳香杂环和稠环，以及脂肪性不饱和杂环等。（2）芳环和环上取代基的位置与1受体阻断作用的选择性存在一定的关系。（3）在芳氧丙醇类结构中，除了具有与苯乙醇胺类相同的分子丙醇羟基氧与氨基上氢形成氢键外，另外还存在醚原子与氮原子上形成第二个氢键,受体阻断剂构效关系,（4）受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。（5）侧链胺基上取代基对受体阻断活性的影响大体上与激动剂相平行。（6）亲脂性大的药物主要在肝脏清除，而亲脂性小的药物则主要在肾脏清除。,三、和受体都有阻断作用的药物,拉贝洛尔：,四、影响肾上腺素能神经介质存储和释放的 药物,利血平,习题,简述肾上腺素受体的分类及其功能。试写出拟肾上腺素药的结构通式，并简述其构效关系。简述受体阻断剂的构效关系。为什么苯乙胺受体阻断剂R构型活性强，而芳氧丙醇胺类受体阻断剂S构型活性强。写出盐酸可乐定的化学合成方法。,1.根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,受体,受体,1,2,心脏效应细胞血管平滑肌扩瞳肌毛 发运动平滑肌,激动剂（拟似）,升压抗休克,拮抗剂（肾上腺素作用的反转adrenaline neversal）,降压改善微循环,突触前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪细胞,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,2.试写出拟肾上腺素药的结构通式，并简述其构效关系。,结构通式：构效关系：（1）（2）苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用。3，4二羟基化合物比一个羟基的化合物活性大，麻黄碱的作用强度位肾上腺素1/100，分子结构中间位酚羟基和侧链的羟基是与受体复合时形成氢键的有力条件。,具有苯乙胺的母体结构,（3）激动剂有一定的构象和立体化学要求，去甲肾上腺素以及苯乙胺类光学异构体的活性也是R（）S（+）相当于位去氢。（4）侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。,（5）在乙醇胺侧链的碳原子上引入甲基，有利于2受体激动剂的外周血管扩张作用，并且中枢兴奋作用增强。（6）侧链氨基氮原子可构成杂环的一部分。,3.如何用化学方法区别肾上腺素、去甲肾上腺素及异丙肾上腺素。,异丙肾上腺素含有儿茶酚胺的结构，易氧化变色，本品水溶液与三氯化铁试液，生成深绿色络合物，滴加5%NaHCO3溶液即变蓝色，后变红色。而肾上腺素会诶高铁离子氧化呈紫色，转呈红色。去甲肾上腺素则呈翠绿色。由此可区别三者。,4.简述受体阻断剂的构效关系。,（1）受体阻断剂对芳香环及其取代基的结构要求不甚严格，可以是苯、萘、芳香杂环和稠环，以及脂肪性不饱和杂环等。（2）芳环和环上取代基的位置与1受体阻断作用的选择性存在一定的关系。（3）在芳氧丙醇类结构中，除了具有与苯乙醇胺类相同的分子丙醇羟基氧与氨基上氢形成氢键外，另外还存在醚原子与氮原子上形成第二个氢键,（4）受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。（5）侧链胺基上取代基对受体阻断活性的影响大体上与激动剂相平行。（6）亲脂性大的药物主要在肝脏清除，而亲脂性小的药物则主要在肾脏清除。,5.为什么苯乙胺受体阻断剂R构型活性强，而芳氧丙醇胺类受体阻断剂S构型活性强。,在苯乙醇胺类受体阻断剂中，同醇羟基相连的碳原子R构型具有较强的受体阻断作用，其对映体S构型的活性则在大大降低甚至消失。在芳氧丙醇胺类中，由于插入了氧原子，命名时优先基团顺序发生改变，而绝对构型是等同的，因此碳原子S构型的立体结构与苯乙醇胺类R构型相当。所以左旋的S构型普萘洛尔拮抗异丙肾上腺素所引起的心动过速的作用强度为其右旋体R构型的100倍以上。,6.写出盐酸可乐定的化学合成方法。,NH4SCN,HCl,CH3I,HCl,HCl,