循证医学新 课件.ppt

循证医学主讲：周亚滨教授,绪论,第一节循证医学的基本概念,一、循证医学的概念,循证医学是遵循证据的医学，是指临床医生在获得了患者准确的临床依据的前提下，根据自己纯熟的临床经验和知识技能，分析并找出患者的主要临床问题（诊断、治疗、预后、康复等），应用最佳、最新的科学证据作出对患者诊治决策，从而尽可能地取得最好的临床疗效。,循证医学的实践,患者-患者生了病要去找医生医治，期望能获得最好的医疗服务而恢复健康。,医生-医生要正确地诊疗患者，首先要 正确、完善地了解与掌握病史和体征以 及相关的临床资料，然后要充分地应用 自己的临床经验和医学理论知识，以卓 有成效地解决患者的问题，自己的不足 之处还需要不断的更新与丰富自己的知 识以及掌握新技能。,证据-要去发掘和掌握当前的医学研究成果并精选出的最佳证据。,最新的医学研究成果,最佳证据,既往医学研究成果,临床医生,患者,最佳诊疗效果,循 证 医 学 实 践 示 意 图,近年来由于科学技术的突飞猛进，医学模式发生了重大转变：,生物医学模式,生物-心理-社会医学模式,环境-社会-工程-生物医学模式,循证医学发展的背景,20世纪80年代初期，在McMaster大学，DavidL.Sackett 为首的一批临床流行病学专家，举办了“如何阅读医学 文献的学习班”。1992年起相继在JAMA等杂志上，发表了循证医学系统总 结性文献。B.Haynes和Sackett发起，由美国内科医生学院组织了 一 个杂志俱乐部（Journal Club），即ACPJC。1995年斯时在英国建立了循证医学中心。相继出版了循 证医学专著及循证医学杂志。,此外，1993年国际上还成立了 Cochrane协作网。1996年，我国正式成立了中国 循证医学中心及Cochrane中心。,第二节循证医学实践的基础,一、高素质的临床医生,临床经验,医学理论知识,临床技能,崇高的医德,全心全意为患者服务的精神,二、最佳的研究证据1、美国内科学杂志发表的ACPJC副刊 网址：http:/www.acponline.org2、循证医学杂志 网址：http:/cebm.jr2.ox.ac.uk3、Cochrane图书馆 网址：http:/www.cochranelibrary.org4、临床证据 网址：http:/www.clinicalevidence.org,三、临床流行病学的基本方法和知识,研究的设计是否科学合理；要严格地评价文献的质量，务必要掌握临床流行病学对研究质量的研究评价学术标准；分析在研究中和文献里是否存在有关偏倚和混杂因素的影响及其可被接受的程度；医学文献终点指标的意义，定量测试指标的准确程度及其临床价值；掌握统计学方法的的正确应用；研究的证据（成果）卫生经济学的分析与评价，以及被采用或推广的适用意义。,临床流行病学方法学基础,素质良好 的临床医生,患者的参与,循证医学的临床实践,四、患者的参与,临 床 医 学 实 践 的 基 础,最佳研究成果,第三节循证医学实践的类别,表一循证医学实践的类别 证据提供者（doer）证据应用者（user）确定临床问题+任务 收集与评价文献 正确的应用证据 提供最佳证据专业基础与技能 临床实践+临床流行病学研究方法学+临床统计学+卫生统计学+社会医学+计算机技能+技术力量 团队力量 个体,第四节循证医学实践的方法 疑难 重要 发展 提高 关键词 期刊检索系统 电子检索系统 真实性 重要性 实用性 肯定最佳证据：个体化的临床应用 无效或有害：停止/废弃 难定的证据：提供进一步研究 终身继续教育 前后比较评价自身 提高临床水平 的临床能力和水平 实 践 循 证 医 学“五 部 曲”,1、确定拟弄清的临床问题,2、检索有关的医学文献,3、严格的文献评价,4、应用最佳成果于临床决策,5、总结经验与评价能力,具体的医疗环境,最佳证据,患者的价值取向,循证医疗决策,第五节循证医学实践的目的及其对临床医学的影响,一、循证医学实践的目的1、加强临床医生的临床训练，提高专业能力，紧跟先进水平。2、弄清疾病的病因和发病的危险因素。3、提高疾病早期的正确诊断率。4、帮助临床医生为患者选择最真实、可靠、具有临床价值并且实用的治疗措施；此外还能指导临床合理用药，避免药物的不良反应。5、改善患者预后。6、促进卫生管理决策。,二、循证医学实践对临床医学的影响,1、促进临床医疗决策科学化2、促进临教学培训水平的提高3、发掘临床难题4、提供可靠的科学信息5、有利于患者本身的信息检索,第一章 临床科研设计的基本原则与设计要点,临床科研具有的共同特点1、个体差异大，实验条件不易控制。（1）人是复杂的生命体，有生理、病理和心理思想 活动；（2）不但有生物性活动，还有社会性活动；（3）人体间的差异十分显著。,2、临床研究涉及医德与伦理学问题。一切研究都必须保证在不危害受试者生命与健康及伦理准则的前提下才能进行。临床试验应该得到患者的知情同意。3、临床研究的内容广泛，涉及的学科众多。医学模式：环境社会工程 生物 涉及学科主要包括：基础医学、预防医学、临床医学,第一节 临床研究的基本原则,一、医德与伦理学原则 医学研究是以人为研究对象，涉及人道主义与伦理学的要求，要求遵循赫尔辛基宣言。涉及临床干预措施包括药物（新药或上市药物）和非药物的临床试验研究，必须经过伦理委员会的审批，并且获得患者的知情同意之后方可进行。,二、对比研究的原则,常用对照类型包括：（1）空白或安慰剂对照 空白是指对照组不施加任何处理。安慰剂是指用一种对自然病程不产生任何影响的制剂作为对照。要求与实验组外形完全一样、气味相同的剂型以便于盲法的实施，可选用淀粉、乳糖等。,安慰剂适应症：所研究的疾病是目前尚无特效治疗的疾病；有明显自愈趋势的疾病；自然病程复杂多样，个体差异很大或短时间不治疗对预后无明显影响者。,（2）标准对照“标准”是指肯定有效地处理方法，是治疗研究中最常用的对照方法，基础医学的研究中常用此对照类型。（3）实验对照 指对照组给予除所研究的实验因素之外的其他伴随的因素以作对照。这类研究很少能用人来做研究，大多是在动物实验时采用。,（4）相互对照 两种处理或同一种处理两种不同剂量或不同给药途径之间的相互比较，可用以比较该两种实验措施的差异。因此种对照方法其用作比较的对照本身作用的效应就不能肯定，因而用其比较出来的结果，也就不能肯定。,三、均衡原则 可比性就是试验组与对照组之间比较的背景相同或近似的程度。必须是两组差异无显著性，即均衡性良好的情况下才能排除其他伴随因素的混杂，保证对比结果的准确与可靠。达到均衡性良好的方法：,（1）配对 以已知的对结果可能产生影响的非处理因素为配对条件，选择与试验背景条件相同者为对照同时进入研究，即称之为配对研究。本法适用于病例-对照设计方案的研究。配对背景条件常用者包括性别、年龄、职业、文化水平、经济收入、营养状况等一般情况及同种疾病、同种手术及病型、病情、病程等疾病情况均相似者。,诊断试验研究中一份标本同时用两种方法进行检测，是配对处理的另一种方式。前瞻性研究中的自身前后（左右）对照试验，交叉试验，也是配对的一种形式，可比性均较好。,（2）分层 是先按对结果会有影响的因素进行分层，将一些条件近似的人群归入一层，再在此层中进行分组接受不同的处理，以求有较好的可比性。如按年龄分层，按疾病的轻、中、重程度分层，按中医辨证类型进行分层等。关键是找准分层条件。,（3）随机化 是抽样调查或分组时，样本来自同一总体，按机会均等的原则而抽样或分组的方法。,四、重复性原则任何研究必须是经过多次重复中得到相同或相似的，即可以复制的结果，才是准确可信的。估计样本大小的要求：（1）规订所允许的型错误（）与型错误（）标准；（2）根据可能出现的结果，确定是单侧检验还是双侧检验；（3）根据资料性质规定必须的标准计数资料要求定出试验组与对照组总体率；计算资料要求定出容许误差和标准差,五、盲法原则 为了避免临床研究中指标的测量误差，通常会采取设盲的方法使受试对象处于盲的状态（单盲）、研究人员盲（与对象忙法一并称为双盲）或结局测量者盲法（与前两者一并使用称为三盲）。,第二节 临床科研的设计要点,（一）根据研究目的选择合适的研究对象 1、诊断要有确实的根据：诊断必须有金标准，即确凿无疑的证据，如肿瘤以病理检查为金标准，手术治疗的疾病要求以手术所见与病理检查为准，感染性疾病要求以临床表现加病原学、血清检查综合判断等。,中医的辨证分型目前尚没有一致的标准，教科书及行业标准均有所不同，实践当中的差异更大，因此，在缺乏公认标准的情况下，采取行业的行业标准或通过达成专家共识的标准作为辨证分型的依据。,2、要有明确的纳入标准与排除标 为了保证结果的准确，多将有并发症、病情复杂、病情特重或特轻者作为排除标准，将固定的性别、年龄范围、病程、病型、病情作为纳入标准。,3、受试对象的代表性 抽样调查的样本要求有代表性，现况调查尤其强调调查人群的代表性。诊断、治疗、预后等研究也存代表性的问题。所以，临床试验有时会采取多中心选择对象，选择不同级别医院进行研究，提高代表性。,（二）确定合适的、可比性良好的对照 诊断性研究一般不涉及医德问题，防治研究对照问题的焦点是“可否采用安慰剂”的问题，病因研究因伦理问题不允许用人来做试验，故不存在对照选择的问题。,（三）尽可能采取随机的方法抽样或分组 采用随机的方法抽样与分组可以保证所抽样本有较好的代表性与分组比较时有较好的可比性。随机化方法以分层随机可比性最好。其次为简单完全随机与配对随机，半随机方法因易被破译而失去随机性，最好同时采用双盲法，以利于保密，防止其被破译。,（四）选定论证强度高且切实可行的设计方案类型 1、试验性研究与分析性研究的选择 最佳设计方案为随机对照试验，其次是非随机对照试验。随机对照试验适合于评价简单干预，如新药的期临床试验，而对于复杂性干预如慢性病的综合治疗措施，观察长期治疗的终点结局，则队列研究更为合适。,2、前瞻性研究与回顾性设计方案的研究 回顾性设计方案如病例-对照研究设计 前瞻性研究时由因及果的研究。,3、叙述性研究的选择 包括描述性研究或横断面调查。用于调查病因、危险因素、中医症候类型、疾病自然史、疾病预后、探讨患者对防治措施的体验和临床研究中患者的依从性。,（五）试验处理因素要明确、标准与量化 试验处理因素无论是能人为控制或不能人为控制，均要注意标准与量化，力争有准确的剂量，还应注意单一化，以防发生混杂与交互作用。,（六）结果评定指标要求客观、准确、先进、稳定 应注意尽可能采用以不受主观因素影响的硬指标为主，软指标只能作为辅助指标，尽可能采用国际公认的疾病疗效指标或临床结局，对指标的测量要有质量控制措施。,（七）估计适当的样本含量 合适的样本量是研究下结论的前提。必须根据统计学把握度及相关参数计算样本量。,（八）选择正确的收集整理与分析数据的方法 选择正确的收集、整理与分析数据的统计学方法，制订统一的病例登记表，收集的临床资料应建立资料库，根据统计计划设计统计表格，实施数据核查、质量控制，根据主要及次要结局指标进行统计分析。,（九）尽量选择盲法 在不违背医德的前提下，尽可能采用盲法处理，以防止主观因素对结论的影响。,第二章 常用临床研究的设计与评价,第一节 随机对照试验的设计基本原则,临床科研设计原则主要包括：随机、对照、盲法、重复、伦理。一、随机（一）随机化方法 随机化原则是指研究总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入试验组和对照组，分组不受研究者和受试者好恶影响。,随机化方法如下：1、随机抽样 指的是被研究的对象从被研究的目标人群中被随机抽取出来的过程，是借助于随机样的方法，使目标人群中的每一个个体，都有同样同样的机会被选择作为研究对象。,（1）系统随机抽样法：它是首先将总体中各单位按一定顺序排列，根据样本容量要求确定抽选间隔，然后随机确定起点，每隔一定的间隔抽取一个单位的一种抽样方式。也叫“等距离抽样”。根据总体单位排列方法，系统随机抽样的单位可分为三类：按有关标志排队、按无关标志排队以及介于按有关标志排队和按无关标志排队之间的按自然状态排列。特点是简便易行，抽出的单位在总体中是均匀分布的，且抽取的样本误差可少于简单随机抽样。系统抽样往往用于抽样调查中。,（2）多级抽样法：首先将总体人群分成一定规模的抽样单位，抽出几个单位后再从中进行第二次抽样，称为两级抽样法或从属抽样法。如果从第二次抽样的单位中再进行抽样，即为三级抽样法。如此反复抽样的方法叫做多级抽样法。这种方法适用于较大规模的流行病学调查，有利于把力量集中于有限的几个地区，使效率更高。,2、随机分组 在治疗性临床研究中，将研究对象（连续的非随机抽样的样本）应用随机的方法进行分组，使其都有同等的机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的干预措施。（1）随机化分组的方法 简单随机法：抛硬币法、抽签、查随机数字表、用电子计算机或计算器随机法等。,分层随机法：根据处理组的基本特征，比如疾病的轻、中、重，男女性别、中医证型等，利用随机化前的分层防止在简单随机化分组时有可能产生组间不均衡。采用先分层再在各层内用简单随机化或区组随机化的方法进行分配，可使分层因素在组间达到均衡，此即分层随机化。对分层因素的选择，主要是考虑所研究疾病对预后有明显影响的因素。,区组随机法：将课题组需要的研究对象总人数，分为一定人数的区组，临床研究时完成一个区组后才进入下一个区组，直至完成全部观察病例。具体每一区组设置多少人数可视具体研究课题而定。分层区组随机法：根据影响疾病预后的因素分成各个独立的层，每一层内又进行区组化。在每一层内，所有受试者的处理因素是平衡的；对于每个受试者，各预后因素也是平衡的。,（2）非随机分组法 现在临床研究总有些研究者在同时间、同地点选择治疗组和对照组，但受试者不是用随机的方法分组的。他们是由研究者主观规定的；或者按受试者要求而分组，或者按是否愿意接受某种疗法或药物而分组，这种方法称为“非随机分组法”。,（二）应用随机化分组的注意事项1、注意随机分组隐匿2、注意小样本时可能出现的问题3、客观评价非随机对照,二、对照所谓对照，即设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的试验措施，目的是和试验组的研究结果进行对照性的比较，以证明两组（或多组）间结果的差异及其程度。这种用以对照性比较的一组患者，称为对照组。该组对象除不接受被研究的某项疗法（或干预措施）外，其他方面的试验条件与观察指标和效应指标等都应与试验组相同，即研究的基线情况也应一致，才具有可比性。,(一)对照的分类1空白对照又叫无治疗平行对照。在无治疗的对照研究中，受试者被随机分配到试验治疗组或非（无）试验治疗组。适用范围：有理由确信研究终点是客观的；以及难以或不可能实行双盲（如药物治疗与手术治疗；容易识别药物毒性的治疗）。注意：即使整个试验不是双盲的，但通常仍可能运用盲态的终点评价。基于伦理学的考虑，临床研究中单纯使用空白对照的情况不多，往往结合其他对照方法进行。,2.安慰剂对照安慰剂为不具有真正治疗或致病效应的制剂。用这种制剂与具有治疗或致病效应的试验措施进行比较对照，则为安慰剂对照。这种对照常用于验证某一措施效能的试验，通常用淀粉、维生素或葡萄糖粉作为安慰剂。若从注射途径给药，常用生理盐水作为对照。,3.阳性对照药在阳性药物对照（或阳性研究）中，受试者被随机分配到受试药物组或阳性对照药组。这种研究通常用于比较新药和已知肯定有效的“老药”间的疗效差别，用以验证新药疗效，开发新的疗效更佳的药物。阳性对照试验在证明试验药物疗效方面有两个不同的目标：显示受试药物的疗效与某种已知的有效药物一样好（等于、不劣于）；显示受试药物的效能优于阳性对照药。这种阳性对照也可用于比较两种药物的安全性为主要目的的研究。,4.同期随机对照同期随机对照方法是指试验组和对照组的研究要同步，从同一时间、同一地点选择患者，临床研究开始时间一致，观察期限一致，尽量保证相关的试验条件一致。,5.自身对照自身对照适用于慢性病对症治疗性研究的对照。受试对象自身在前、后两个阶段，分别用两种不同的药物治疗或干预措施，最后对比两种药物或干预措施的疗效。一般在前一阶段结束时应有一段时间间隔，称洗脱期，以避免前一种药物的后效应对第二阶段治疗效应的影响。,6、配对对照为了消除某些混杂因素干扰组间的可比性，使得研究结果的真实性得以增强，因此，可将试验组的对象按配对因素选择与对照组相配对，叫配对对照。,7、历史性对照是将新的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。历史性对照是非随机分配的非同期对照，患者的选择和试验的条件很难相同，所以历史资料与现有资料研究的基线可能不一致，诊断和治疗的方法随时间而改变，预后也随之发生变化，已证明历史对照组比随机的相似对照组的研究结果要差，历史对照一般式不宜采用的。,8、无对照研究临床研究只观察接受某种干预措施的一组患者，观察该病的病程和疗效，而不设对照组，这种试验称为无对照研究。无对照的试验组只有在某些预后险恶的疾病，目前尚无有效治疗措施、病死率高者或经临床应用，确已证明具有强大效力的药物，可以考虑不设置对照组，即使如此，评价没有设立对照组的疗效还是要保持谨慎态度。,（二）对照应用的注意事项对照通常可根据所接受治疗的类型和对照组的选择类型进行分类：空白对照组、安慰剂对照、阳性药物对照、自身对照、配对对照，这五种通常为同期随机对照。还可根据需要设立多个对照组：,1、三臂试验：在一个阳性药物的临床研究中，增加一个安慰剂对照组，从而形成同时使用安慰剂和阳性药物对照的研究，称为“三臂试验”。它的好处是除了提供阳性药物对照的信息外，还能获得与安慰剂对照的信息，实用性更强。,2、标准治疗加安慰剂对照试验：临场研究时试验组给予试验药物，对照组给予安慰剂，同时每个受试者都给予一种标准治疗药物，称为“标准治疗加安慰剂对照试验”。中医药临床研究的特点，目前这种设计应用较多。,三、盲法在临床研究中，如果参加研究的研究者或受试者，都不知道试验对象分配的所在组别，接受的是研究措施还是对照措施，这种研究的方法，称盲法研究。盲法的研究目的，是为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观偏见。,（一）盲法的分类1、单盲法：指受试者不知道自己是在试验组还是对照组，而研究者则知道。单盲法优点是操作简单，容易进行。可以减少来自受试者的偏倚，但不能避免研究者主观意愿的干扰。,2、双盲法：指受试者和研究者双方都不知道分组情况，也不知道受试者接受的哪一种干预措施。双盲的目的是为了确保研究者的主观评价和决定不会因了解试验措施的分配而受到影响。双盲法临床研究的优点是减少在收集资料和分析资料时偏倚的风险。通常用于评定药物的疗效，尤其在采用反映主观判断指标时（如心绞痛、头痛、眩晕、呼吸困难等），盲法试验更为重要。,双盲应用的注意事项：（1）应急信件：在双盲试验中对于每一份用药编号都应该设置一个应急信件，信件内容包括实际使用的药物名称和出现不良反应时处理措施等，这是保护受试者权益的必要措施。（2）盲法技巧：双盲法试验设计时必须考虑其保密性，如果试验药品与对照药品剂型不相同，往往要采用双盲双模拟法。（3）伦理原则：注意安慰剂使用的适应症。,3、三盲法：即受试者、观察者和资料分析者都不知道参与研究的受试者分配在哪个组和接受哪种干预措施，全部采用编号密封，称为“三盲”。三盲法的优点是使偏倚减到最小的程度，使评价的结果更符合客观情况。但操作比较复杂，执行过程中有一定困难。,4、非盲法：非盲法是指临床研究时不对研究者和受试者设盲，研究者和受试者都知道受试者是在治疗组还是在对照组，以及所给予的干预措施。某些临床研究不可以采用盲法，如外科手术治疗、行为疗法或功能训练等，只能使用非盲法进行观察。非盲法的优点就是简单易行。缺点是容易发生各种偏倚影响临床研究的真实性。,（二）盲法对照应用的注意事项1、应尽可能对所有参与研究的人员“隐藏”分组的编码。2、与无治疗比较时，最好使用安慰剂对照。3、比较两种不同药物剂型时，也应该使用盲法，如双盲双模拟法等。4、如果盲法不可行时，采用第三方评价。,四、重复原则重复原则是指在相同试验条件下进行多次研究，确保研究结果的重现性，具体包括：同一研究对象的重复观察是保证观察结果的准确度和可靠度。如多次测量血压取平均值。多个研究对象的重复观察，避免把个别情况认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律，通过一定样本量的重复，使结果具有稳定性，使假设检验达到预定的目的。,第二节 随机对照试验的设计,随机对照试验（RCT）随机对照试验是用随机分配方法，将合格研究对象分为试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，一组给以要评估的试验干预措施，另一组给以对照的干预措施，在一致的条件下或环境中，同步进行和观测试验效应，然后观察和比较两组患者临床转归的区别，差别的大小显示要评估的试验干预措施效果的大小。,RCT主要用来评估医学干预措施的效果，用以评估健康教育和管理方法的效果。RCT是目前公认的防治性研究偏倚最小的设计方案。新药上市前就必须经过随机对照临床试验。,一、设计模型,所有患研究疾病的人群,合格受试人群,随机分组,试验组,对照组,观察期,有效,无效,有效,无效,二、设计要点,1、根据不同类别的临床研究特点和要求在试验方案设计中规定明确的病例诊断标准、入选标准、排除标准与退出标准。2、必须设立对照组进行随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验。,3、根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。4、制订观察临床疗效与不良反应的技术指标和判定指标为正常或异常的标准。5、制订数据处理和统计分析方法，既要符合统计学要求也要达到专业要求。,三、优缺点,优点:1、随机分配受试者，防止选择性偏倚，可比性好。2、根据诊断标准、纳入标准、排除标准纳入受试者，研究对象明确。3.如能用盲法观察和分析结果，课减少研究者和受试者的各种偏倚。4、观察数据建立在随机、对照、盲法的基础上，统计学的分析结果及结论较可靠。,缺点：,1、与一般临床观察性研究相比所需时间、人力、物力较多。2、对照组只能使用对照措施（如安慰剂等），故可能存在不符合伦理的情况。3、研究结果均来源于合格的研究对象，外推到一般人群时受到一定的限制。,四、应用范围,1、临床治疗或预防性研究2、在特定的条件下可用于病因学研究五、应用实例,六、应用注意事项,1、在实际应用中注意样本量的大小2、注意随机分组的规范,第三节 随机交叉对照试验的设计,随机交叉对照试验属于前瞻性研究，用随机的方法把患者分为两组，每个受试者或先或后都接受试验组或对照组的处理和治疗，至于谁先进入试验组或对照组，可采用随机的方法确定。,一组先用甲药试验，后用乙药对照；另一组先用乙药试验后用甲药对照。该方案有两个处理阶段，两个阶段之间有一个药物洗脱期，以避免第一阶段的处理措施或治疗药物的残留效应。洗脱期的长短需结合药物的半衰期，药物效应以及血药浓度等方面决定，务必使受试者的情况在第二阶段开始前同第一阶段开始前基本相同。,合格受试人群,随机分组,试验组,对照组,观察期,有效,所有患研究疾病的人群,无效,有效,无效,试验组,对照组,观察期,有效,无效,有效,无效,洗脱期,设计模式,设计要点,1、随机分配2、整个临床研究过程将观察期分为两个阶段，每一位受试者在各个阶段各接受一种处理。3、临床研究的药物在短期内只能改善多研究疾病的症状，而不是能完全根治该疾病。4、第一、二阶段之间需要药物残效应消除期5、经过两阶段观察期的观测，并分别记录两阶段不同时点各有关指标，进行相应的统计分析。,优缺点,优点：1、每个研究对象都接受了两种方案的治疗，消除了个体间的差异。2、患者自身比较，效果观察较准确。3、随机分组避免了组间差异。4、可有效地控制选择性偏倚。5、所需样本含量较少。,缺点,1、对于各种急性炎症病变、不可能恢复到第一阶段治疗前状态的疾病（如心肌梗地、溃疡病等），以及不允许停止治疗（不允许有洗脱期）让病情恢复到第一阶段前的疾病，如心衰、昏迷、休克等都不能采用交叉试验。2、两阶段治疗可能存在残余效应。3、若每个阶段用药周期过短，药效可能不易充分发挥；若周期过长，则难以保证良好的依从性。,第四节 同个体自身前后对照试验设计,设计模式,合格受试人群,观察期,有效,所有患研究疾病的人群,无效,洗脱期,第一种治疗措施,有效,无效,观察期,有效,无效,第二种治疗措施,有效,无效,队列研究的设计,观察的目标人群,合格观察的人群,试验组（暴露于某因素）,对照组（不暴露于某因素）,观察期,事件发生,事件不发生,事件发生,事件不发生,病例-对照研究的设计,合格受试人群,病例组,对照组,回顾性研究,患病，并暴露于某因素,患病，不暴露于某因素,患病，并暴露于某因素,患病，不暴露于某因素,无对照的病例观察性研究的设计病例系列研究,所有患研究疾病的人群,纳入受试人群,干预措施,有效,无效,观察期,单个病例研究,所有患研究疾病的人群,单个受试者,干预措施,观察期,有效,无效,第三章 临床科研中的机遇、偏倚及其控制,第一节 机遇及其控制,一、机遇的概念 由于抽样的随机性引起的偶然的代表性误差，称为随机误差，又称为抽样误差或机遇，即由于非研究因素影响造成的一类恒定的、随机变化的误差，是不能完全避免而应该尽量减少的误差。,二、影响机遇的因素1、总体单位的标志值的差异程度2、样本单位数的多少3、抽样方法,三、机遇的控制1、增加样本例数2、适当选择抽样方式,第二节 偏倚及其控制,一、偏倚的概念 又称系统误差，是由于非研究因素影响而造成的恒定不变的，或是遵循着一定规律变化的误差。正偏倚/副偏倚,二、偏倚的分类（一）选择性偏倚1、入院率偏倚2、检出征候偏倚3、现患-新发病例偏倚4、无应答偏倚5、志愿者偏倚6、易感性偏倚7、时间效应便宜,（二）信息偏倚1、诊断怀疑偏倚2、暴露怀疑偏倚3、回忆偏倚4、报告偏倚5、诱导偏倚6、错分偏倚7、沾染偏倚8、文献偏倚,三、偏倚的控制（一）选择性偏倚的控制1、随机分组2、设立对照3、严格诊断标准4、提高应答率,（二）信息偏倚的控制1、在研究设计阶段应对各种指标做出严格、客观、可操作的定义，并力求指标的定量化。2、在资料收集阶段，在研究进行中，不要随意更改标准，记录要准确。3、循证医学系统综述时，文献偏倚中的发表性偏倚的控制。,医学研究中实验动物的选择与应用,医学研究工作中实验动物的选择，首先应根据实验目的和要求来进行，其次要考虑是否容易获得，是否经济，是否容易饲养和管理等情况。在实验动物的选择上必须注意三点，即实验动物的种类、品种或品系、质量和健康状态。,第一节 实验动物的选择原则与方法,一、与人的功能、代谢、结构及疾病特点相似灵长类最类似于人的实验动物犬实验外科学、营养学、毒理学、生理学、行为学等猫神经和循环方面的研究、寄生虫、白化病、聋病、脊柱裂、急性幼儿死亡综合征等猪皮肤与瓣膜接近人体蛙反射弧实验,二、遗传背景和已知菌丛明确、模型性状显著且稳定,尽量选用经遗传学、微生物学、营养学、环境卫生学的控制而培育的标准化实验动物，才能排除因实验动物携带病菌、病毒、寄生虫和潜在疾病对实验结果的影响；也才能排除因实验动物杂交、遗传不均质、个体差异而导致的反应不一致；才能便于所获得的实验研究成果在国际间进行交流,三、解剖、生理特点符合实验要求,选用解剖、生理特点符合实验要求的实验动物做实验，是保证实验成功的关键。实验动物具有的某些解剖生理特点，可为实验所要观察的器官或组织等提供很多便利条件,四、用于特定实验的某些特殊反应各种动物之间在基因型、组织型、代谢型、易感性等方面的差异也是实验的可比性内容，当研究过程中要求以这种差异为指标或特殊条件时，选用不同种系实验动物某些特殊反应更适合于不同研究目的和实验要求。,医学科研实验研究方法,一、准备工作1、占有充分资料2、提出初始意念、,二、假说1、假说的意义2、科学假说的提出与建立3、科学假说的形成与建立应具备一定条件4、假说在科学研究中的地位与作用,三、选题选题的原则（1）科学性（2）创新性（3）适用性（4）可行性,选题的种类（1）调查研究（2）实验观察（3）资料分析（4）经验、体会注重学科交叉,课题的来源1、国家项目2、地方政府项目3、单位项目4、个人选题5、研究生选题,第六章 中医临床疗效评价研究的设计与方法,第一节 中医药临床疗效评价的基本原则,1、临床疗效评价方法具有共同的特点，即经验与科学的结合2、中医药评价要充分考虑状态调整、个体化、复杂干预等中医药干预的特点,第二节 中医临床诊疗的特点,一、长期的临床实践经验直接的临床研究的优势是可以避免结论外推过程中从动物到人的种属差异，劣势是与动物实验比较，研究因素的误差较难控制，还可能由于医学伦理的原因，有些假说难以直接通过临床研究加以验证。现代中药制剂（如提取的有效部位或有效成分）以及采用现代制备工艺后，中药制剂的物质成分发生了变化，以往临床经验的利用旧可能受到限制。,二、状态调整、复杂干预复方、综合干预美国国立卫生研究院的报告指出：复杂的补充医学体系可以当成完全形态来研究或者看成是结合的整体。WHO的报告也指出：“当不可能确定草药的活性成分时，整个草药可以看做是一个活性成分。”从整体水平上选择包括中药临床事件、功能状态、症候相关指征、受试者对治疗效果的总体满意度和生活质量在内的多维结局指标用于中医药干预措施的效能。,三、辨证论治，个体化诊疗,在中医药临床评价中，病例选择往往采用病证双重诊断的方法，对于疾病多有确切、公认的诊断标准，而证候的诊断标准则比较模糊，有根据医生的经验判断，有根据公认的疾病的证候分类标准，有根据药物的效用指标制定适应症候的辨证标准。,第三节 中医临床疗效评价研究需要注意的问题,一、中医药临床研究设计方法的选择（一）随机对照研究优点/缺点1、分类：目的、分配组接受的干预措施、是否设盲、研究地点或参与单位的多少,新药进入临床试验，通常分为四期临床试验。期为小规模的临床药理和毒性试验，目的在于探讨药物的耐受性、安全性及给药途径，找出有效而安全的剂量、疗程并初步了解其不良反应。期临床试验为治疗效果的初步评价，病例数一般不超过100-200例。期为较大范围的验证研究，充分严格地评价疗效结果期为药物上市后的监测，在药物评审当局批准上市后，用流行病学的方法评价药物的安全性。,2、适用于中医药评价的随机对照试验设计（1）分层随机化（2）单个病例的随机对照试验 适用于：慢性疾病 少见病的治疗试验 门诊患者的治疗试验 成立设计 药物评价 选择药物或调整剂量（3）实用性随机对照试验（4）随机集团试验,3、中医药随机对照试验中随机化存在的问题（1）缺乏对假话方法的信息（2）随机化概念的误解（3）随机化的滥用,（二）观察性研究,1、队列研究临床不常见的治疗或预防措施探索疾病病因，研究干预过不干预相关的不良反应评价医疗服务提供方式和管理模式的效果探索疾病预后,2、病例对照研究疾病的病因或潜在危险因素治疗的不良反应疾病的早期诊断,二、中医药临床研究样本的选择,（一）严格按照研究目的所规定的总体性质和范围选择样本1、建立正确的诊断标准是确保样本同质的关键。诊断标准的来源：国际统一标准高等医药院校教科书中记载的有关诊断标准地方性学术组织制订的诊断标准由著名专家撰写的医学专著所记载的诊断标准,2、建立明确的纳入标准对病情、病型、病期、病程的规定对中医症候类型的规定对年龄、性别、婚姻状况的规定对职业、居住地、个人嗜好状况的规定是否知情同意等,3、确立排除标准同时患有其它病、证或并发症者已接受有关治疗且可能影响对效应指标观测者伴有可能影响效应指标观测、判断的其它生理或病理状况者心、肝、肾损害而影响药物体内代谢者某些特征人群其它诸如住地果园，不便随访等情况,（二）严格按照随机化原则抽取或（和）分配样本（三）保证足以代表总体的样本含量,三、干预措施的选择一级预防二级预防三级预防（治疗和康复）,四、对照的选择(一)对照的目的（二）中医药临床研究对照的选择安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照、外部对照,1、原则2、阳性对照药3、阴性对照药4、安慰剂对照风险的最小化五、疗效指标的选择,第四节 中医药物干预措施临床疗效研究的设计与特点一、多成分的混合物二、大量的临床使用经验三、辨证论治,